慢性阻塞性肺疾?。?SPAN lang=EN-US XML:LANG="EN-US">COPD）是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性疾病,，氣流受限常呈進(jìn)行性發(fā)展，與有害顆?；驓怏w所致肺部異常炎癥反應(yīng)有關(guān),。
COPD 由于患病率及死亡率高而受到世界各國(guó)的重視,。我國(guó)國(guó)家“十五”課題最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,，我國(guó)40 歲以上人口中COPD患病率為8%。據(jù)此估計(jì)全國(guó)有4000萬(wàn)例COPD患者,，死亡100萬(wàn)例/年,，致殘500～1000萬(wàn)例/年。COPD居我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)的首位,。
早在三四百年前,，人類已經(jīng)觀察到抗膽堿能藥物具有明顯緩解喘息的作用，并開始應(yīng)用抗膽堿能藥治療支氣管哮喘,、慢性支氣管炎,、肺氣腫等呼吸系統(tǒng)疾病，且取得了一定的療效,?？鼓憠A藥應(yīng)用的歷史要長(zhǎng)于腎上腺素應(yīng)用歷史。
近十余年來(lái),，隨著對(duì)COPD病理生理機(jī)制的進(jìn)一步了解,，我們對(duì)該類藥物有了新認(rèn)識(shí)。新型的抗膽堿能藥物臨床藥理作用顯著而全身副作用少,。新穎的吸入裝置和霧化吸入器有了長(zhǎng)足發(fā)展,。所閱殼翱溝钅芤┪鏌壓惴河糜?COPD的臨床治療。
近年來(lái),，選擇性抗膽堿能藥物的問世將COPD的臨床治療又向前推進(jìn)了一大步,。
機(jī)制
抗膽堿能藥物與內(nèi)源性膽堿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合受體而發(fā)揮療效。目前已確定5種膽堿能受體亞型（M1、M2,、M3,、M4和M5），其中M1,、M2和M3受體存在于人肺臟中,。
肺副交感神經(jīng)通路中各型M受體主要作用為：M1受體在副交感神經(jīng)節(jié)中，促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)通過,；M2受體在節(jié)后神經(jīng)內(nèi),，通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种埔阴Ｄ憠A進(jìn)一步釋放；M3受體主要存在于氣道平滑肌中,，與乙酰膽堿結(jié)合后引起氣道收縮,。
不同亞型的M受體對(duì)乙酰膽堿的親和力隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生改變，但親和力高低的順序是固定的,，即M3>M1>M2,。
氣道擴(kuò)張
選擇性抗膽堿能藥物能選擇性結(jié)合M1和M3受體，療效明顯優(yōu)于非選擇性藥物,。
噻托溴銨是一種新型,、強(qiáng)力和長(zhǎng)效的選擇性M1、M3膽堿能受體拮抗劑,，能持久,、有效地拮抗支氣管收縮。其長(zhǎng)半衰期使其可每日僅使用1次,，比溴化異丙托溴銨每日3~4次用藥更方便,。其療效持久，可改善患者夜間的支氣管收縮癥狀,。
噻托溴銨具有同溴化異丙托溴銨相同的季銨結(jié)構(gòu),，不易被胃腸道吸收，全身副作用小,。與溴化異丙托溴銨相比,，噻托溴銨同M1和M3受體的解離時(shí)間明顯延長(zhǎng)，所以對(duì)M1,、M3受體的選擇性更好,。噻托溴銨與M3受體結(jié)合時(shí)間顯著長(zhǎng)于M2受體，具有選擇性拮抗M3受體的功能,，所以比以往各種同類藥物（包括溴化異丙托溴銨）療效更顯著,，作用時(shí)間更長(zhǎng)。
研究證明,，在COPD急性加重期,，吸入β2受體激動(dòng)劑或膽堿能受體拮抗劑療效等同,，優(yōu)于其他支氣管擴(kuò)張劑如茶堿類和擬交感神經(jīng)類藥物。二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)療效可疊加,。同時(shí),，由于吸入型膽堿能受體拮抗劑副作用較小，所以COPD急性加重期患者應(yīng)首選膽堿能受體拮抗劑,，必要時(shí)加β2受體激動(dòng)劑,。
抗炎癥
乙酰膽堿通過M3受體介導(dǎo)，可刺激肺泡巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞趨化物質(zhì),。通過對(duì)牛支氣管肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)研究,，研究者發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿可刺激巨噬細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化活性物質(zhì),。這種作用依賴于激活低分子量脂氧化酶衍生物,，且呈時(shí)間和劑量依賴性。乙酰膽堿還可刺激人氣道上皮細(xì)胞釋放羥基花生四烯酸,，加重氣道炎癥,。因此抗膽堿藥物不僅可舒張氣道平滑肌，還具有一定的抗炎作用,。
改善膽堿能系統(tǒng)夜間亢進(jìn)
COPD患者中約10%~15%合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征,，這一比例遠(yuǎn)高于正常人，尤其好發(fā)于快速眼動(dòng)（REM）期,。該并發(fā)癥進(jìn)一步加重低氧和二氧化碳潴留,，對(duì)紫腫型患者的影響大于粉喘型患者,。
