全世界超過3500萬人——在美國有550萬人——患有阿爾茨海默病,，該病是一種記憶力和其他認(rèn)知功能惡化，可導(dǎo)致患者在確診后3 ~ 9年內(nèi)死亡,。阿爾茨海默病是癡呆的最常見類型,，占尸檢病例和臨床系列病例中的50% ~ 56%。阿爾茨海默病合并腦內(nèi)血管病者占病例的另外13% ~ 17%,。

　　阿爾茨海默病的首要危險因素是年齡,。65歲以后，該病的發(fā)病率每5年增加1倍,，在65歲以上的人群中,，每年每10萬人中有1275例新診斷病例1。有關(guān)百歲老人的數(shù)據(jù)顯示,，阿爾茨海默病不是衰老的必然結(jié)果2,；盡管如此,，85歲以后被診斷出阿爾茨海默病的幾率超過三分之一。隨著老齡人口的增長,，到本世紀(jì)中期,，美國的患病人數(shù)將達(dá)到1320 萬~ 1600萬例3。

　　許多分子病變已在阿爾茨海默病中被檢出,，但從這些數(shù)據(jù)中顯現(xiàn)出的主題是：在衰老的大腦中錯誤折疊蛋白的蓄積,，導(dǎo)致了氧化性損傷和炎癥性損害，這種損害進一步導(dǎo)致能量衰竭和突觸功能障礙,。

　　阿爾茨海默病中的蛋白異常

　　β-淀粉樣物質(zhì)

　　裝載著β-淀粉樣肽（Aβ）的大腦斑塊和新皮質(zhì)末梢區(qū)的營養(yǎng)不良性神經(jīng)突起,，以及內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)中明顯的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，是阿爾茨海默病的重要病理學(xué)特征,。神經(jīng)元和白質(zhì)丟失,、嗜剛果紅（congophilic）（淀粉樣）血管病、炎癥和氧化性損傷也存在,。

　　Aβ肽是代謝的自然產(chǎn)物,，由36~43個氨基酸組成。Aβ40單體比易聚集的和損傷性Aβ42普遍得多,。β-淀粉樣肽來源于淀粉樣前體蛋白在下列酶的序貫酶學(xué)作用下的蛋白酶解：β位點淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE-1）（一種β-分泌酶）和γ-分泌酶（一種與早老素1在其催化核處形成的蛋白復(fù)合物）4（圖1）,。肽的生成與清除失衡以及肽的聚集，可引起Aβ蓄積,，并且這種過量有可能是阿爾茨海默病的啟動因素,。這種理念，被稱為“淀粉樣假說”,，依據(jù)是是對遺傳型阿爾茨海默病的研究,，其中包括對唐氏綜合征的研究5，以及提供Aβ42對細(xì)胞有毒性證據(jù)的研究6,7,。

　　Aβ自發(fā)地自我聚集成多種并存的物理類型,。一種類型由寡聚體（2 ~ 6個肽）構(gòu)成，該寡聚體共價形成中間組合體8,9（圖1）,。β-淀粉樣物質(zhì)還可長成原纖維,，后者將自己排列成β-折疊片，形成了晚期淀粉樣斑塊的不可溶性纖維,。

　　可溶性寡聚體和中間體淀粉樣物質(zhì),，是最有神經(jīng)毒性的Aβ類型10。在腦切片制片中,，Aβ的二聚體和三聚體對突觸有毒性11,12。阿爾茨海默病認(rèn)知缺陷的嚴(yán)重度,，與腦中寡聚體的水平相關(guān),，但與總的Aβ負(fù)荷無關(guān)13,。神經(jīng)元活化可迅速增加突觸中的Aβ分泌，這個過程與含有神經(jīng)遞質(zhì)小泡的正常釋放聯(lián)系在一起,。生理水平的突觸Aβ有可能減弱興奮性的傳遞,，并且防止神經(jīng)元過度活躍14。

　　蛋白酶中性內(nèi)肽酶（neprilysin）和胰島素降解酶,，可調(diào)節(jié)Aβ的穩(wěn)態(tài)水平,。中性內(nèi)肽酶，一種膜錨定鋅內(nèi)肽酶,，可降解Aβ單體和寡聚體15,。中性內(nèi)肽酶減少可引起腦Aβ的蓄積16。胰島素降解酶,，一種巰基金屬內(nèi)肽酶,，可降解小的肽，例如胰島素和單體Aβ17,。在小鼠中,，胰島素降解酶的缺失可使Aβ的降解減少50%以上18。相反,，中性內(nèi)肽酶或胰島素降解酶的過度表達(dá),，可防止斑塊形成19。

