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關(guān)鍵詞：李焰生 專家共識(shí) 腦血管疾病 卒中 老年癡呆及認(rèn)知障礙 血管性認(rèn)知功能損害 編者按：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科李焰生指出隨著社會(huì),、經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展,人口的壽命明顯延長(zhǎng),老齡化已成為我國(guó)重要的問(wèn)題。與老齡化相關(guān)的巨大挑戰(zhàn)是腦血管病及認(rèn)識(shí)功能損害兩大疾病的發(fā)病和患病明顯增多,給患者,、家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的影響,。按照流行病學(xué)研究資料推算,我國(guó)可能有800萬(wàn)的腦血管病患者和1600萬(wàn)以上的認(rèn)知功能損害的患者。近20年來(lái),我國(guó)在腦血管病和癡呆的的基礎(chǔ)及臨床方面開展了不少的工作,但有關(guān)兩者的流行病學(xué)研究,、臨床研究、危險(xiǎn)因素干預(yù)研究及其相關(guān)研究開展得卻很少,因此,有必要建立血管性認(rèn)知功能損箏的專家共識(shí),推動(dòng)我國(guó)在此領(lǐng)域的臨床和研究,造?；颊?。 一、血管性認(rèn)知功能損害的定義和概念 1.血管性認(rèn)知功能損害(vascular cognitive impairment,VCI)【1】:由血管因素導(dǎo)致或與之伴隨的認(rèn)知功能損害,可單獨(dú)發(fā)生或與Alzheimer病(AD)伴發(fā),。 2.VCI分型【2-7】:VCI涵蓋了由血管因素導(dǎo)致或與之相關(guān)的各種類型和程度的認(rèn)知功能損害,。雖然不同研究者提出過(guò)不同的分型方法,但通常包括兩類,一類是血管性非癡呆的認(rèn)知功能損害(vascular cognitive impairment no--dementia,V-CIND),其中包含主要表現(xiàn)為多認(rèn)知功能域損害的血管性輕度認(rèn)知功能損害(V-MCI);另一類就是傳統(tǒng)的血管性癡呆(VaD)。VaD 還可再分為:(1)多發(fā)梗死性癡呆(MID),經(jīng)典但少見;(2)皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆(SIVD),最多見;(3)關(guān)鍵部位梗死型;(4)低灌注型;(5)出血型;(6)混合型:又稱Alzheimer病(AD)伴腦血管病;(7)遺傳性,。 3.VCI認(rèn)識(shí)的歷史【2,，4】:自1907年報(bào)道首例AD到20世紀(jì)60年代,認(rèn)為早老期癡呆主要是AD,而老年期癡呆可能是腦動(dòng)脈硬化導(dǎo)致腦血流進(jìn)行性下降所產(chǎn)生的腦功能不全(cerebral insufficiency),。70年代后,老年慢性進(jìn)行性癡呆被認(rèn)為等同于早老期癡呆,故老年期癡呆就是AD,這樣VaD就變得少見和含糊不清了。隨著影像學(xué)的發(fā)展,1974年Hachinski提出MID以與傳統(tǒng)的腦功能不全相區(qū)別,并提出Hachinski缺血量表(HIS),以后的VaD標(biāo)準(zhǔn)均以之為基礎(chǔ),。90年代后,認(rèn)為癡呆定義受AD的影響,片面強(qiáng)調(diào)記憶損害且不能早期識(shí)別可預(yù)防的患者,故提出VCI概念,。 4.VCI概念的意義:(1)癡呆是嚴(yán)重的、多不可逆轉(zhuǎn)的認(rèn)知功能損害用癡呆診斷就不能發(fā)現(xiàn)有認(rèn)知損害但非癡呆的患者,而這些患者是二級(jí)預(yù)防和治療的重點(diǎn),，故使用VCI有重要的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)的意義,。