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餐后高血糖(IGT)的重要性及防治
陳家倫
高血糖有兩種情況：一為餐后高血糖,，指食物消化吸收過程中的血糖高峰超越正常范圍,；另一為食物消化吸收完畢后的基礎(chǔ)血糖高于正常，一般由空腹血糖測知,。
餐后高血糖的診斷標準,，按口服75克葡萄糖后2小時血漿葡萄糖測定結(jié)果：(1)≥11.1mmol/L(200mg/dl)為糖尿病,；(2)≥7.8mmol/L(140mg/dl),＜11.1mmol/L(200mg/dl)為糖耐量減退(IGT),；(3)＜7.8mmol/L(140mg/dl)為正常。多年來,，對糖尿病的診斷標準以及糖尿病治療需達到的目標以及實測的血糖值,，多以空腹血糖為主。近年來,，餐后高血糖在糖尿病的診斷,、糖尿病治療目標以及慢性并發(fā)癥發(fā)病機制上的重要性受到愈來愈多的關(guān)注，本文主要敘述IGT時餐后高血糖的不良后果及其處理,，暫不涉及糖尿病中的餐后高血糖,。
一、IGT發(fā)展為2型糖尿病
IGT的重要性之一為可轉(zhuǎn)變?yōu)?SPAN lang=EN-US>2型糖尿病,。IGT在人群中的發(fā)病率于不同國家(地區(qū)),，不同時代有差別，由不到3%至20%以上,。我國1994年在19個省市對25歲以上25萬人進行的調(diào)查中,，糖 尿病及 IGT 的發(fā)病率分 別為2.8% 及2.7%，與10年前的調(diào)查相比,，增加了2.7倍到3倍,。
IGT者可視為“潛在的”糖尿病人群。有相當多的IGT者在數(shù)年到10年內(nèi)發(fā)展為2型糖尿病,。按不同國家(地區(qū))的報道,，低者約20%，高者達60%以上,。我國大慶IGT,、糖尿病研究組對IGT者6年隨訪中，不加處理組轉(zhuǎn)變?yōu)?SPAN lang=EN-US>2型糖尿病者高達67.7%,。解放軍總院觀察的不加干預(yù)治療的IGT者一年后轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿〉募催_到21.2%,。
二、IGT的病因
IGT的發(fā)生與遺傳易感性及環(huán)境因素有關(guān),，前者包括引致胰島素抵抗及胰島素分泌缺陷的有關(guān)基因,，后者主要為飲食不合理,，熱量過高，飽和脂肪過多,，體力活動過少,，導致身體超重，尤其是腹腔內(nèi)脂肪堆集,。
胰島素抵抗為一較普通的現(xiàn)象,，與多種代謝紊亂，心血管疾病有聯(lián)系,，包括高血壓,，血脂異常，肥胖,，糖耐量減低,，2型糖尿病，高尿酸血癥,，冠心病,，腦血管病變等。隨著社會工業(yè)化,，生活方式改變，多食少動,，精神緊張,，吸煙酗酒，這一多代謝綜合征的發(fā)病率將愈來愈高,。如果只有胰島素抵抗,，胰島B細胞可增加胰島素分泌加以代償，則不出現(xiàn)糖代謝異常,。一旦代償能力減弱,，出現(xiàn)B細胞胰島素分泌缺陷，則發(fā)生糖耐量減低,，可進一步發(fā)展為2型糖尿病,。
三、胰島素分泌缺陷
在IGT中,，胰島素分泌缺陷輕微,，在靜脈葡萄糖耐量試驗中，第一時相的胰島素分泌峰消失,。在口服糖耐量試驗中,，仍有胰島素高峰出現(xiàn)，但在時間上略為滯后,，不能如正常那樣與血糖高峰匹配,，B細胞對血糖輕度波動感知及作出反應(yīng)的能力亦減退,。在此階段，B細胞分泌的輕微缺陷在胰島素抵抗減輕,，餐后血糖高峰下降后,，有可能逆轉(zhuǎn)。Polonsky用胰島素增敏劑曲格列酮治療IGT者后,，胰島素敏感性及糖耐量好轉(zhuǎn),，同時B細胞對葡萄糖起反應(yīng)的能力亦改善。臨床上IGT者經(jīng)生活方式改變或藥物干預(yù)治療后可恢復(fù)正常糖耐量,，亦與胰島素敏感性提高,、B細胞分泌缺陷好轉(zhuǎn)有關(guān)。