　　有關(guān)γ-分泌酶抑制劑（LY450139）（ClinicalTrials.gov編號, NCT00765115）20,聚集阻滯劑,，用Aβ作疫苗接種以及抗各種Aβ表位的單克隆抗體的臨床試驗,，正在進行中。這些抗體與Aβ結(jié)合,，從而觸發(fā)補體和Fc-受體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用,，以及（或者）增加對Aβ的清除21。在一項2a期試驗(NCT00021723)中22,，接種疫苗導(dǎo)致了腦炎23,，并且對接受免疫接種的病人進行的隨訪顯示，盡管接種疫苗可縮減斑塊,，但沒有（給患者帶來）認(rèn)知或生存的益處24,。一項有關(guān)被動免疫的Ⅱ期試驗，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)了血管源性腦水腫(NCT00112073),。有關(guān)兩種抗Aβ單克隆抗體(NCT00574132和NCT00904683)和10%的靜脈用免疫球蛋白的Ⅲ期試驗正在進行中,。

　　Tau蛋白

　　神經(jīng)原纖維纏結(jié)，即錐體神經(jīng)元中的細(xì)絲狀包涵體,，出現(xiàn)在阿爾茨海默病和其他被稱為tau蛋白病的神經(jīng)變性疾病中 25,。神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量是阿爾茨海默病嚴(yán)重度的一個病理學(xué)標(biāo)志物。

　　纏結(jié)(物)的主要成分是一種異常高度磷酸化和聚集型tau蛋白,。在正常情況下,，tau蛋白是軸突中一種大量存在的可溶性蛋白,，可促進微管的裝配和穩(wěn)定以及小泡的轉(zhuǎn)運。高度磷酸化的tau蛋白是不可溶的,，缺乏與微管的親和力,，并且可自行結(jié)合為成對的螺旋絲狀結(jié)構(gòu)（圖2）。添加的酶和清除磷酸鹽殘基的酶,，可調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化的程度26,。

　　像Aβ寡聚體一樣，異常tau蛋白分子的中間聚集體是有細(xì)胞毒性的27,，而且可損傷認(rèn)知功能28,29,。然而，不可溶性螺旋絲有可能是無活性的,，因為軸突轉(zhuǎn)運和神經(jīng)元數(shù)量的減少是獨立于神經(jīng)原纖維纏結(jié)負(fù)荷的30,。這些螺旋絲可隔離有毒的中間tau蛋白，這有可能是一種具有保護作用的過程31,。

　　有人已在有帕金森病的額顳葉癡呆病人中檢出了染色體17上的30多種Tau基因突變32,。相反，在阿爾茨海默病中沒有發(fā)生Tau基因突變,，而且神經(jīng)元丟失的程度與神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)量不成比例33,。盡管如此，腦脊液中的磷酸化tau蛋白和總tau蛋白水平的增加,，與認(rèn)知功能檢查評分的下降相關(guān)聯(lián)34,。腦脊液中磷酸化tau氨基酸T181、T231和總tau蛋白水平升高,，共同構(gòu)成了一種具有良好準(zhǔn)確性的生物標(biāo)志物試驗,，可在有輕度認(rèn)知功能損害的病人中預(yù)測初期的阿爾茨海默病35。實驗證據(jù)表明,，Aβ蓄積出現(xiàn)在tau蛋白蓄積之前,，并驅(qū)動tau蛋白聚集36-38。此外,，Aβ誘導(dǎo)經(jīng)培養(yǎng)的神經(jīng)元變性,，以及在有阿爾茨海默病樣疾病的小鼠中誘導(dǎo)認(rèn)知功能缺陷，需要有內(nèi)源性tau蛋白的存在39,40,。

　　氧化應(yīng)激增加,，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白折疊功能受損，以及蛋白酶體介導(dǎo)和自體吞噬（系統(tǒng)）介導(dǎo)的受損蛋白清除缺陷——所有這些也都與衰老相關(guān)——加速阿爾茨海默病中淀粉樣物質(zhì)和tau蛋白的蓄積41,42,。目前還沒有能夠?qū)惯@些改變的藥物,，但以下藥物的試驗正在進行中：β-淀粉樣物質(zhì)的小分子抑制劑（例如青蟹肌醇，scylloinositol，NCT00568776),，以及tau蛋白氧化和聚集的小分子抑制劑（例如亞甲藍(lán)）（NCT00568776）43,。葡萄籽的多酚提取物（例如白藜蘆醇），可刺激衰老—抑制基因,，也顯示出具有作為治療藥物的前景44。