(2)VCI患者的神經(jīng)心理學(xué)改變以執(zhí)行功能損害最為突出,而非目前癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)所強(qiáng)調(diào)的記憶損害。因此,對(duì)VCI的診斷應(yīng)強(qiáng)調(diào)任何認(rèn)知域損害都重要,強(qiáng)調(diào)額葉功能和皮質(zhì)下功能損害會(huì)增加診斷的敏感和特異性,。(3)VCI的起病,、臨床表現(xiàn)和病程差異很大,因而診斷VCI必須強(qiáng)調(diào)有血管危險(xiǎn)因素或血管事件,而局灶體征、突然發(fā)病,、階梯或波動(dòng)樣病程及與已知卒中的時(shí)間關(guān)系并不是診斷所必需的,。(4)應(yīng)用VCI概念有重要的預(yù)防意義,因?yàn)橐鸶鞣N認(rèn)知損害的血管性危險(xiǎn)因素是可以被識(shí)別和控制的。 二,、血管性認(rèn)知功能損害的流行病學(xué) 由于VCI是籠統(tǒng)的概念,不存在惟一的診斷標(biāo)準(zhǔn),故目前還缺乏可靠完整的流行病學(xué)資料,。多數(shù)研究按照傳統(tǒng)VaD標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)查,而不同研究所得的患病率和發(fā)病率變異較大,受到選用標(biāo)準(zhǔn)及是否有神經(jīng)影像檢查的影響【2-3，5-6】,。65歲以上人群的VaD年發(fā)病率約1.1％,。卒中人群的VaD年發(fā)病率約8.5％[4]。15％ 60～70歲和52％ 80歲以上的卒中人群會(huì)發(fā)生癡呆,其中1/3可能為混合型癡呆,。加拿大健康與老化研究發(fā)現(xiàn)在>65歲的人中,V-CIND患病率2.6％,VaD為1.5％,。在>75歲的人群,有血管因素參與的認(rèn)知功能損害總數(shù)超過(guò)純粹的AD。VCI的主要危險(xiǎn)因素包括人口社會(huì)學(xué)因素(年齡,、性別,、種族、受教育程度等),、血管性危險(xiǎn)因素(高血壓,、糖尿病、冠心病,、心房顫動(dòng),、卒中、頸動(dòng)脈病,、周圍血管病,、高膽固醇血癥、吸煙,、代謝綜合征等),、遺傳囪素(伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病和載脂蛋白ε4基因型)、腦損害(腦和海馬萎縮、雙側(cè)病變,、重要部位病變,、無(wú)癥狀卒中、白質(zhì)病變等)和可能的其他因素(高同型半胱氨酸血癥,、肥胖等)【2-3,，5-6】。 三,、血管性認(rèn)知功能損害的病理和發(fā)病機(jī)制 引起腦血管病變的重要形式包括梗死,、出血、低灌注,、栓塞和小血管病等,，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的卒中機(jī)制包括多部位梗死、關(guān)鍵部位(角回,、顳內(nèi)下,、額內(nèi)側(cè)，丘腦,，內(nèi)囊膝部,尾狀核)卒中,、腔隙梗死和腦白質(zhì)病變(WML)。小血管病變是SIVD的病因,，其病理改變主要為腔隙梗死和WML[2,4],。血管性危險(xiǎn)因素及腦血管病常與AD相關(guān),如60％～90％經(jīng)目前標(biāo)準(zhǔn)診斷的VaD患者腦內(nèi)有AD的病理改變,實(shí)為混合性癡呆;至少1/3的AD患者亦有血管性病變的臨床、影像學(xué)或病理學(xué)表現(xiàn),；導(dǎo)致VaD的血管性危險(xiǎn)因素同樣也是AD的危險(xiǎn)因素,。 四、血管性認(rèn)知功能損害的臨床表現(xiàn) VCI具有顯著異質(zhì)性,表現(xiàn)為血管性危險(xiǎn)因素,、腦血管病變類型,、腦損害類型、認(rèn)知功能損害類型和精神行為異常方面的多樣性,因而其臨床表現(xiàn)自然也有很大的差異,主要特征有[2-3,，5-6,，8-14]: 1.神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn):MID雖然少見,卻是VaD的經(jīng)典代表,以突然起病、波動(dòng)或階梯樣病程,、局灶神經(jīng)功能缺失(運(yùn)動(dòng),、感覺和視覺缺損,失語(yǔ),其他皮質(zhì)高級(jí)功能損害)為主。