大部分神經(jīng)科學家相信,，b淀粉樣蛋白是阿爾茲海默病患者大腦中這種蛋白是形成斑塊的主要成分,，這一信念也使b淀粉樣蛋白成為阿爾茲海默病領域的重要研究內容。1991年,，杜克大學神經(jīng)科學家Warren Strittmatter當時就是在研究b淀粉樣蛋白和阿爾茲海默病的關系,，他主要的研究內容是用腦脊液中尋找b淀粉樣蛋白，但是他只找到載脂蛋白E (ApoE),，這個蛋白在當時被認為和阿爾茲海默病絲毫沒有聯(lián)系,，他把這一組令人奇怪的研究數(shù)據(jù)匯報給他的老板，遺傳學家Allen Roses,。

Roses教授立刻意識到,，Strittmatter偶然發(fā)現(xiàn)的ApoE具有重要價值，因為就在2年前（1989年）,，他的小組已確定19號染色體和阿爾茲海默病存在密切關系,。遺傳學教授Roses當然知道，APOE基因編碼也位于19號染色體,，這強烈提示,，APOE基因和阿爾茲海默病存在密切聯(lián)系。他的這一想法徹底改變了自己后來的生活,，讓他遭受很多挫折,。

人類擁有三個不同類型的APOE基因，分別是APOE2 ,、3和4（沒有1）,。Roses教授認為，證明自己判斷最關鍵的問題是要確定那種APOE基因屬于阿爾茲海默病的危險因子（關鍵科學問題選擇恰當）,。他知道不同類型的APOE基因可采用PCR技術進行分析,，但Roses教授自己并不熟悉PCR技術,，他請組內熟悉PCR的博士后幫忙檢測樣本，以比較阿爾茲海默病和健康人這些基因表達的差異,，但這些膽肥的博士后拒絕了導師的請求（怎么可能,？），原因是他們正忙于尋找阿爾茲海默病基因,，而APOE基因不是候選目標,。Roses教授回憶當時的情景，實驗室同事們一致認為,，這家伙肯定這被瘋狂想法沖昏了頭腦,。

可憐的Roses教授只能尋求Ann Saunders的幫助，小鼠遺傳學家Ann Saunders是Roses教授的妻子,，擅長PCR技術,。當時Saunders正在家休產假養(yǎng)小孩，最后Roses和妻子達成協(xié)議,，Roses教授在家照看孩子,，Saunders幫他做實驗。高手出馬真不一樣,，三星期后,，Saunders拿到數(shù)據(jù)，證明APOE4是阿爾茲海默病的高風險因子的猜想,，文章2年后發(fā)表在PNAS上,。Warren Strittmatter是該文章第一作者,，Ann Saunders第二作者,，Roses教授是通訊作者。就是這篇文章,，讓Roses教授多年癡迷于APOE4是阿爾茲海默病的高風險基因夢想追求中,，導致后來的一些挫折。

20多年過去了,，APOE4已經(jīng)被確定和阿爾茲海默病發(fā)病關系最密切的基因,。如果基因組中包含1拷貝APOE4，阿爾茲海默病發(fā)病率增加4倍,，包含2拷貝APOE4,，阿爾茲海默病發(fā)病率增加12倍。但不幸地是,，Roses的研究被長期忽視甚至被批評,。幾年后，關于APOE4和阿爾茲海默病發(fā)病關系的研究完全被掩蓋在b淀粉樣蛋白研究海量文獻中,。幾個小組仍在艱難地開展APOE4研究,，但基金資助機構和神經(jīng)科學組織幾乎把他們打入冷宮,，獲得開展大型研究的經(jīng)費完全不可能。

雖然后來ApoE蛋白在大腦的功能逐漸被廣泛認可,，但對APOE4和阿爾茲海默病關系的研究仍被壓制,，這種被壓制的情形讓阿爾茲海默病研究領域以外的人都會感到無法理解。現(xiàn)在情況終于得到改善,，部分原因是關于b淀粉樣蛋白的研究在臨床研究上的幾乎徹底的失敗,。醫(yī)藥公司現(xiàn)在開始從b淀粉樣蛋白為基礎的藥物開發(fā)研究領域撤退，一些科研機構也開始檢討局限于b淀粉樣蛋白的失策,。圍繞ApoE4的新藥也開始受到醫(yī)藥公司青睞,。

非贏利組織“抗擊阿爾茲海默病2020”主席，前美國NIH阿爾茲海默病研究總協(xié)調人Zaven Khachaturian說,，b淀粉樣蛋白假說所以能統(tǒng)治這一領域,，主要是基于信念，而不是證據(jù)（難道科學不是以證據(jù)為依據(jù)嗎,？）,。沒有人認真考慮是否關于該疾病的基礎是否準確。

