防治骨質(zhì)疏松癥的藥物應(yīng)用

摘要：近三十年間,，骨質(zhì)疏松癥防治藥物的研究已有很大發(fā)展,，主要集中在非性激素類藥物，如雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMS）,、雙膦酸鹽類（BPS）,、降鈣素、氟制劑和維生素D及其活性代謝物類藥物,。2002年PTH（甲狀旁腺激素）的研究得到很大發(fā)展,。這些藥物都已成功地應(yīng)用于臨床。本文重點介紹和討論了維生素D及其活性代謝物,、降鈣素,、雙膦酸鹽三類藥物的作用機理、適應(yīng)癥,、使用方法和副作用,。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥  藥物  治療 

課前問答：
　　維生素D可以治療老年性骨質(zhì)疏松嗎？
　　A. 是的。　　B. 不是。
　　降鈣素有效地防止骨丟失的效用絕經(jīng)期短而BMD的較高的婦女,，是嗎,？
　　A. 是的,。　　B. 不是,。

　　在過去三十年間，骨質(zhì)疏松癥防治藥物的研究已有很大發(fā)展,，主要集中在非性激素類藥物,，如雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMS）、雙膦酸鹽類（BPS）,、降鈣素,、氟制劑和維生素D及其活性代謝物類，2002年更增添了PTH,，并都已成功地應(yīng)用于臨床,，本文重點討論其中三類藥物。

維生素D及其活性代謝衍化物
　　維生素D(VD)是骨組織的重要營養(yǎng)素,，又是鈣平衡的重要調(diào)節(jié)因子,，其生物活性的代謝衍化物更是調(diào)節(jié)骨代謝并具有多種生理功能的類固醇激素，是治療骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)藥物,。
　?。ㄒ唬┓乐螜C理：
　　維生素D不論來自皮膚中脫氫膽固醇或植物固醇即麥角甾醇經(jīng)紫外線照射合成的維生素D_３（VD_３又稱膽骨化醇）和D₂（VD₂又稱麥角骨化醇），其本身并無生物活性作用,，必須在體內(nèi)先經(jīng)肝臟25－羥化酶轉(zhuǎn)變成25羥基維生素D_３（25（OH）D_３）并進一步在腎臟內(nèi)1位羥化,，轉(zhuǎn)變成1.25雙羥維生素D_３（1．25（OH）2D_３，又稱骨化三醇）才是維生素D的主要活性形式,；25（OH）D_３的功能主要作為VitD的一種貯存和轉(zhuǎn)運形式,，是活性VitD在血循環(huán)中的一種貯存。

維生素D2 　　　　　　　　　　　　　　　　　　維生素D3


圖：維生素D在體內(nèi)的轉(zhuǎn)變

　　維生素D的生物活性作用主要是其活性代謝產(chǎn)物骨化三醇（1,，25（OH）_２D_３）與靶器官組織細胞核上的維生素D受體（VitDＲ）相互作用的結(jié)果,，也可以通過非基因途徑發(fā)揮生物活性作用。VitD主要通過以下四個途徑在防治骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮作用：

　　一,、促進腸鈣吸收：
　　1,，25（OH）_２D_３的受體的分布在1２指腸最高，以下腸道逐漸減少,。在基礎(chǔ)狀態(tài),，正常成人空腸部位的凈鈣吸收是回腸的三倍。若給予1,，25（OH）_２D_３一周后，空腸和回腸的鈣吸收都顯著增加,，而且回腸的鈣吸收率可達到空腸的水平,。結(jié)腸在1,，25（OH）_２D_３作用下，鈣吸收率也會明顯增加,，這對保證小腸切除后患者的鈣吸收具有重要意義,。
　　鈣從小腸進入細胞外液的主動轉(zhuǎn)運主要通過1，25（OH）_２D_３誘導(dǎo)的鈣轉(zhuǎn)運蛋白而加以調(diào)節(jié),。腸鈣吸收的效能隨年齡降低,，此與1，25（OH）_２D_３水平相對低下,、腸道細胞內(nèi)1,，25維生素D受體缺乏以及其他鈣主動性吸收機制抑制紊亂有關(guān)。

　　二,、對骨代謝的調(diào)節(jié)作用
　　維生素D在骨的吸收和形成代謝過程中起著雙向作用,，在缺乏1，25（OH）_２D_３時,，骨的典型改變?yōu)楣俏赵黾?，骨形成減少，骨基質(zhì)產(chǎn)生減少,，骨礦化減少及骨的機械穩(wěn)定性受損,。VitD的雙向作用的側(cè)重取決其劑量。