如果IGT狀態(tài)未得到治療,，餐后血糖愈來愈高,，則會通過“葡萄糖毒性作用”，加重胰島素的分泌缺陷,，“葡萄糖毒性”的作用機制尚未闡明,，現(xiàn)有的研究資料如下：(1)高血糖使胰島細胞中的葡萄糖運載體Glut 2減少，其mRNA亦減少,；(2)B細胞內(nèi)Ca2+的動員及蛋白激酶C(PKC)的活性升高受阻,；(3)細胞膜上的K+通道發(fā)生障礙；(4)B細胞內(nèi)葡萄糖代謝發(fā)生障礙,，己糖激酶活性降低,；(5)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄受阻，胰島素合成減少,。
當胰島素分泌缺陷加重時,，機體處理餐后高血糖的能力進一步下降，基礎(chǔ)狀態(tài)下的血糖亦升高,，即形成2型糖尿病,。在早期階段，B細胞尚有一定的代償能力,，故在血糖(空腹及餐后)明顯升高情況下,，空腹血胰島素可在“正常范圍”(血糖正常者的正常值)，或甚而略偏高,，糖負荷后仍有一定數(shù)量的胰島素釋放,，但峰值不夠高(對病人高血糖而言)且滯后；至后期B細胞分泌功能呈嚴重缺陷,，胰島素缺乏變得明顯,，糖代謝障礙進一步加重。
在經(jīng)研究的預(yù)示IGT轉(zhuǎn)變?yōu)?SPAN lang=EN-US>2型糖尿病的多種指標中,，以糖負荷后2小時血糖的升高水平及胰島素反應(yīng)減弱程度較有價值,，表明血糖愈高,，B細胞貯備能力愈低，愈易轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿 ?/FONT>
現(xiàn)將IGT的發(fā)生及發(fā)展為2型糖尿病的過程簡單歸納于附圖,。
附圖 IGT及2型糖尿病發(fā)展示意圖
四,、IGT合并大血管病變-餐后高血糖對血管的不利影響
IGT診斷標準的主要依據(jù)是：對大量糖代謝異常者所作長期前瞻性研究證實，餐后血糖水平符合糖尿病診斷者易發(fā)生糖尿病性微血管病變(視網(wǎng)膜病變,，腎臟病變),，而符合IGT者，糖尿病性微血管病變少見,，但大血管病變及有關(guān)風險因子在此階段即已出現(xiàn),。
冠心病的風險因子于IGT者明顯較糖耐量正常(NGT)者為多，包括高血壓,、血脂異常(甘油三酯升高,、載脂蛋白B升高、HDL-膽固醇降低),，血漿胰島素升高等,。
IGT者大血管病變的發(fā)生率明顯高于NGT者，而接近糖尿病患者,。在一項研究中,，229例男性，其中79例為NGT,，72例為IGT,，78例為2型糖尿病，缺血性 心臟病的發(fā)生率于3組分別 為6.3%,，23.6%,，29.5%,；高血壓的發(fā)生率分別為29.1%,，51.4%，53.8%,；下肢閉塞性血管病變的發(fā)病率分別為8.9%,，16.7%，24.4%,。
頸動脈壁厚度于IGT者明顯高于NGT者,，一項研究用高分辨能力的B型超聲儀測量頸動脈內(nèi)層及中層的厚度(IMT)。IGT者明顯高于正常人(1.109±0.063mm比0.770±0.111mm),，而與糖尿病患者相近,。IMT在一定程度上可反映全身動脈粥樣硬化狀況，與冠脈阻塞枝數(shù)及腦腔隙性梗塞灶數(shù)有相關(guān)性,。