大腦中動(dòng)脈區(qū)以失語(yǔ)和忽略為主,大腦前動(dòng)脈區(qū)以無(wú)動(dòng)性緘默和淡漠為主,后循環(huán)區(qū)則以遺忘,、失算和失認(rèn)為主,。SIVD可能是最多見的VCI類型,臨床表現(xiàn)相對(duì)均一,60％為隱匿起病,80％呈進(jìn)展病程,易有上運(yùn)動(dòng)單位受累、步態(tài)異常,、不穩(wěn)或易跌,、排尿控制差、假性延髓麻痹及帕金森病樣表現(xiàn),。 2.神經(jīng)心理學(xué):由于VCI的異質(zhì)性,其神經(jīng)心理學(xué)表現(xiàn)多變,個(gè)體間差異大,斑片樣損害是其特征,。常見注意、執(zhí)行,、語(yǔ)言,、視覺空間能力、記憶和學(xué)習(xí)有不同程度的損害,。SIVD突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能差(目標(biāo)形成,、起始、計(jì)劃,、組織,、順序、轉(zhuǎn)移,、保持,、抽象等能力)、信息處理速度慢和注意損害,。 3.精神行為改變:SIVD患者容易出現(xiàn)各種精神行為異常,突出表現(xiàn)為抑郁(達(dá)60％),、淡漠、人格改變,、精神運(yùn)動(dòng)遲緩,、情感失控、行為異常(無(wú)抑制和反常行為),?；颊叩囊钟糁饕獮槭紕?dòng)性差和精神運(yùn)動(dòng)遲緩而非突出的情緒低落,屬于血管性抑郁。 五,、血管性認(rèn)知功能損害的診斷 1.VCI的診斷步驟:(1)病史:注意認(rèn)知損害領(lǐng)域,、發(fā)病形式、個(gè)人既往史,、共病情況,、家族史及受教育情況,注意知情者的旁證;(2)體格檢查:包括系統(tǒng)檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查,明確共病情況;(3)神經(jīng)心理學(xué)檢查:著重了解整體認(rèn)知功能和執(zhí)行功能,還應(yīng)了解記憶、語(yǔ)言,、應(yīng)用,、視覺空間等能力;(4)功能判定:包括綜合性和工具性日常生活能力;(5)精神行為癥狀:評(píng)估抑郁、淡漠,、人格改變和其他精神行為異常;(6)輔助檢查:明確共病和部分病因,、發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素,影像學(xué)檢查主要作用是診斷、鑒別診斷和治療決策,。 2.VCI代表著不同病因,、發(fā)病機(jī)制,、病理改變和臨床表現(xiàn)的情況,自然也就不可能建立一個(gè)統(tǒng)一、可操作的診斷標(biāo)準(zhǔn),而是應(yīng)該按照類別分別制定診斷標(biāo)準(zhǔn),。為建立新的標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)已推出了統(tǒng)一和完善各類研究數(shù)據(jù)的指南[1],。 3.VaD的診斷標(biāo)準(zhǔn)【15-18】:目前的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)是共識(shí)性的,不同標(biāo)準(zhǔn)間有較大差異,不能互換。常用標(biāo)準(zhǔn)包括:(1)Hachinski缺血量表,主要依據(jù)臨床表現(xiàn),只對(duì)MID敏感,；(2)美國(guó)精神病協(xié)會(huì)的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)【15】和國(guó)際疾病統(tǒng)計(jì)分類10標(biāo)準(zhǔn)【16】,均缺乏臨床可操作性,；(3)國(guó)立神經(jīng)疾患與卒中研究所標(biāo)準(zhǔn)【17】,要求嚴(yán)格,敏感性低；(4)美國(guó)加州AD病診斷和治療中心的標(biāo)準(zhǔn)【18】,不強(qiáng)求記憶損害和病灶體征,敏感性高,。 