　　1,、對骨形成的作用：
　?。?SPAN lang=EN-US>1）間接作用：VitD促進腸鈣吸收，為骨礦化提供原料,。
　?。ǎ玻┲苯幼饔茫?SPAN lang=EN-US>1，25（OH）_２D_３受體在成骨細胞比較集中,，1,，25（OH）_２D_３能增加成骨細胞轉(zhuǎn)化生長因子β（ＴＧＦ－β）的合成及胰島樣生長因子（ＩＧＦ－1）受體的數(shù)量，同時Ｉ型膠元和基質(zhì)蛋白（例如骨鈣素及骨橋蛋白）通過相應(yīng)基因的啟動,、轉(zhuǎn)錄而合成增加,，這些成骨細胞合成的基質(zhì)和蛋白不僅保證了骨組織膠元纖維的礦化，而且使骨質(zhì)量必需的成分增多?！?SPAN lang=EN-US>1,，25（OH）_２D_３是青春期骨加速生長的一個重要刺激因子，也是骨量峰值形成的關(guān)鍵因子,，亦是佝僂病孩生長落后的原因,。其于老年人有助于成骨細胞活力的維持，是骨質(zhì)量和骨機械穩(wěn)定性能的保障,。

　?。病俏眨ㄆ乒牵┑淖饔?SPAN lang=EN-US>
　?。?SPAN lang=EN-US>1）間接作用：VitD活性產(chǎn)物刺激成骨細胞產(chǎn)生破骨細胞活化因子促進骨吸收,。
　　（２）直接作用：在成熟的破骨細胞上,，無1,，25（OH）_２D_３受體，而其前體細胞上則有此受體,，1,，25（OH）_２D_３促進前體破骨細胞向成熟破骨細胞分化，從而增加破骨細胞的數(shù)量,，引起骨吸收增加,。

　　三、調(diào)節(jié)甲狀旁腺功能
　　維生素D活性代謝物通過增加腸鈣吸收間接地抑制ＰＴＨ（甲狀旁腺激素）,，也可直接抑制甲狀旁腺細胞增生和通過降低ＰＴＨmＲＮＡ合成速率,，干擾ＰＴＨ基因轉(zhuǎn)錄抑制ＰＴＨ的合成與釋放，由此抑制在各類骨質(zhì)疏松癥中已增加的骨質(zhì)吸收,。這種1,，25(OH)₂D_３對PTH的間接和直接的抑制作用超過了破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收作用。

　　四,、骨骼肌的作用
　　老年性骨質(zhì)疏松癥的婦女,，肌肉力量減弱易于跌倒是除骨密度因素以外的另一個髖骨骨折的危險因素。維生素D代謝物作用在肌肉細胞的1,，25（OH）_２D_３受體并在肌肉細胞膜水平上調(diào)節(jié)Ｃa⁺⁺通道,、蛋白激酶Ａ及Ｃ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的非基因途徑來影響肌肉的鈣代謝，改善肌肉神經(jīng)功能,，減少跌倒,。


活性維生素D在骨質(zhì)疏松中的地位
　　絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（ＰＭＯＰ），腎1α羥化酶活性降低,，1,，25（OH）_２D_３在腎合成減少,，骨鈣釋放，甲狀旁腺激素PTH分泌受抑,，雌激素本身又是1α羥化酶激活的協(xié)同因子,，更加重了鈣吸收障礙．在ＰＭＯＰ時，腸道,、骨VitD受體減少，降低了VitD激素的作用,。
　　老年性骨質(zhì)疏松（ＳＯＰ）的特點是骨重建耦聯(lián)失調(diào),，骨形成減少，骨吸收相對增加,，發(fā)病機理涉及性激素缺乏（雌激素或雄激素）,、生長因子如生長激素或胰島素樣生長因子缺乏，腎和骨內(nèi)的1α羥化酶活性降低,，1,，25（OH）_２D_３合成減少，靶器官內(nèi)VitDＲ數(shù)量減少或?qū)?SPAN lang=EN-US>1,，25（OH）_２D_３的親和力減弱（胃腸道,、甲狀旁腺），以及因老人食量普遍減少,，1,，25（OH）_２D_３合成減少。

臨床應(yīng)用
　　1,、維生素D（VitD）：
　?。?SPAN lang=EN-US>1）劑量：VitD_３(膽骨化醇（Cholecalcifecol）)AOIU/μg，VitD₂(麥角骨化醇(Ergocalcifecol))38IU/μg,，成人每日推薦劑量６００－８００ＩＵ／天,，骨質(zhì)疏松癥患者亦可參考此劑量但不要超過1５００－２０００ＩＵ／天。VitD在小劑量和大劑量時對骨的作用結(jié)果不同,，其促進腸鈣吸收的劑量低于引起促進骨吸收的劑量,，當劑量＞２０００ＩＵ／天時就有可能引起骨損害．