　　阿爾茨海默病中的突觸

　　突觸功能衰竭

　　阿爾茨海默病有可能主要是一種突觸功能衰竭的病癥45,。在有輕度認(rèn)知功能損害（一種經(jīng)常在癡呆前出現(xiàn)的有限的認(rèn)知功能缺陷）的病人中,，海馬突觸開始減少，在這些病人中,，剩余的突觸顯示代償性體積增大46,。在輕度阿爾茨海默病中，突觸前小泡蛋白突觸素約減少25%47,。隨著疾病的進展,，突觸相對于神經(jīng)元有不成比例的丟失，而這種丟失與癡呆癥最相關(guān)48-50,。衰老本身可引起突觸丟失51,，尤其是累及海馬的齒狀回區(qū)52。

　　單個脈沖和“長時程增強”的基礎(chǔ)傳遞,，一種突觸部位記憶形成的實驗性指標(biāo),，在有斑塊的阿爾茨海默病小鼠中，以及在將Aβ肽加入腦切片后,，受到損害11,53,。在這種損害之后，對記憶很重要的信號傳導(dǎo)分子受到抑制,。突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及突觸后谷氨酸受體離子流的破壞54,55,，部分是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）表面受體的胞吞作用56和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸表面受體的胞吞作用57所致（圖3）。后者通過導(dǎo)致一連串高頻刺激后的電流持續(xù)減少,，進一步減弱突觸的活性,。在正常衰老的情況下，突觸中可發(fā)生增強和抑制間平衡的相似轉(zhuǎn)換,。神經(jīng)元內(nèi)的Aβ甚至在更早期即可觸發(fā)這些突觸缺陷 58,。

　　神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)遞質(zhì)的消耗

　　神經(jīng)營養(yǎng)因子可促進神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的增殖、分化和生存,，而且它們可以介導(dǎo)學(xué)習(xí)、記憶力和行為,。正常情況下,，在前腦基底部的膽堿能神經(jīng)元中，有高水平的神經(jīng)營養(yǎng)因子受體，它們在晚期阿爾茨海默病中嚴(yán)重減少（圖3）,。在動物模型中,，注射神經(jīng)生長因子可挽救基底神經(jīng)元59,，并且一項用NGF基因治療阿爾茨海默病的Ⅰ期試驗顯示，（研究對象的）認(rèn)知和腦代謝得到改善60,。在阿爾茨海默病和有輕度認(rèn)知損害的病人中,，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF,，神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的一個成員）的水平降低61，在實驗中用Aβ42寡聚體可復(fù)制該結(jié)果62,。在嚙齒類動物和非人類靈長類動物中，BDNF治療可支持神經(jīng)元生存,、突觸的功能和記憶力63，提示BDNF替代療法是治療阿爾茨海默病的另一種選擇64,。

　　阿爾茨海默病中膽堿能投射的缺乏,，與Aβ和tau蛋白的聚集有關(guān)聯(lián),。突觸前α-7煙堿乙酰膽堿受體是認(rèn)知過程必不可少的，而且其水平在早期阿爾茨海默病中升高65,，隨后逐漸下降66,。實驗性研究顯示,，Aβ與α-7煙堿乙酰膽堿受體相結(jié)合，從而減少了乙酰膽堿的釋放,，并且損害長時程增強的維持67,。在阿爾茨海默病患者的大腦中，毒蕈堿乙酰膽堿受體的水平下降,，或者受體偶聯(lián)減少,。用藥物刺激突觸后毒蕈堿1型（M1）乙酰膽堿受體，可激活蛋白激酶C,，有利于處理淀粉樣前體蛋白,，不產(chǎn)生淀粉樣物質(zhì)68,。此外，煙酸乙酰膽堿受體或M1受體的活化,，可限制tau蛋白磷酸化69,70,。雖然在阿爾茨海默病中膽堿酯酶抑制劑可改善神經(jīng)傳遞和提供輕度姑息性緩解作用，但其療效隨著時間的流逝而消失,。α-7煙堿乙酰膽堿受體激動劑和調(diào)節(jié)劑的使用,，正在接受研究,。有關(guān)選擇性M1激動劑的臨床試驗,，已顯示它們可改善認(rèn)知功能71和降低腦脊液中Aβ的水平72，但這些藥物是有毒性的,。 