前瞻性研究亦顯示IGT者大血管病變的發(fā)生率高于NGT,。一組報道2 427例無心肌梗塞及腦卒中的40～70歲居民,，于1988年作75克糖耐量試驗，2型糖尿病發(fā)病率于男性為13%,，于女性為9%,，IGT發(fā)病率于男性為20%，于女性為19%,。前瞻性隨訪5年,，心腦血管病(冠心病及腦梗塞)發(fā)病率糖尿病組 為正常組 的3倍，IGT組為正常組的1.9倍,。另一項涉及3 267名男性警察的前瞻性研究顯示：5年內(nèi)因心血管病死亡率與糖負荷后1小時糖耐量減低程度有明顯相關(guān)性,。
五、高血糖所致的血管損害
在整體及體外的研究中證實,，高血糖狀態(tài)可造成多方面的血管損害,，諸如：(1)內(nèi)皮細胞層通透性增高，使血循環(huán)內(nèi)物質(zhì),，如白蛋白漏出,，于大血管可引起間質(zhì)水腫，細胞增殖及基質(zhì)產(chǎn)生增多,；(2)影響血管舒縮的因子不平衡,，舒血管的NO釋放減少，縮血管的內(nèi)皮素分泌增多,，促使血管收縮,；(3)內(nèi)皮細胞抗血栓形成能力、纖溶作用皆減弱,，而血管內(nèi)血凝作用加速,；(4)內(nèi)皮細胞表面粘附物質(zhì)的表達增多，加上血循環(huán)中單核細胞的改變,，致后者在血管壁的粘附加強,；(5)基質(zhì)蛋白質(zhì)如IV型膠原、纖維結(jié)合素的表達和分泌增多,。
六,、血管損害的細胞內(nèi)機制：PKC激活
高血糖引起血管內(nèi)皮損傷的細胞內(nèi)機制，近年倍受關(guān)注的是信號傳導系統(tǒng)的激活,。高血糖促進不依賴胰島素組織對葡萄糖的攝取,，細胞內(nèi)高濃度葡萄糖使二酰甘油生成增加，后者與細胞內(nèi)游離鈣一起激活蛋白激酶C(PKC),。PKC為一重要的調(diào)節(jié)蛋白,，與高血糖狀態(tài)下血管細胞功能異常有關(guān)，包括內(nèi)皮細胞通透性增高,、細胞收縮,、基質(zhì)膜增多,、細胞增殖，以及一些生長因子及激素信號的傳導〔轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ),、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),、血管緊張素、內(nèi)皮素等〕,。
一種合成的特異性抑制PKCβ異形體的物質(zhì)(LY333531)可防止TGFβ及IV型膠原的表達,，且防止PKCβ所引起的視網(wǎng)膜通透性增加，說明糖尿病動物的許多血管病理變化是由于PKCβ異形體激活所致,。值得注意的是：細胞內(nèi)PKC的激活在初始刺激因子消除后,，仍可維持一段時間。例如高血糖所引起的基質(zhì)蛋白基因表達加強在血糖恢復(fù)正常后還可維持數(shù)周之久,。由此可推測,，每日數(shù)次間歇性餐后血糖高峰激活PKC后，可通過持續(xù)性效應(yīng)造成血管損害,。
如前所述,，IGT階段血管病變的成因，除餐后高血糖外,，還有脂代謝異常,、高胰島素血癥等危險因子的參與。
七,、IGT：餐后高血糖狀態(tài)的防治
伴餐后高血糖的糖耐量減低的發(fā)生率高,，向2型糖尿病轉(zhuǎn)變的百分率高，且為發(fā)生心腦血管病變的重要危險因子,。因而在人群中檢出IGT者,，積極進行防治，減少2型糖尿病及大血管并發(fā)癥的發(fā)生,，具有重要的戰(zhàn)略意義,。
1.生活方式的改變：合理健康的飲食，持之以恒的運動,，減少腹腔脂肪,，將體重降至正常范圍,，為防治IGT的重要措施,。