多種因素可能參與COPD患者的睡眠呼吸暫停綜合征,，如呼吸中樞反應(yīng)性降低、氣道收縮性增強(qiáng),、化學(xué)感受器敏感性下降和通氣-血流比例失調(diào)等,。
膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)夜間興奮性增高可能部分解釋該合并癥，并可能與COPD患者動(dòng)脈血氧濃度下降和睡眠紊亂有關(guān),。
研究表明,，噻托溴銨可顯著緩解患者的夜間低氧血癥，改善睡眠質(zhì)量,。因?yàn)槠溲X屏障通透性低,，所以不易激動(dòng)睡眠中樞。其療效較強(qiáng)而持久,，有助于提高患者的生活質(zhì)量,。
療效
改善肺功能
現(xiàn)有資料表明，長(zhǎng)期應(yīng)用噻托溴銨可改善COPD患者的肺通氣功能,，臨床表現(xiàn)為一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）的峰值,、谷值和平均值明顯升高,。FEV1谷值上升具有重要臨床意義，意味著噻托溴銨的支氣管擴(kuò)張作用持續(xù)存在,。
此外,，噻托溴銨還可以明顯改善患者的肺活量和深吸氣量，這與接受噻托溴銨治療后COPD患者的氣體陷閉減輕有關(guān),。
增加運(yùn)動(dòng)耐量
重癥COPD患者的一個(gè)重要臨床特點(diǎn)是對(duì)運(yùn)動(dòng)缺乏耐受性,，運(yùn)動(dòng)水平不斷下降，運(yùn)動(dòng)時(shí)間進(jìn)行性縮減,。
經(jīng)噻托溴銨治療后,，患者靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)肺部過度充氣的程度減輕、呼吸困難癥狀緩解,、運(yùn)動(dòng)耐量增加,，噻托溴銨可使患者的運(yùn)動(dòng)耐量增加20％以上，還能減少患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生喘息的次數(shù)并增加運(yùn)動(dòng)能力,。
改善癥狀和生活質(zhì)量
經(jīng)噻托溴銨治療,，患者臨床癥狀明顯改善、住院次數(shù)減少,、住院時(shí)間縮短,，呼吸困難評(píng)分指數(shù)呈進(jìn)一步改善趨勢(shì)。
生活質(zhì)量包括患者的總體健康狀態(tài),、對(duì)治療的反應(yīng)和疾病對(duì)其生活的影響等各方面,。
目前在COPD患者中最常用的生活質(zhì)量評(píng)估方法是圣喬治呼吸問卷(SGRQ)。SGRQ顯示,，COPD患者經(jīng)噻托溴銨治療后生活質(zhì)量顯著改善,。
2008年10月5日，在德國(guó)柏林召開的歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）年會(huì)上,，“探索噻托溴銨潛在的長(zhǎng)期療效（UPLIFT 上標(biāo)R）”研究結(jié)果獲公布,。
該研究顯示，雖然FEV1年下降率未改變,，但噻托溴銨持續(xù)4年治療可有效改善COPD患者的肺功能,，改善生活質(zhì)量和提高患者生存率。研究同時(shí)證實(shí)噻托溴銨具有良好的安全性,。
UPLIFT研究是迄今規(guī)模最大的COPD臨床藥物研究之一,，在COPD臨床藥物治療研究史上具有重大意義。
本研究證實(shí)噻托溴銨顯著延緩首次病情惡化的發(fā)生時(shí)間（平均延緩4.1個(gè)月）,，顯著減少每年COPD急性加重次數(shù),。與對(duì)照組相比，噻托溴銨顯著降低病情急性加重住院風(fēng)險(xiǎn),。SGRQ提示噻托溴銨能顯著改善患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量,，且這種改善在4年研究期間始終存在,。研究期內(nèi)噻托溴銨組患者肺功能顯著優(yōu)于安慰劑組，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降16%,。值得注意的是,，噻托溴銨能顯著降低呼吸道和心臟合并癥的發(fā)生率，具有良好的臨床安全性,。
展望
COPD是一種進(jìn)行性加重的氣流受限性疾病,，氣流受限導(dǎo)致患者呼氣期間氣體過度滯留肺中，引起患者運(yùn)動(dòng)耐量下降,。因此,，支氣管擴(kuò)張劑已被視為COPD治療的基礎(chǔ)。
抗膽堿能藥物和β2受體激動(dòng)劑可聯(lián)合組成便于臨床應(yīng)用的制劑,，并使兩類藥物的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)疊加,。最新COPD治療指南強(qiáng)調(diào)，聯(lián)合應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑比單獨(dú)使用更有效,，能更顯著地緩解臨床癥狀,、改善肺功能和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。目前一種選擇性抗膽堿能藥物與一種β2受體激動(dòng)劑的新型聯(lián)合吸入型藥物正在研發(fā)中,。
長(zhǎng)效吸入型支氣管擴(kuò)張劑是目前治療COPD的主要手段,，因此改進(jìn)和開發(fā)新型支氣管擴(kuò)張劑是改善COPD治療的合理途徑。每日使用一次的長(zhǎng)效吸入型抗膽堿能藥物噻托溴銨已成為COPD治療的重要進(jìn)展,，另外幾種長(zhǎng)效吸入型抗膽堿能藥物如阿地溴銨（aclidinium bromide）和格隆溴銨（glycopyrrolate）正在研發(fā)過程中,。
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