4.V-CIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)【19】：（1）不符合癡呆標(biāo)準(zhǔn),；(2)認(rèn)知損害被認(rèn)為是血管性，有突然起病,、階梯樣病程,、斑片狀認(rèn)知損害的證據(jù)；有動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù),、局灶體征和影像學(xué)證據(jù),；有血管性危險(xiǎn)因素,但不含僅有血管性危險(xiǎn)因素而無(wú)梗死/缺血體征者。 5.SIVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)【7,，9,，20】:(1)臨床表現(xiàn)：①發(fā)作性輕度上運(yùn)動(dòng)單位損害癥狀和體征;②早期出現(xiàn)步態(tài)異常、不穩(wěn)和易跌,；③早期出現(xiàn)排尿控制差,；④延髓麻痹和錐體外系體征；⑤突出的執(zhí)行功能和注意差;⑥抑郁,、人格,、行為異常。(2)MRI標(biāo)準(zhǔn)：①白質(zhì)損害型:廣泛深部和腦室旁WML,擴(kuò)展的帽長(zhǎng)超過(guò)10mm（沿腦室前角軸測(cè)量）或不規(guī)則暈(寬度超過(guò)10mm,、不規(guī)則邊,、深入深部白質(zhì))和（或）彌散的融合高信號(hào)(超過(guò)25mm、不規(guī)則)或廣泛白質(zhì)病變 (無(wú)邊界的彌散高信號(hào))和深部灰質(zhì)的腔隙梗死,；②腔隙梗死突出型:深部灰質(zhì)至少5個(gè)腔隙梗死灶,中等度WML（擴(kuò)展的帽,、不規(guī)則暈、彌散的融合高信號(hào)或廣泛白質(zhì)病變〉,；③無(wú)皮質(zhì)或皮質(zhì)下動(dòng)脈支配區(qū)的非腔隙性梗死,、分水嶺梗死、出血,、正常顱壓腦積水或其他特殊病因的白質(zhì)病變,。 6.輔助檢查:(1)神經(jīng)心理學(xué)量表檢查:可選用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查(MMSE)、紙牌分類,、連線測(cè)查,、Stroop測(cè)查,、畫鐘測(cè)查、詞語(yǔ)流暢性和數(shù)字跨度,、神經(jīng)精神問(wèn)卷(NPI),、流行病學(xué)研究中心抑郁量表（CES-D）及漢密爾頓量抑郁及焦慮量表。(2)神經(jīng)影像學(xué)檢查:主要作用是描述而非診斷.應(yīng)了解大血管病變,、WML、腔隙梗死(額,底節(jié))和重要部位梗死,注意排除其他疾病,。（3）其他常用檢查:血常規(guī),、血沉、葡萄糖,、葉酸,、維生素B12、甲狀腺功能,、血脂,、心電圖、心動(dòng)超生,、血管多普勒超聲,、胸片等。 六,、血管性認(rèn)知功能損害的防治 VCI的防治需要多學(xué)科的長(zhǎng)期,、聯(lián)合治療,同時(shí)要重視對(duì)患者及其家屬的教育咨詢。 1.改善認(rèn)知功能:(1)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療【21-26】:①膽堿酯酶抑制劑:病理研究提示至少40％以上的VaD患者有膽堿能神經(jīng)損傷,故提高膽堿能水平可以改善患者的認(rèn)知功能,。3項(xiàng)多奈哌齊,、1項(xiàng)卡巴拉汀和2項(xiàng)加蘭他敏的安慰劑對(duì)照治療試驗(yàn),共入選患者4255例,治療24周,結(jié)果顯示認(rèn)知功能(ADAS-cog評(píng)分)有一定的改善,臨床整體印象和功能有改善趨勢(shì)。應(yīng)注意不良反應(yīng),。②Ca2+通道拮抗劑:尼莫地平有擴(kuò)張小血管和阻斷Ca2+超載的作用,。2003年對(duì)14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果顯示尼莫地平對(duì)VaD、AD和混合性癡呆治療有效,。1項(xiàng)對(duì)200余例SIVD患者1年的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究,發(fā)現(xiàn)尼莫地平能延緩患者的認(rèn)知衰退,且降低患者心腦血管事件,。