潘孝仁等1986年對大慶市糖尿病普查時發(fā)現(xiàn)的577例IGT者隨機分組，一組為對照組,，另三組干預(yù)治療者分為(1)單純飲食控制,；(2)單運動；(3)飲食控制加運動,，經(jīng)過6年隨訪觀察,，發(fā)生2型糖尿病者,，于對照組為67.7%，單純飲 食控制組為 43.8%,，單 運動 組41.1%,，飲食加運動組46.0%。經(jīng)過體重指數(shù)(BMI)及空腹血糖校正后,，上述3組發(fā)生糖尿病的危險性分別減少了31%,、46%、41%,。
Erikssen等將217名瑞典中年男性分為2組,，1組161例，進行飲食及運動療法,，另一組56例作為對照,。飲食治療為減少食糖及脂肪，增加復(fù)合碳水化合物及纖維,，超重者減重,。運動療法在開始6～12個月進行集體運動鍛煉，以后鼓勵在家中或體育俱樂部鍛煉,，經(jīng)5年隨訪,，干預(yù)治療組，體重減輕,，轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿≌?SPAN lang=EN-US>11%,，對照組體重不減，21%轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿 ?/FONT>
以上二組的經(jīng)驗充分說明生活方式改變對防止IGT轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿】善鹬匾饔?，為防?SPAN lang=EN-US>IGT的基本措施,。
2.藥物干預(yù)性治療：生活方式改變對IGT防治的效果有一定限度，其實施亦非易事,，故藥物干預(yù)受到重視,。用作IGT干預(yù)治療的藥物應(yīng)符合以下條件：(1)能改善糖耐量，不引起低血糖,；(2)不升高,，且減低血漿胰島素水平；(3)不刺激胰島B細胞,，不增加其負擔,，避免其功能提早衰退；(4)能改善血脂異常,；(5)不增加體重,；(6)安全，無嚴重副作用。已經(jīng)過預(yù)初試驗,，目前正在進行大規(guī)模IGT干預(yù)試驗的藥物有以下數(shù)種：
①α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖 阿卡波糖的特點為延緩腸道碳水化合物的吸收,，降低餐后高血糖，同時降低餐后高胰島素血癥,，減輕餐后甘油三酯的升高,，且能動員腸道類高糖素肽-1(GLP-1)，后者可使IGT中B細胞分泌胰島素的輕微缺陷得到恢復(fù),，α-糖苷酶抑制劑的副作用主要為腹脹,，可通過開始采用小劑量，逐漸增加,，使腸道中,、下段的α-糖苷酶活性逐漸誘導出來，如此可明顯減少腸道副作用,。
Chiasson等對18例肥胖IGT者進行了雙盲,、安慰劑對照研究，IGT者隨機分為2組,，1組為安慰劑,，10例，另1組8例,，服阿卡波糖,，開始50mg，日服3次,，2周后增為100mg,，日服3次，療程4個月,。4個月后,，與安慰劑組相比，阿卡波糖組白天12小時(共測10次)血糖曲線下面積明顯降低,，白天12小時血漿胰島素曲線下面積明顯降低,，胰島素敏感性有了顯著提高，所用方法為胰島素抑制試驗,，靜脈滴注生長抑素以抑制內(nèi)源性胰島素及其他影響糖代謝的激素,，同時恒速滴注葡萄糖及胰島素，阿卡波糖組穩(wěn)態(tài)血漿葡萄糖平均值較治療前下降了20%,，而對照組無改變,，說明胰島素敏感性有了明顯增強，其可能的作用機制為：(1)餐后高血糖下降,，減輕了葡萄糖毒性作用,，(2)餐后胰島素下降，減弱了高胰島素血癥對其本身受體的降調(diào)作用,。
②二甲雙胍 此藥可使高血糖減低,，同時胰島素亦下降，其作用機理可能為提高了胰島素的敏感性,，并減少腸道糖的吸收,。二甲雙胍不增加體重，對高血脂也有一定作用,。此藥的主要副作用為腹瀉,。在選擇治療對象時應(yīng)注意避免發(fā)生乳酸性酸中毒的可能性。