為什么Roses的發(fā)現(xiàn)被基金資助機構忽視,。許多人認為,，是他選擇的時機不好。1991年,，John Hardy和David Allsop剛提出阿爾茲海默病“b淀粉樣蛋白瀑布”假說,，該假說認為，阿爾茲海默病是由于b淀粉樣蛋白異常積聚成斑塊造成的,。大批學者跟風這一假說,，形成了群眾基礎和絕對優(yōu)勢（形成學術山頭），造成阿爾茲海默病領域的基金幾乎全部向這一假說集中,。

但是Roses認為,，b淀粉樣蛋白是形成斑塊的成分之一，可導致細胞死亡和大腦萎縮,，但我不認為這是導致該疾病的原因”,。正因為如此，他也沒有想過用b淀粉樣蛋白和ApoE相互關系作為雜交假說的手段去申請基金,，他再也沒有獲得過任何關于ApoE的研究基金項目,。

阿斯利康研究人員Menelas Pangalos長期關注ApoE的研究，他認為ApoE的研究存在技術難度,。這個蛋白在全身許多組織都有分布,，很難針對大腦進行選擇性研究。ApoE容易和其他脂類物質結合,，導致分析難度增加,。華盛頓大學神經(jīng)學家David Holtzman認為,，開展ApoE研究需要比較雄厚的脂類生物化學分析基礎。Holtzman最近剛剛建立了一套研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂蛋白的生物化學技術平臺,。

而b淀粉樣蛋白是比較容易研究的分子,。20多年的大量研究已經(jīng)開發(fā)出大量影響b淀粉樣蛋白代謝的潛在藥物，但是這些藥物的大部分都令人非常失望,。例如2012年進入二期和三期臨床的6個新藥,，有3個因為治療效果不佳和副作用過大而被中斷研究。這和人口老齡化加快,，對阿爾茲海默病新藥需求增加的大背景形成鮮明對照,。加州大學格萊斯頓神經(jīng)疾病研究所所長Lennart Mucke說，關于阿爾茲海默病新藥研究的大量失敗幾乎是恐怖,，許多大醫(yī)藥公司都被嚇跑,。

保留下來的三個針對b淀粉樣蛋白的藥物目前繼續(xù)研究，研究觀測對象不僅有阿爾茲海默病患者,，而且包括無癥狀高危人群,。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默病高危人群可在癥狀出現(xiàn),、b淀粉樣蛋白斑塊形成,、皮層萎縮前10年出現(xiàn)影像學異常。這些研究確定這些藥物是否能預防或延緩疾病的發(fā)生,。研究預計將在6年后完成,。學術領域和醫(yī)藥企業(yè)現(xiàn)在已經(jīng)有共同的認識，這已經(jīng)是驗證“b淀粉樣蛋白瀑布”假說正確的最后機會,。在擔心的同時,，人們開始將希望的目光轉向ApoE。

Mucke對ApoE很樂觀,，雖然存在技術困難,，但是ApoE4作為危險因子的原因已經(jīng)被深入研究,，Holtzman和 Mucke小組都采用轉基因技術建立了小鼠表達人類ApoE4的動物模型,。

阿爾茲海默病發(fā)生可能存在兩個獨立的通路，分別是b淀粉樣蛋白依賴和非依賴通路,。動物實驗和人類患者,，ApoE4可強烈促進b淀粉樣蛋白在大腦組織中沉積，另外ApoE3和阿爾茲海默病沒有關系,，但是ApoE2則能避免阿爾茲海默病發(fā)生,，減少b淀粉樣蛋白在大腦組織中沉積。該疾病也存在不依賴于b淀粉樣蛋白通路,。當神經(jīng)元受到應激刺激時,，能通過合成ApoE修復細胞損傷,，但壞的ApoE4能破壞線粒體，改變細胞骨架,。Holtzman說,，這兩種阿爾茲海默病機制的相對重要性目前仍不清楚，但是他認為如果將壞的ApoE4轉變成為沒有毒性的類型,，將對阿爾茲海默病具有治療作用,。

在格萊斯頓，心血管學家Robert Mahley和神經(jīng)科學家Yadong Huang小組合作發(fā)現(xiàn)一種小分子能改變ApoE4蛋白的結構,，使之變成類似ApoE3的結構,，這樣能緩解ApoE3誘導b淀粉樣蛋白沉積的破壞性。