③興奮性氨基酸受體拮抗劑:2項(xiàng)美金剛安慰劑對(duì)照治療試驗(yàn),共入選患者900例,治療28周,ADAS-cog評(píng)分有改善,安全性較好。(2)一些小樣本的研究提示多種治療可能有一定的療效,但需要更大樣本的臨床試驗(yàn)證實(shí),。這些治療包括己酮可可堿,、丙戊茶堿、吡拉西坦,、奧拉西坦,、銀杏葉制劑、尼麥角林,、胞二磷膽堿等【21-22,，24】,。各類中藥制劑也急需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)。 2.精神行為癥氏的治療:(1)對(duì)情感障礙可用選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI),其療效和安全性可靠,。有試驗(yàn)報(bào)道聯(lián)合使用SSRI和尼莫地平可以提高血管性情感障礙的療效[27],。(2)對(duì)激越、精神癥狀和異常行為等可選用不良反應(yīng)小的不典型抗精神藥物,需密切觀察,。(3)近期研究證明膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體拮抗劑均能相當(dāng)程度地改善患者的精神行為異常,。 3.預(yù)防措施:(1)預(yù)防包括一級(jí)預(yù)防(預(yù)防卒中發(fā)生)和二級(jí)預(yù)防(卒中急性期治療、卒中康復(fù)和預(yù)防復(fù)發(fā)),；(2)預(yù)防VCI的關(guān)鍵是在早期識(shí)別和控制危險(xiǎn)因素,雖然缺乏直接的預(yù)防研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),但控制血管性危險(xiǎn)因素,、預(yù)防卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)肯定是最為重要的措施,包括治療高血壓和糖尿病、調(diào)脂,、抗栓,、頸動(dòng)脈狹窄干預(yù)等,卒中后有效的康復(fù)亦很重要;(3)重視生活方式的調(diào)整,包括飲食控制、戒煙和適度鍛煉,。 七,、血管性認(rèn)知功能研究中應(yīng)注意的問(wèn)題 1.臨床/流行病學(xué)研究:應(yīng)基本包括人口學(xué)、個(gè)人史,、家族史和知情者的信息,特別重視對(duì)血管性危險(xiǎn)因素的調(diào)查和識(shí)別,。要有基本的體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)檢查,注意上運(yùn)動(dòng)單位、錐體外系和延髓麻痹的表現(xiàn),了解步態(tài)和排尿控制情況,。必須有必要的血化驗(yàn),、心臟檢查和神鋒影像學(xué)檢查。最重要的方法是縱向隨訪研究,。 2.神經(jīng)心理學(xué)研究:最基本的檢查應(yīng)能評(píng)估總懷認(rèn)知功能和執(zhí)行功能,推薦用MoCA,、連線測(cè)查、范疇流暢性及畫鐘測(cè)查,。限時(shí)的執(zhí)行功能測(cè)查尤其適用于評(píng)估VCI,。開展較為詳細(xì)的神經(jīng)心理學(xué)檢查,則應(yīng)測(cè)查執(zhí)行功能、視覺空間能力,、語(yǔ)言,、記憶和學(xué)習(xí)、精神行為,。應(yīng)注意不同量表的文化和語(yǔ)言差異,。 3.神經(jīng)影像學(xué)研究:建議定量或半定量測(cè)定腦體積、梗死部位和體積,、白質(zhì)病變和顏葉內(nèi)側(cè),。應(yīng)注重對(duì)腦血管、腦白質(zhì),、功能和代謝的檢查,。 4.基礎(chǔ)研究：應(yīng)加強(qiáng)對(duì)VCI的病理,、遺傳學(xué)、動(dòng)物試驗(yàn)和生物標(biāo)志的研究,。 5.治療研究：臨床治療研究設(shè)計(jì)應(yīng)為雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),開放,、非隨機(jī)和無(wú)對(duì)照的試驗(yàn)容易產(chǎn)生偏倚。選擇研究人群應(yīng)相對(duì)均質(zhì),以SIVD為宜,。樣本量要大,，隨訪時(shí)間要長(zhǎng)。