　　（２）應(yīng)用和安全性：VitD屬脂溶性維生素是重要營養(yǎng)素,，對衰弱的老人,，缺乏VitD和繼發(fā)性ＰＴＨ增高的患者，VitD和鈣的補充不論對改善吸收,、提高骨密度甚至降低骨折率都有功效,。在骨質(zhì)疏松癥患者VitD可作為基礎(chǔ)用藥或營養(yǎng)素的必要補給，但不能完全替代抗骨質(zhì)疏松藥物,，也不應(yīng)使用大劑量VitD,。長期應(yīng)用VitD易發(fā)生高鈣血癥,，與增加腸鈣吸收以及骨吸收有關(guān)，因此宜選用短效的活性VitD,，如　1．25（OH）_２D_３（骨化三醇）,、1α骨化醇較安全。VitD一般與鈣劑同時應(yīng)用,；VitD須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化（活化）后才能發(fā)揮生物活性作用,，因而不如活性VitD類藥物作用強．

　　2、骨化三醇（1．25（OH）_２D_３）
　?。?SPAN lang=EN-US>1）劑量：０．25－０．５微克／天,，要注意個體化地調(diào)整劑量，一般０．25微克／天就可發(fā)揮腸鈣的吸收作用,，０．５微克／天為抗骨吸收作用,。
　　（２）使用和安全性：與通常服用的VitD和鈣劑推薦劑量不同,，活性VitD可降低ＰＭＯＰ快速骨丟失,，矯正腸鈣吸收，增加降鈣素分泌,，使骨轉(zhuǎn)換的耦聯(lián)正?；种乒俏占毎蜃拥尼尫?，增加CD₈,，矯正在快速骨丟失時CD₄／CD₈增加的比例。
　　安全性：口服后快速吸收,，４－８小時達到峰濃度,，２４小時回復(fù)到基線水平，腸鈣吸收高峰在單劑服后２－６小時出現(xiàn),，劑量不超過０．５微克／天均為安全,，一般不發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣癥，但仍應(yīng)注意個體差異,。＞0．５微克／天則不再額外補鈣,；０．５－1．０微克／天易出現(xiàn)高鈣血癥。

　?。?、1α骨化醇（Alfacalcidiol，1αOHD_３）
　?。?SPAN lang=EN-US>1）劑量：1α骨化醇屬維生素D代謝物的非天然前體藥物,，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成1．25（OH）_２D_３后發(fā)揮生物活性作用，單劑口服用1αOHD_３后,，血液中1．25（OH）_２D_３?。福?SPAN lang=EN-US>1０小時達到峰濃度,；其半衰期靜脈注射途徑達109小時，口服方法不明．劑量０．５－1．０微克／天,。
（２）應(yīng)用和安全性：類似1．25（OH）_２D_３,，治療期間可發(fā)生高鈣血癥和高尿鈣癥，發(fā)生率與使用劑量和同時補充的鈣量有關(guān),，如1αOHD₃,，２微克／天并加服鈣劑1克／天，半數(shù)治療者可發(fā)生高鈣血癥,。東方人種如日本人對此藥物耐受較好,，而歐洲人更易發(fā)生此類不良反應(yīng)．

　　４,、其他維生素D制劑：
　　如25（OH）D_３(Calcifediol，calderol)２０－５０微克／天,，雙氫速固醇（Dihyrotochysterol,，DHT）０．２毫克－０．４毫克／天，安全性監(jiān)測與活性維生素D相同,。應(yīng)用各種類型的VitD及活性VitD,，應(yīng)全期監(jiān)測血鈣和尿鈣，及時調(diào)整劑量,。

　　二,、降鈣素
　　降鈣素具有降低血鈣作用，在哺乳動物主要由甲狀腺C細胞或副濾泡細胞分泌,，在非哺乳的脊椎動物主要由鰓后腺產(chǎn)生,。不同動物分泌的降鈣素，其組成的氨基酸殘基有一定的差別,，來自鮭魚,、鰻魚等魚類的降鈣素其生物活性為包括人在內(nèi)的哺乳動物降鈣素的50余倍。

　?。ㄒ唬┓乐螜C理：
　　降鈣素對破骨細胞有直接抑制作用,，使破骨細胞生長緩慢，偽足實起,、刷狀緣減少,、細胞活動力減弱、退縮,，細胞面積僅原來的60%,。還顯示具有促進成骨細胞的骨形成的作用。目前臨床應(yīng)用除鮭魚降鈣素外,，尚有鰻魚,、人,、豬降鈣素。