在體外細胞研究中,，發(fā)現(xiàn)低濃度的這種小分子能減少線粒體損傷和神經(jīng)細胞功能異常,。他們目前正在開展動物模型的實驗。如果這種小分子被證明對人類安全而且有效,。Mucke預計將會成為預防阿爾茲海默病的理想藥物,。甚至有可能象他汀類藥物預防高膽固醇血癥一樣有效（太樂觀了吧）。

由于該藥物是保護線粒體,，邏輯上也能解釋其他引起阿爾茲海默病的危險因素,。例如巴金森病和癲癇都存在線粒體損傷問題，腦創(chuàng)傷和愛滋病也存在同樣問題,。15家生物技術公司已經(jīng)和格萊斯頓合作開發(fā)這類藥物,。

雖然在申請基金上受挫，Roses教授從來沒有放棄ApoE,。但是剛開始幾年,，由于厭倦了申請基金的抗爭，他選擇離開學術領域到企業(yè)工作了10年,，但這期間在完成其他工作之余,，仍繼續(xù)堅持從事ApoE的研究。2008年,，他重新回到杜克大學,。2009年他的小組發(fā)現(xiàn)了一種可伸縮的非編碼DNA序列TOMM40,，這種序列存在于19號染色體APOE基因附近,。TOMM40序列編號為523，長度變異很大,。其長度決定TOMM40 和 APOE的表達水平,。

Roses認為，這一發(fā)現(xiàn)十分重要，因為TOMM40編碼的蛋白Tom40是決定線粒體功能的關鍵,。Tom40能在線粒體外膜形成通道,，這種通道能將蛋白輸入線粒體。缺乏Tom40蛋白,，線粒體將無法分裂,。這是10多年來線粒體領域的重要發(fā)現(xiàn)之一，但是在阿爾茲海默病研究領域并不受重視,。

Roses認為,，圍繞TOMM40基因能開發(fā)出治療和診斷阿爾茲海默病的新方法。阿爾茲海默病患者中只有25%攜帶APOE4基因,，所以通過APOE4只能篩選出少部分高?；颊摺５侨绻麑?/span>APOE4和TOMM40結合起來,，將減少遺漏,，大大提高篩選的效率。他的小組研究發(fā)現(xiàn),，APOE3攜帶者（正常人群）的TOMM40序列比較短,。其他一些小組也證實了Roses的假說，但也有一些小組無法重復出他們關于TOMM40的結果,。倫敦學院大學Hardy和Rita Guerreiro寫過一個編者評論,，對Roses提出的TOMM40觀點提出質疑。

Roses對自己的假說堅信不疑,，他相信自己的發(fā)現(xiàn)有充分依據(jù),。他認為用全基因序列分析不能重復出他的結果并不能作為否定TOMM40和阿爾茲海默病有關的依據(jù)。Khachaturian說證明Roses假說最合適的方法是進行大規(guī)模對列研究,，但現(xiàn)在并沒有這樣的研究,。

Roses希望不久能將他們的發(fā)現(xiàn)和更多臨床研究數(shù)據(jù)進行對比，為此他自己籌集資金成立一個公司Zinfandel Pharmaceuticals,。和日本Takeda醫(yī)藥公司合作,，Zinfandel公司資助了一個三期臨床研究TOMMORROW，將主要驗證他的假說,。TOMMORROW計劃用5年時間,，招募6000名健康老年人，將通過風險評估算法對年齡,、APOE 和TOMM40和阿爾茲海默病發(fā)生的關系進行分析,。這一試驗還將驗證小劑量吡格列酮是否能延緩那些高危人群發(fā)生阿爾茲海默病的幾率。大劑量吡格列酮已經(jīng)被批準用于二型糖尿病治療,。動物和小規(guī)模臨床研究表明，小劑量吡格列酮能預防或反轉阿爾茲海默病的病理改變,，改善臨床癥狀,。Roses認為吡格列酮主要是通過刺激線粒體分裂發(fā)揮作用,。

當然試驗不一定要求成功治愈，哪怕是能延緩發(fā)病2年,，也是不得了的成就,，因為這樣的效果將可使50年后美國的阿爾茲海默病患者減少2百萬例。這一研究結果將促使科學家重新評估對這一疾病的認識?，F(xiàn)在已經(jīng)到了正視和認識失敗的時候了,。在這一復雜疾病面前，可能大家都走向一個誤區(qū),，大腦損傷的原因可能是多種因素共同作用下的復合結果,，而不是任何一種因素單獨發(fā)生作用。對大腦的研究,，應該從單因素向復合因素轉移,。