　　線粒體功能障礙

　　Aβ是一種強力的線粒體毒物，尤其是它累及突觸（小泡）池73,。在阿爾茨海默病中,，暴露于Aβ可抑制腦中和孤立線粒體中的重要線粒體酶74,75。細(xì)胞色素c氧化酶尤其受到攻擊76,。結(jié)果是,，電子傳遞、ATP生成,、氧耗量和線粒體膜電位全部受損,。線粒體超氧化物自由基形成增加以及轉(zhuǎn)換為過氧化氫，均可引起氧化應(yīng)激,，細(xì)胞色素c釋放和（細(xì)胞）凋亡（圖 4）,。

　　從阿爾茨海默病患者大腦77和轉(zhuǎn)基因大腦76中分離出的，在結(jié)構(gòu)上受損的線粒體內(nèi)的Aβ蓄積,，與阿爾茨海默病中神經(jīng)元內(nèi)Aβ的其他證據(jù)一致78,。醇脫氫酶是一種這類Aβ的線粒體結(jié)合目標(biāo)79。將取自散發(fā)阿爾茨海默病患者的線粒體DNA（mtDNA）,，重新遷入正常細(xì)胞中,，這些細(xì)胞發(fā)生了相似的改變80。無論是在阿爾茨海默病中,，還是在正常的老化過程中，mtDNA都承受了高水平的氧化損傷77,。大腦線粒體基因組的這種不穩(wěn)定性和不可修復(fù)性,，使mtDNA突變逐漸蓄積81。在阿爾茨海默病中,，由動力蛋白樣轉(zhuǎn)運蛋白氧化導(dǎo)致的線粒體碎裂（或裂變）,，有可能引起突觸丟失82,。抗組胺藥物鹽酸dimebolin,，一種推定的線粒體刺激劑，據(jù)報告可改善有輕到中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和行為83,。

　　氧化應(yīng)激

　　有功能障礙的線粒體可釋放氧化自由基,，并且在阿爾茨海默病和正常老化的大腦中，它們可引起大量的氧化應(yīng)激84,85,。實驗?zāi)Ｐ惋@示，氧化損傷的標(biāo)志物出現(xiàn)在病理改變之前86,。Aβ，一種活性氧簇87和活性氮簇88的強力發(fā)生器,，是這種損傷的主要引發(fā)劑,。晚期糖基化終末產(chǎn)物的受體可介導(dǎo)Aβ對神經(jīng)細(xì)胞,、小膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管細(xì)胞的促氧化作用89。線粒體過氧化氫很容易彌散進入細(xì)胞溶膠（細(xì)胞液）,，以便參與金屬離子—催化的羥自由基的形成。受到刺激的小膠質(zhì)是具有高度彌散性的一氧化氮基的主要來源,。這些活性氧簇和活性氮簇?fù)p傷了數(shù)種分子靶點,。膜脂質(zhì)類的過氧化反應(yīng)產(chǎn)生有毒的醛類90，后者可損害關(guān)鍵的線粒體酶77,91,。其他的必需蛋白被直接氧化，從而產(chǎn)生羰基和硝化的衍生物92,。此后，膜對鈣的通透性增加,，其他的離子失衡,，并且葡萄糖轉(zhuǎn)運受損93加重了能量失衡,。

　　游離的二價過渡金屬離子（鐵,、銅和鋅）和鋁的水平升高以數(shù)種方式與活性氧簇介導(dǎo)的損傷和神經(jīng)變性相聯(lián)系4-100。這些金屬離子還可促進tau蛋白的聚集和其構(gòu)象或磷酸化的改變95,。鋅，通常被認(rèn)為是阿爾茨海默病中的一種毒素,，或許在較低的濃度時,，通過阻斷Aβ通道96或與銅競爭結(jié)合Aβ97,，而實際上保護細(xì)胞。

　　雖然動物研究和大多數(shù)在老年人群中進行的橫斷面研究顯示,，抗氧化劑攝取與認(rèn)知行為之間有某種相關(guān)性，但抗氧化劑的隨機試驗基本都是失敗的98,。二價金屬的治療性螯合作用可能有害,，因為必需的酶有賴于與它們的協(xié)調(diào)作用。在一項探索性Ⅱ期試驗（NCT00471211）中，PBT2,，一種衍生于可減弱金屬蛋白毒性的氯碘羥喹的安全化合物99,，顯示有某種療效。