觀察工具應(yīng)選廣泛接受并有多個(gè)測(cè)量值的方法,必須包括對(duì)總體認(rèn)知功能,、執(zhí)行功能和精神行為的評(píng)估,。要有MRI檢查。要對(duì)意愿治療樣本人群進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,。 八、結(jié)語(yǔ) 腦血管疾病與認(rèn)知功能損害的研究是神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域中發(fā)展最迅速的部分之一,，雖然我們?cè)诹餍胁W(xué)研究方面,、認(rèn)知功能評(píng)估工具、臨床與影像學(xué)及病理改變相關(guān)性,、分類,、定義、病程,、預(yù)后,、治療方面有許多不知曉和不一致,但還是迫切需要有一個(gè)相對(duì)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。就是重視血管性危險(xiǎn)性因素及腦血管疾病對(duì)認(rèn)知的影響,，糾正只注意軀體功能而忽視認(rèn)知功能的傾向,，強(qiáng)調(diào)多種工具使用，重視前瞻性縱向隨訪,，注重預(yù)防干預(yù)【28】,。 血管性認(rèn)知功能損害專家共識(shí)組成員(按姓氏漢語(yǔ)拼音排列):陳海波(北),陳康寧(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院),陳生弟(上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院),程焱(天津醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)，崔麗英(北京協(xié)和醫(yī)院),高旭光(北京大學(xué)人民醫(yī)院),賀茂林（北京世紀(jì)壇醫(yī)院）,胡學(xué)強(qiáng)（中山醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院),賈建平(北京宣武醫(yī)院),蔣敏海(杭州市第一醫(yī)院),，李舜偉（北京協(xié)和醫(yī)院),李焰生(上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院),劉運(yùn)海(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院),盧幸明(青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市立醫(yī)院),羅本燕(浙江大學(xué)附屬第→醫(yī)院),戚曉昆(海軍總醫(yī)院)王桂紅,、王擁軍(北京天壇醫(yī)院),王麗娟(廣東省人民醫(yī)院),王魯寧(解放軍總醫(yī)院),王檸（福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院),王少石(上海市第一人民醫(yī)院分院),王蔭華(北京大學(xué)第一醫(yī)院)，魏東寧(解放軍309醫(yī)院),肖軍(四川省人民醫(yī)院),徐安定(暨南大學(xué)第一附屬醫(yī)院),，曾進(jìn)勝（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院),張慶臣(浙江省人民醫(yī)院),張微微(北京軍區(qū)總醫(yī)院),，張曉君（北京同仁醫(yī)院),張苗(北京安貞醫(yī)院),周盛年(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院) 參考文獻(xiàn) [l]Hachinski V,Iadecola C,Petersen RC,et al.National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stoke Network vascular cognitive impairmentharmonization standards.Stroke,2006,37:2220-2241. 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