　　二,、老化和激素狀態(tài)對降鈣素的影響
　　降鈣素及其相關(guān)蛋白（降鈣素基因相關(guān)蛋白α,、β、胰淀素和腎上腺髓質(zhì)素）均通過與受體的聯(lián)結(jié)和激活而發(fā)揮其生物效應(yīng),。
降鈣素在正常人血循環(huán)濃度較低,，雌激素和黃體酮會增加降鈣素的分泌，但與雌激素的水平無直接關(guān)系,。
降鈣素水平隨年齡增加而降低,，衰老會導(dǎo)致C細胞分泌能力降低，C細胞對鈣的刺激反應(yīng)減弱,，在女性更為顯著,。處于低維生素D狀態(tài)的老年人，降鈣素分泌障礙,，補足維生素D則可恢復(fù)正常分泌狀態(tài),。

　　（二）降鈣素的臨床應(yīng)用：
　　降鈣素主要應(yīng)用于骨吸收增加的疾病如骨質(zhì)疏松癥,，變形性骨炎,，癌性高鈣血癥等。
　　1．預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥：
　　降鈣素（CT）注射劑對絕經(jīng)后早期伴有雌激素缺乏的婦女具有減緩骨丟失的效用,。絕經(jīng)后近期的婦女,，應(yīng)用降鈣素皮下注射（20單位，每周二次）,，顯示具有與雌激素等效的維持椎體骨礦含量的效用,。在卵巢切除后的患者，給予CT注射,，也可獲得類似作用,。
降鈣素鼻吸劑不論連續(xù)或間歇給藥顯示具有預(yù)防絕經(jīng)后婦女椎骨骨量丟失的作用。在卵巢切除后的婦女,，CT鼻吸劑也具降低快速骨丟失的效用,。在雙側(cè)卵巢切除后30天內(nèi)的患者，應(yīng)用鼻吸劑（200IU/天）連續(xù)和間歇（連續(xù)使用3月,，停一月）給藥的方法都能成功地預(yù)防快速骨丟失,。但是也有無此效用的報告。對伴有骨量低下的絕經(jīng)早期或骨轉(zhuǎn)換率不高的骨質(zhì)疏松癥的婦女,，降鈣素對骨密度的影響結(jié)果尚不一致,，也缺乏預(yù)防髖部骨丟失的資料，因此至今美國FDA尚未把預(yù)防絕經(jīng)早期骨丟失作為降鈣素的適應(yīng)癥,。

　　2．治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥
　　應(yīng)用降鈣素（CT）注射劑100IU/天肌注或皮下注射治療骨質(zhì)疏松癥,，或100IU/天,，隔日肌注對椎體、股骨干處BMD明顯較安慰劑組增加。還觀察到間歇小低量CT皮下注射（50IU,，隔日）一年,，在伴有高轉(zhuǎn)換的骨質(zhì)疏松癥婦女，增加椎體BMC，正常轉(zhuǎn)換的患者無此效果,。

　　鮭魚降鈣素鼻吸劑（NSCT）,，200IU/天新發(fā)椎體骨折的發(fā)生率，5年觀察結(jié)果顯示與對照組比較,，有效降低新發(fā)椎體骨折率，而使用低劑量100IU/天組無降低椎體骨折率的作用,，但有降低非椎體骨折率的效用,。

　　CT鼻吸劑降低髖部骨折發(fā)生率的作用尚缺乏前瞻性的研究。
　　改善骨強度,，降低骨折率不單是骨量的因素,，還有骨強度的非骨量因素的參與。在臨床應(yīng)用時已觀察到抗骨質(zhì)吸收藥的療效與骨質(zhì)疏松的嚴重程度有關(guān),，BMD較低的比較高的骨質(zhì)疏松癥婦女患者獲得骨量大,，此情況亦類似于阿倫膦酸鹽預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折研究得出的結(jié)果——骨折的預(yù)防主要見于已有過椎體骨折或骨量低下的患者，而在BMD正?；蚴枪橇康拖碌膵D女中并不顯示其預(yù)防骨折的作用,。CT有效地防止骨丟失的效用主要見于絕經(jīng)時間較長的婦女（與對照劑相比較差距可達3.1%），而對絕經(jīng)期短而BMD的較高的婦女無此作用,；其次抗骨吸收藥物療效還與骨轉(zhuǎn)換的狀態(tài)有關(guān),，如果在伴有骨高轉(zhuǎn)換狀態(tài)的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，隔日皮下注射鮭魚降鈣素,，椎體BMD就可獲得明顯增加,，若骨轉(zhuǎn)換正常的患者則無此改變。因而對骨質(zhì)疏松防治藥物有效性的評價,，不局限在單一因素的評估,。