　　胰島素信號傳導(dǎo)途徑

　　在阿爾茨海默病中顯露重要性以及與突觸和能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的另一種代謝紊亂,，涉及到大腦中的胰島素信號傳導(dǎo)。晚期阿爾茨海默病的亞組患者具有高的空腹胰島素水平和低的葡萄糖清除率（外周阻力）100,。糖耐量減低和2型糖尿病被認(rèn)為是癡呆的危險因素101。在某些阿爾茨海默病的研究中,，大腦中的胰島素受體,、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白和其他胰島素途徑元件的水平下降102（中心阻力）。

　　胰島素（大多數(shù)是血源性的）和腦源性胰島素樣生長因子I,，通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶-Akt（也稱為蛋白激酶B）途徑和有絲分裂原活化的蛋白激酶—細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑，在大腦中啟動了信號103,，但目前還不清楚阿爾茨海默病中的信號傳導(dǎo)是上調(diào)（代償）還是下調(diào)（病理）。老化和壽命也受胰島素的影響104,。對胰島素信號傳導(dǎo)的抵抗致使神經(jīng)元能量缺乏和易于氧化,，或發(fā)生其他的代謝損傷，并且損害突觸的可塑性,。此外,，在正常老化過程中常見的較高的血清葡萄糖水平,，在阿爾茨海默病大腦中可直接損害海馬結(jié)構(gòu)105，上調(diào)tau蛋白激酶,、糖原合酶激酶3β106,，并且降低胰島素降解酶的水平107,。在轉(zhuǎn)基因小鼠中,，用噻唑烷二酮類藥物[過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動劑，可激活胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄]治療,，可防止阿爾茨海默病相關(guān)改變和認(rèn)知功能下降103,108，并且在阿爾茨海默病的亞組患者中有顯著作用109,。

　　血管作用

　　在阿爾茨海默病中,，血管損傷和（腦）實質(zhì)性炎癥使大腦中的蛋白質(zhì)聚集和氧化循環(huán)得以持續(xù)。卒中導(dǎo)致的損傷和白質(zhì)病變在很大程度上促成了認(rèn)知功能下降,。缺血性病變累及60% ~ 90%的阿爾茨海默病患者，大面積梗死在尸檢病例的血管病變中占三分之一,。相反,，三分之一推測有血管性癡呆的病例，同時存在阿爾茨海默病的病理學(xué)特征,。雖然在臨床上和放射學(xué)上的“純”血管性癡呆病例已被識別110,111，但事實上,，大多數(shù)癡呆病例是混合型的,。普遍的病理學(xué)改變包括腦淀粉樣血管病112（累及90%以上的阿爾茨海默病患者）、毛細(xì)血管異常,、血腦屏障被破壞以及大血管的粥樣斑113,。這些改變沒有任何一項可單獨解釋阿爾茨海默病患者腦血流的對稱性減少，這種情況更有可能反映了區(qū)域性的能量利用不足114,115,。

　　另一種假說堅持認(rèn)為：清除沿著病變血管周圍通道分布的Aβ和通過血腦屏障的Aβ,，在阿爾茨海默病中會遇到阻礙,。血管Aβ（大部分為40個氨基酸式）的來源各不相同，包括神經(jīng)元,、變性的肌細(xì)胞和血循環(huán),。在體外研究中，小動脈壁上的淀粉樣物質(zhì)沉積,，增強了血管收縮116。Aβ對內(nèi)皮117和平滑肌118細(xì)胞也有細(xì)胞毒性,，使高齡時易發(fā)生腦葉出血,。“神經(jīng)血管解偶聯(lián)”假說提出,，通過毛細(xì)血管血腦屏障的Aβ轉(zhuǎn)運失調(diào)，由以下原因引起：低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（兩者分別介導(dǎo)Aβ流出和流入）的表達(dá)失衡 119（圖 5）,。

　　目前缺乏卒中的預(yù)防性治療方法,，針對阿爾茨海默病血管改變的特異療法也很少。一項觀察性研究顯示,，在中樞起作用的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,，與認(rèn)知功能的年降幅減少相關(guān)120。正在接受藥物治療的高血壓病人,，有較少的阿爾茨海默病神經(jīng)病理學(xué)特征121,。葉酸可降低高半胱氨酸的水平，并且有可能降低阿爾茨海默病的危險,，但不能改善確診阿爾茨海默病（患者）的認(rèn)知功能122,123,。一項在輕到中度阿爾茨海默病中進行的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體抑制劑的Ⅱ期研究（NCT00566397）正在進行中,。有人表達(dá)了對Aβ免疫療法安全性的擔(dān)憂，因為有以下可能性：血管淀粉樣物質(zhì)增多,，微小出血,，以及受到刺激時Aβ外流進入血管腔隙導(dǎo)致的血管源性水腫124。

　　炎癥

　　在阿爾茨海默病患者的大腦中,，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞集中在纖維斑塊中，并且它們的生化標(biāo)志物（水平）升高125,。最初,，吞噬性小膠質(zhì)細(xì)胞吞食和降解Aβ,。然而，慢性活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放出趨化因子以及一連串損傷性細(xì)胞因子——值得注意的是,，白介素-1,、白介素-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）126（圖 5）,。與血管細(xì)胞相同，小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)與Aβ結(jié)合的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體,，從而擴大細(xì)胞因子,、谷氨酸鹽和一氧化氮的生成89,127,。實驗研究顯示，趨化因子促進單核細(xì)胞從外周血遷移到有斑塊的大腦中128,。

　　原纖維Aβ和神經(jīng)膠質(zhì)活化也刺激了經(jīng)典的補體途徑129,。纏結(jié)和斑塊含有補體裂解產(chǎn)物C1q和C5b-9,，表明調(diào)理作用和自溶性攻擊正在進行中126。受到刺激的星形膠質(zhì)細(xì)胞也釋放急性期反應(yīng)物,、α1-抗糜蛋白酶、α2-巨球蛋白和C-反應(yīng)蛋白,，它們既可加重又可減輕阿爾茨海默病,。雖然炎性（和氧化）事件與阿爾茨海默病中的血管血腦屏障的破壞有牽連，但目前還不確定這是否可導(dǎo)致單核細(xì)胞或淀粉樣物質(zhì)從人類的循環(huán)中流入130,131,。

　　小膠質(zhì)細(xì)胞的矛盾的作用——清除Aβ和釋放促炎分子——使治療復(fù)雜化132。據(jù)報道，非類固醇類抗炎藥可降低阿爾茨海默病的危險并減慢疾病進展,，但（該結(jié)果）僅見于前瞻性的觀察性研究中133,134,。其作用機制包括選擇性減少Aβ42135,136,，抑制環(huán)氧合酶-2或前列腺素E2受體，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用,，以及活化PPAR-γ,。有關(guān)非類固醇類抗炎藥的近期隨機試驗137,，以及關(guān)于一種衍生物，tarenflurbil （Flurizan）的試驗（NCT00105547）,，并未顯示其降低阿爾茨海默病危險或延緩認(rèn)知功能下降的證據(jù),。除了Aβ-免疫接種工作之外,，各種TNF-α和補體因子阻滯劑，以及促進吞噬作用的藥物,，都正在接受研究138,。

　　鈣

　　鈣調(diào)節(jié)缺失在數(shù)種神經(jīng)變性病中常見。在阿爾茨海默病中,，細(xì)胞溶膠（細(xì)胞液）的鈣濃度升高可刺激Aβ聚集和淀粉樣物質(zhì)生成139,140。早老素可調(diào)節(jié)鈣平衡,。在少數(shù)早發(fā),、家族型阿爾茨海默病的病例（<1%）中，大約一半是早老素突變引起的,。這些突變或許破壞了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣穩(wěn)態(tài)141,142。然而,，突變的主要作用是增加Aβ42水平，此后增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣儲存和將鈣釋放到胞漿中143,。這些機制與散發(fā)性阿爾茨海默病的關(guān)系還不清楚,。

　　興奮性氨基酸（谷氨酰胺能,，glutaminergic）受體的慢性活化狀態(tài)，被認(rèn)為可加重晚期阿爾茨海默病的神經(jīng)元損害144,。谷氨酸鹽可增加細(xì)胞液中的鈣,，此后刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的鈣—釋放通道,。然而，在阿爾茨海默病中興奮性氨基酸機制過多的證據(jù)不足,。Aβ在脂膜上形成了電壓—依賴性的陽離子通道145，結(jié)果導(dǎo)致鈣攝取和神經(jīng)炎變性146,。谷氨酸鹽激活電壓門控鈣通道,，是一種間接作用機制。L-型電壓門控鈣通道阻滯劑（MEM 1003）正在一項Ⅲ期臨床試驗中接受研究,，并且美金剛（一種NMDA受體阻滯劑）已經(jīng)獲得美國食品與藥物管理局的批準(zhǔn)。