　　3,、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松（GCHOP）：
　　應(yīng)用GCH的慢阻肺患者，鮭魚降鈣素100IU/天皮下注射組與不用藥組進行對照,，觀察橈骨BMD,，顯示具有一定效果。對長期使用GCH的哮喘患者,，通過注射降鈣素（每周3次）一年的對照觀察,，顯示具有提高椎體骨密度的作用，但由于副作用和不良的順應(yīng)性,，脫落率高,。
　　應(yīng)用CT鼻吸劑防治GCHOP：對應(yīng)用低劑量強的松龍（平均劑量8.7%mg/天）的活動性類風濕性關(guān)節(jié)炎患者，應(yīng)用100IU/天顯示對近端股骨BMD有保護作用,，長期效果尚難肯定,。CT與GCH同時開始聯(lián)用可預(yù)防骨丟失：在應(yīng)用GCH治療的肉瘤患者，鮭魚CT鼻吸劑與注射劑間歇使用,，骨保護作用非常顯著,。

　　4、其他類型的骨質(zhì)疏松：
　?。?SPAN lang=EN-US>1）卵巢切除后雌激素依賴的骨丟失：在手術(shù)后立即應(yīng)用鮭魚降鈣素注射劑（100IU/隔天）或使用NSCT（200IU/天×3個月,、停3個月）能明顯阻緩骨的快速丟失，但都不如雌激素補充治療效果好,。（2）制動或廢用性骨質(zhì)疏松：應(yīng)用NSCT 200IU每天2次于臥床患者顯示有一定效果,。（3）類風濕性關(guān)節(jié)炎：降鈣素有預(yù)防快速骨丟失效用。（4）多發(fā)性骨髓瘤：應(yīng)用NSCT 200IU/天具有改善松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨BMD,、降低骨轉(zhuǎn)換率和血鈣的效用,，但目前還缺乏長期治療的經(jīng)驗。（5）男性去睪丸手術(shù)后暫時性局部骨質(zhì)疏松綜合癥如Sudek氏萎縮NSCT都可改善癥狀,。CT還可能具有加速骨愈合的作用,，個別臨床經(jīng)驗還提示對成骨不全也有療效。

　　5,、鎮(zhèn)痛作用：
　　對骨質(zhì)疏松癥患者和其他骨吸收增加疾病如變形性骨炎,，降鈣素注射劑型或鼻吸劑型有顯著鎮(zhèn)痛作用，尤其適用于急性椎體骨折,，也有報道應(yīng)用非骨骼組織引起的疼痛,，如神經(jīng)痛、偏頭痛,、輕癥的腰椎狹窄,、局限性骨轉(zhuǎn)移性所致的疼痛等。
　　多種機制來解釋CT的鎮(zhèn)痛機理，可能與體內(nèi)內(nèi)啡肽的釋放,；抑制前列腺素E2合成,；血清素能受體表達水平的改變影響痛覺信號的傳入等。
　　長期接受SCT,、ECT治療,，可產(chǎn)生抗體，低滴度的抗體存在并不影響療效,，抗體含量過高則會降低CT的藥效,，但不能因此作為CT抗藥性的原因。

　?。ㄈ?yīng)用方法
　　1,、骨質(zhì)疏松癥患者的選擇：
　　下列患者可首選降鈣素的鼻吸劑：（1）對低骨量的老年婦女，已不再適合使用雌激素補充療法,，尤其是對雙膦酸鹽藥物胃腸道耐受性差的患者,，NSCT是最佳選擇；（2）患多種疾病的患者,，必需服用多種藥物,，而口服雙膦酸鹽吸收不良者；（3）不適合使用雌激素補充治療和雙膦酸鹽的糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥患者,；（4）男性骨質(zhì)疏松患者和其他礦化障礙的疾病,。

　　2、制劑類型：
　　目前有人（HCT）,、豬（PCT）,、鮭魚（SCT）和鰻魚（ECT）降鈣素4種，目前臨床不使用PCT,。各種CT具有不同的生物活性，SCT＞ECT＞HCT,。SCT有注射劑（50IU/支）和鼻吸劑（200IU/滴）二種,，鮭魚降鈣素鼻吸劑較注射劑型有很多優(yōu)點，副作用小,，易被患者接受,，但其吸收率低于注射劑，生物利用度估計為注射劑的20-40%,。長期使用耐受性好,，連續(xù)使用5年也未見明顯副作用。ECT：目前供應(yīng)僅為注射劑（10IU/支,、20IU/支）,。

　　3、給藥途徑
　?。?SPAN lang=EN-US>1）降鈣素鼻吸劑：單次鼻吸CT50-400IU可獲得快速的生物效應(yīng),，一次鼻吸劑200IU要求能達到30-80IU的注射劑的效用,，兩者的強度比例大致是1：2.8-1：3.5。鼻吸劑每次200IU,，每日1次,，也可間歇使用如隔日使用或使用3月停3月，可連續(xù)使用數(shù)年,。
　?。?SPAN lang=EN-US>2）降鈣素注射劑：鮭魚CT50IU/支，供肌肉或皮下注射,，每日或隔日注射,，也可每周注射2次，可視治療效果而定,。鰻魚CT10,、20IU/支，每周20IU,。
　?。?SPAN lang=EN-US>3）降鈣素直腸栓劑：目前國內(nèi)未供應(yīng)。
　　口服制劑目前僅完成Ⅱ期臨床試驗,。

　　4,、降鈣素抗藥性問題：
　　抗藥性可呈3種類型：
　　（1）原發(fā)性或抗藥性型：注射治療劑量或劑量達100-500IU/天時臨床無任何反應(yīng)者,，較少見,。
　　（2）繼發(fā)性抗藥性型：又稱遲發(fā)性失敏狀態(tài),、反跳現(xiàn)象或偷漏現(xiàn)象,，見于骨質(zhì)疏松患者長期接受CT治療時，應(yīng)用CT3-9月后失去治療反應(yīng),。
　?。?SPAN lang=EN-US>3）平段反應(yīng)型：治療開始階段顯示明顯療效，繼續(xù)治療則不再進一步改善,。引起降鈣素的抗藥性有多種機制,，包括使用的降鈣素可能已在體外降解，有功能受體的細胞減少,，或這些細胞對CT的親和力減弱或喪失,，CT的非活性片段或其非活性物阻斷了細胞上的CT受體，腺苷酸環(huán)化酶的失耦聯(lián),，失磷狀態(tài),，CT失去對骨組織前期細胞的分化作用，抗CT破骨細胞的生成，抗CT抗體的形成等因素,。

　　5,、藥物不良作用問題
　　接受CT治療約有30-60%患者因藥物引起不同性質(zhì)的癥狀，在長期治療過程中約有5-15%的患者因藥物副反應(yīng)而中斷治療,，注射劑型最常見的反應(yīng)為臉部充血,，注射部位刺痛，應(yīng)用HCT時更常見（6%左右）,，發(fā)生率明顯高于SCT,；出現(xiàn)多尿現(xiàn)象約占治療患者的10-15%，頭痛,、惡心＜10%,；鼻吸劑副反應(yīng)明顯少于注射劑，除臉部潮紅外,，少數(shù)患者可引起鼻腔刺激和鼻炎癥狀的副作用,。雖無過敏性休克的報道，但降鈣素屬多肽物質(zhì),，對過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用,。注射前20-30分鐘服用抗過敏藥可緩解CT所致的皮膚癥狀，為減輕胃腸道副反應(yīng)如惡心等,，可在餐后4-5小時或睡前注射,。
　　在許多防治骨質(zhì)疏松有效藥物，降鈣素由于其安全,，使用方便尤其是鼻吸劑,，是治療骨質(zhì)疏松癥的一個很好選擇。

　　三,、雙膦酸鹽
　　雙膦酸鹽是一類新合成的化學藥品,，它能與羥灰石結(jié)晶強力結(jié)合，因為能對抗酶的消化,，所以有多年或幾十年的半衰期,。該類藥物具有降低破骨細胞的代謝活性的作用，從而減弱了破骨細胞對骨的吸收能力,。雙磷酸鹽也作用于成骨細胞，可以抑制成骨細胞對破骨細胞的刺激作用,。

　?。ㄒ唬?防治機制
　　雙膦酸鹽（BPS）由于以碳原子代替了焦磷酸的氧原子位置 ，形成P-C-P結(jié)構(gòu),，因而具有化學的穩(wěn)定性,，耐酸和不被水解酶所分解。具有P-C-P結(jié)構(gòu)的BPS與骨組織有強烈的親和力。
　　R1側(cè)鏈連接羥基（OH-）后增強了BPS與骨礦鹽的結(jié)合,，R2側(cè)鏈因聯(lián)接化學基因的不同而顯示對抑制骨吸收能和的差異,。
　　BPS通過在骨組織的積聚，破骨細胞（OC）在溶骨時吸收后發(fā)生作用,，在骨吸收時OC刷狀緣酸化,，吸收腔隙處BPS從骨組織釋放。
　　OC攝取BPS后,，不能再形成刷緣,，從而失去骨吸收的功能，同時細胞骨架破裂,，阻止肌動蛋白環(huán)的形成,；細胞骨架的破裂，大多BPS可減少OC數(shù)量,，阻止OC的成熟,，阻止破骨細胞前體融合，引起OC的凋亡,，還有包括巨噬細胞和人骨髓瘤細胞,。