　　軸突轉(zhuǎn)運缺陷

　　另一種內(nèi)紊亂癥（internal derangement）很可能是阿爾茨海默病的一種結(jié)果而非其原因,，即轉(zhuǎn)運到突觸的關(guān)鍵性蛋白貨物減少,。驅(qū)動蛋白家族的分子馬達(dá)驅(qū)動小泡和線粒體，沿著軸突微管前往突觸的末端,。驅(qū)動蛋白超家族重鏈蛋白5及其相關(guān)驅(qū)動蛋白輕鏈1，促進了“快速”順行轉(zhuǎn)運,。Tau蛋白形成了橫橋,，其可維持微管之間的關(guān)鍵性間距。

　　要想解開阿爾茨海默病之謎,，就要發(fā)現(xiàn)淀粉樣前體蛋白的生物學(xué)功能,，這是一個難以找到的目標(biāo),。令人興奮的是，據(jù)報告,，淀粉樣前體蛋白,、BACE-1以及早老素1發(fā)生快速順行轉(zhuǎn)運147，進入Aβ和其他蛋白水解衍生物被釋放出來的末端區(qū)148,。轉(zhuǎn)運障礙引起淀粉樣前體蛋白、小泡和驅(qū)動蛋白在軸突的腫脹部位蓄積,，局部Aβ沉積,，以及神經(jīng)變性149,150。然而,，目前仍不清楚淀粉樣前體蛋白是否具有馬達(dá)蛋白復(fù)合物關(guān)鍵運載小泡受體的功能151,。此外，在缺乏淀粉樣前體蛋白的小鼠（能生存,，僅有輕微的突觸和學(xué)習(xí)缺陷）中進行的研究，沒有顯示該前體蛋白的明確基礎(chǔ)作用152,153,。

　　雖然如此,，阿爾茨海默病病理學(xué)特征的解剖學(xué)分布，提示微管有功能障礙,，因為tau蛋白排列混亂主要發(fā)生在皮質(zhì)投射的源頭154。此外,，在所有階段的阿爾茨海默病患者中155,，以及在動物模型中156，都觀察到了白質(zhì)束的缺陷,。用藥理學(xué)方法破壞微管和抑制tau蛋白磷酸酶，引起了相似的軸突腫脹和突觸功能衰竭157,。由于紫杉醇逆轉(zhuǎn)小鼠模型中的這些缺陷158,，tau蛋白聚合作用的抑制劑、磷酸t(yī)au肽疫苗159以及其他微管穩(wěn)定劑160正在接受研究,。

　　變異的細(xì)胞周期重啟

　　有人假設(shè)，伴隨著鈣和轉(zhuǎn)運的繼發(fā)性失調(diào),，阿爾茨海默病中細(xì)胞周期的正常抑制失效161,。人們在所有階段的阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知功能損害中,，都檢出了變異的細(xì)胞周期重啟標(biāo)志物162，但它們在G1-S期邊界最為明顯163,。這個過程有可能進展到DNA復(fù)制完成,，從而導(dǎo)致四倍體神經(jīng)元和有絲分裂細(xì)胞周期蛋白的活化,，但缺乏有絲分裂164。細(xì)胞周期蛋白—依賴性激酶抑制劑蛋白（可維持細(xì)胞周期出口）,，也在阿爾茨海默病中發(fā)生排列混亂165。氧化應(yīng)激和DNA損傷劑,，包括Aβ和羧基末端的99個氨基酸BACE-1產(chǎn)物C99,，都可啟動經(jīng)培養(yǎng)的神經(jīng)元的DNA復(fù)制和死亡166,。在阿爾茨海默病中刺激細(xì)胞周期重啟的事件還不知道。此外,，我們還不清楚這種情況是致病性的,，還是僅僅反映了對修復(fù)受損DNA的一種生存反應(yīng)167,。