　　BPS能防止骨細胞凋亡。
　　BPS能刺激成骨細胞（OB）分泌,，一種分子量僅＜10KD的OC抑制因子,BPS只要達到納摩爾的濃度即可,。
　　BPS通過二種不同的分子作用機制發(fā)揮作用：不含氮原子的BPS，（如CLO,、ETI）通過細胞膜的氨酰-tRNA合成酶與三磷酸腺苷酸（ATP或APPP）結(jié)合成不被水解的ATP類似物,，從而影響細胞的能量代謝。

　　含氮原子BPS如阿侖和依巴磷酸鹽,，其作用機理抑制細胞的甲羥戊酸代謝路徑,，而抑制了OC的骨吸收功能，同時阻止了蛋白質(zhì)的異戊烯作用,，導(dǎo)致小GTP酶功能的喪失,。
雙膦酸鹽是人工合成藥，在生物體內(nèi)無自然合成在體內(nèi)不會被代謝而改變其結(jié)構(gòu),。
　　口服后生物利用度低,，吸收不到攝入量的1%和10%。大致生物活性愈強,，吸收率愈低,。有些雙膦酸鹽如EHDP其抑制骨吸收的劑量與引起礦化障礙的量極為接近。
　　吸收部位：胃部開始,，大部分在小腸吸收,，主要通過被動彌散方式吸收,，食物尤其是含鈣、鐵的食品妨礙藥物的吸收,，不可在餐中或與乳類,、乳制品或鐵劑同時服用，桔子汁,、咖啡也能降低吸收,。

　　吸收入血的雙膦酸鹽其2/3或更多EHDP（羥乙膦酸鈉）、CLO（氯甲雙膦酸鹽）,、或其1/2帕米膦酸鹽（Pamidnonate）,、或更少ALN（阿侖膦酸鈉）量，即血含量的50-80%從腎途徑超濾排出,，吸收量的20-50%被骨組織所吸收,，如CLO吸收量的20%、EHDP的50%,，Alendnonate和Pamidnonate其吸收量更多的百分比埋入骨組織,，某些雙膦酸鹽如Pamidnonate亦可沉積在肝、脾等其他器官,，劑量愈大,，沉積愈多，尤其在大劑量或快速靜脈輸注后,，沉積更多,，與金屬離子形成復(fù)合物或自凝集，隨后由網(wǎng)狀系統(tǒng)巨噬細胞所吞噬,，因此雙膦酸鹽不應(yīng)快速大量輸注,，否則可因凝聚形成導(dǎo)致腎功能衰竭。

　　雙膦酸鹽在血中的半衰期很短,，在鼠僅幾分鐘,，在人約30-60分。進入骨組織的速度快,，與鈣,、磷相似，此與羥磷灰石牢固地聯(lián)結(jié)有關(guān),，而在軟組織則停留時間少,，介釋了其骨的特殊作用和毒性較低機理。ALN主要積聚在破骨細胞下面,，而EHDP則即積聚在破骨細胞也在成骨細胞之下,，大劑量則沉積在破骨和成骨的部位。
　　雙膦酸鹽在骨骼內(nèi)的積聚和潴留長久,，以臨床治療劑量給藥似乎不會飽和,，至少數(shù)年或數(shù)十年才會達到平段狀態(tài)。相反,，連續(xù)給藥其抗骨吸收作用,，不論在動物和人到達最大效用則相對快速。埋入骨組織的雙膦酸鹽不具有活性,。

　　雙膦酸鹽在體內(nèi)的半衰期很大程度上取決于骨轉(zhuǎn)換本身的速度,，沉積在骨骼中與羥磷灰石結(jié)合的雙膦酸鹽只有骨轉(zhuǎn)換發(fā)生時才會釋放出來，正是由于藥物的沉積,，減緩了骨的吸收,。不同種類的雙膦酸鹽半衰期亦不一致，在鼠約3月至1年,，CLO較EHDP和Pamidnoate快,，有的在人類半衰期可達10年。
　　沉積在骼中的雙膦酸鹽無任何藥理活性,，但最近鼠實驗結(jié)果提示即使在大劑量ALN給予的情況下形成的骨組織也可被正常地吸收,，提示了單次給藥可長期具有活性。
　　腎清除率：雙膦酸鹽其吸收量的50-80%——即被骨吸收后的量,，很快從腎臟排泄,。
　　其他給予途徑：已發(fā)現(xiàn)采用鼻噴霧和皮膚途徑給藥，也具有生物活性,。