　　膽固醇代謝

　　膽固醇代謝缺陷是一種有吸引力的假說，因為它與載脂蛋白E（APOE）的遺傳危險,，淀粉樣物質(zhì)的產(chǎn)生和聚集,，以及阿爾茨海默病血管病緊密聯(lián)系在一起,。然而，目前還缺乏有關(guān)這種假說的證據(jù),。膽固醇是神經(jīng)元膜的一個基本成分,，并集中在被稱為“脂筏”的鞘脂島上,。脂筏是進行β-分泌酶和γ-分泌酶的裝配以及將淀粉樣前體蛋白加工成Aβ的有序平臺168（圖1和2）。當(dāng)過多的酯化膽固醇減少膜脂周轉(zhuǎn)時,，Aβ的生成和聚集被促進,，而其從大腦中的清除減少。膠質(zhì)細(xì)胞衍生的APOE是大腦中主要的膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白,。遲發(fā)性阿爾茨海默病危險的一個主要決定因素是APOE的異型體遺傳模式（APOE2、APOE3或APOE4）169,。單個的E4等位基因使（阿爾茨海默?。┪ｋU增加3倍,，2個E4等位基因使其危險增加18倍170。APOE4不僅是一種病理學(xué)伴侶蛋白（促進Aβ沉積171和tau蛋白磷酸化172）,，而且它也是促進健康膜脂周轉(zhuǎn)和脂蛋白顆粒攝取的3種APOE中作用最弱的,。

　　中年時血清膽固醇水平高,，可增加阿爾茨海默病的危險173,。觀察性研究顯示，使用他汀類藥物與（阿爾茨海默?。┪ｋU下降相關(guān),。他汀類藥物似乎可減少膜游離膽固醇池174。不依賴膽固醇的其他他汀類藥物作用包括：減輕炎癥175和減少類異戊二烯,，以及上調(diào)α-分泌酶176和血管功能。一項他汀類藥物的前瞻性試驗顯示,，輕度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能改善177,，但近期的一項多中心試驗未顯示出該結(jié)果178。因此,，有關(guān)他汀類藥物的益處仍存在爭議,。另一種備選的藥物治療法是限制膽固醇的酯化179,。通過攝入n-3脂肪酸補充劑來改善膜的生物物理學(xué)和功能，也已經(jīng)得到研究（NCT00440050）180,。

　　結(jié)論

　　對散發(fā)性阿爾茨海默病的有效治療,，依靠將以下因素轉(zhuǎn)化為特殊的藥理學(xué)目標(biāo)：我們已經(jīng)討論過的發(fā)病途徑，以及其他分子機制,，或者通過基因表達(dá)譜分析和全基因組相關(guān)性研究181,182確定的新危險基因（例如載脂蛋白J）,。最近發(fā)現(xiàn)的由上述危險基因和機制編碼的蛋白的例子包括：載脂蛋白J（叢生蛋白,，另一種Aβ伴侶蛋白）183，TOMM40（一種跨線粒體膜的蛋白轉(zhuǎn)運蛋白）,，以及Sortillin-相關(guān)受體（其功能是將淀粉樣前體蛋白與β-分泌酶和γ-分泌酶分離開）,，這與以下觀察結(jié)果一致：在有阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損害患者的大腦中,，上述指標(biāo)的水平下降184,185。散發(fā)性阿爾茨海默病的另一種潛在危險因素,，全身麻醉,，促進了tau蛋白的不可溶性和Aβ的低聚反應(yīng)186,187，促進了絕經(jīng)后婦女腦中的雌激素缺乏188,，并且促進了糖皮質(zhì)激素軸的慢性激活189。然而,，其基礎(chǔ)機制有多種,，而且任何這些因素是否可導(dǎo)致淀粉樣物質(zhì)沉積和tau蛋白病還不知道,。前瞻性研究還顯示,，認(rèn)知休閑活動和訓(xùn)練可降低癡呆的危險190。這些研究結(jié)果為建立一種“認(rèn)知儲備”的觀念提供了支持,。補充附錄中的圖（其與本文的全文可從NEJM.org獲?。w納了可啟動并驅(qū)動阿爾茨海默病的各種各樣的途徑。沒有單一的線性事件鏈,。讓事情更加復(fù)雜的是,，某些改變不是病理性的,，而是反應(yīng)性的或保護性的。因此,，我們需要研發(fā)一種多靶點方法來預(yù)防或?qū)ΠY治療阿爾茨海默病,，就像當(dāng)前醫(yī)療實踐中用于其他多基因疾病的方法一樣189,。最近的研究指出,，腦萎縮和其他病理狀況（而不是嚴(yán)重的淀粉樣物質(zhì)或纏結(jié)負(fù)荷）,，是高齡者（年齡≥80歲的人群）癡呆的原因190。仍有這樣的可能性,，即許多這些機制,，包括淀粉樣物質(zhì)假說，是次要的或錯誤的,，而一些關(guān)鍵的老化相關(guān)過程,，才是該病的觸發(fā)因素。

　?。∟ Engl J Med 2010; 362: 329-44.January 28, 2010） [9050501]

　        來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報　（呂國平 譯）