　?。ǘ?臨床應(yīng)用：
　　目前臨床上常見的雙膦酸鹽類藥物有羥乙膦酸鈉（即etidronate,EHDP），氯甲雙膦酸鹽（即clodronate,，又稱骨膦,，CLO）、帕米膦酸鹽（即Pamidronate）和阿侖膦酸鈉（alendronate,ALN）,，利塞膦酸鹽（residronate）,、英卡膦酸鈉（即cimadronate）和Ibandronate等，目前還不斷有新的雙膦酸鹽類藥物被研究和開發(fā),。應(yīng)用雙膦酸鹽作為腫瘤患者抗腫瘤溶骨的輔助治療,，能緩解骨痛、降低高血鈣,、減少骨折,，從而改善其生活質(zhì)量。使用雙膦酸鹽的主要對象是以破骨活性增加為特點的骨病,，如Peget’氏病,各種病引起的高鈣血癥以及腫瘤引起的溶骨,。對骨質(zhì)疏松的治療成功反映在骨小梁的骨量穩(wěn)定甚至增加。雙膦酸鹽對于皮質(zhì)骨的有效作用不明顯,。

　?。ㄈ?應(yīng)用方法
　　口服雙膦酸鹽制劑一般主張采用下列正確服用方法：空腹服藥,，采用200毫升白開水送服，注意不能以茶水,、飲料,、牛奶、咖啡或礦泉水送服,。服藥后30分鐘以內(nèi),，不能服用其他藥物或進食，采用坐位或立位,，不能平躺,，以增加雙膦酸鹽類藥物的生物利用度，減少胃腸道不良反應(yīng),。
　　此類藥物常見劑量和用法如下：
　　Etidronate：間歇性,、周期性用藥400毫克/日口服，共14天,，停藥10-13周為一周期,。
　　Clodronate：推薦量為400毫克或800毫克/日。
　　Pamidrnate：一般為30毫克/次,，每3月靜脈滴注一次,。
　　Alendronate：口服制劑常用劑量為10毫克/日口服。近來有報道采用70毫克/次數(shù),，每周1次的用藥方法,，認為治療有效，且不良反應(yīng)減少,。
　　Residronate：每天口服2.5毫克或5毫克,。
　　Cimadronate：每天口服5毫克。Ibandronate：每天口服Ibandronate 0.5毫克到5毫克或每3月靜脈注射0.5毫克-2毫克,。

　?。ㄋ模?安全性
　　目前報告的僅有Alendronate,Etidionate Clodnonate Pamidionate Tiludionate 5種雙膦酸鹽的急性、亞急性,、慢性毒性試驗報告,，毒性反應(yīng)很少，致畸,、致突變,、致癌試驗均陰性。皮下注射時可發(fā)生局部壞死,。
　　急性毒性反應(yīng)主要是低血鈣,，主要發(fā)生在靜脈輸注時。由于雙膦酸鹽與骨組織迅速結(jié)合,，一般毒性反應(yīng)很小,。Etidnouate和Pamidnonate可穿過胎盤,，影響胎兒。各種雙膦酸鹽毒性反應(yīng)也有差異,。
　　雙膦酸鹽口服后可引起胃腸道癥狀,，如氨基雙膦酸鹽口服后可出現(xiàn)燒心、惡心和嘔吐等,。有潰瘍病、食道狹窄,、食道裂孔疝和胃返流等病人,，應(yīng)用慎用或禁用口服雙膦酸鹽。采用正確服藥方法,，減少不良反應(yīng)的發(fā)生,。
　　靜脈使用雙膦酸鹽可引起血管炎，快速靜滴高濃度的雙膦酸鹽會與血中的鈣耦合引起腎毒性,。其他有報道pamidronate可引起嚴重的食管炎,、發(fā)燒、低鈣血癥,、低磷血癥,，以及不太常見的感冒樣癥狀和胃腸道反應(yīng)等。
思考
　　 維生素D通過哪四種途徑在防治骨質(zhì)疏松中發(fā)揮作用,？
　　 降鈣素的抗藥性有哪些類型,？
　　 雙膦酸鹽類藥物是如何在體內(nèi)發(fā)揮作用的,？