解放軍總院于70例IGT者,，研究了二甲雙胍的防治作用,，在此雙盲、安慰劑對照的試驗中,，33例服二甲雙胍,，每日3次，每次0.25克,，37例為安慰劑對照組,。經(jīng)過1年的隨訪，二甲雙胍組轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿≌?SPAN lang=EN-US>1例(3.13%),，保持IGT者3例(9.38%),，變?yōu)檎Ｌ悄土空?SPAN lang=EN-US>28例(87.50%)；而對照組的相應(yīng)轉(zhuǎn)歸分別為7例(21.21%),，8例(24.24%),，18例(54.55%)。二甲雙胍組空腹血糖,、糖耐量,，胰島素敏感指數(shù)，體重指數(shù),，腰圍/臀圍比值及尿蛋白排泄率均有改善,。
③噻唑烷二酮類：曲格列酮 曲格列酮可明顯改善胰島素抵抗，使血糖下降,，血胰島素下降,，甘油三酯下降，不增加體重,，其作用涉及加強胰島素信號傳導的多條途徑,，作用機理之一為與過氧化物酶體增生激活受體γ(PPARγ)結(jié)合后調(diào)控多種影響糖、脂代謝基因的表達,。
Nolan等研究了18例非糖尿病的肥胖者,。其中IGT及正常糖耐量各9例,，分為2組，1組12例用曲格列酮治療(其中IGT 7例),，每日2次,，每次200mg，療程12周,。另6例為安慰劑對照組,。曲格列酮治療前后，7例IGT中6例回復(fù)到正常糖耐量,，2小時血糖由164±14降至131±19mg/dl,。曲格列酮治療組(12例)OGTT及進餐后血糖曲線下面積分別下降25%及24%，胰島素下降更為顯著,。曲線下面積分別下降40%及41%,。葡萄糖利用率(由正常血糖、高 胰島素鉗夾試驗測 得)由4.7±1.7增至6.0±1.7mg*kg-1*min-1(P=0.004),。胰島素滴注量為40mU*(m2體表面積)-1*min-1,。說明胰島素敏感性顯著增強。曲格列酮在使用數(shù)年后,，于1997年發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人可發(fā)生嚴重肝損害,，甚而致命，故使用此藥須用小劑量,，密切觀察肝功能,。
八、目前進行中的大規(guī)模預(yù)防2型糖尿病的臨床試驗
一項國際性阿卡波糖預(yù)防2型糖尿病試驗涉及1200名IGT者,，隨機,、雙盲、安慰劑對照,，為期3年,，目的為明確阿卡波糖能否防止或延緩IGT進展為2型糖尿病。其他觀察指標包括血壓,，心血管危險因子及心血管事件,，胰島素敏感性及B細胞功能狀態(tài)。
另一項美國糖尿病預(yù)防計劃(DPP),，有26個中心參與,，目的為了解2型糖尿病能否預(yù)防或延緩其發(fā)生。無明顯心,、腎,、肝疾病的4000例IGT者隨機分為4組：(1)強化生活方式改變組，預(yù)計達到體重下降至少7%,，中度運動每周增加能量消耗700kcal,；其余人亦遵循標準的飲食及運動計劃,，并分為：(2)二甲雙胍組，每天1700mg,；(3)曲格列酮組,，每天400mg(由于該藥對肝可有損害，此組已取消),；(4)安慰劑組,。由1996年7月1日開始,，1999年6月結(jié)束,。主要觀察指標為轉(zhuǎn)變?yōu)?SPAN lang=EN-US>2型糖尿病的頻率；其他指標包括體脂分布,，胰島素敏感性及分泌狀況,，血漿脂蛋白、血壓,、頸動脈壁厚度及心血管病的發(fā)生率,。
除上述二項試驗外，還有英國早期糖尿病干預(yù)試驗(EDIT),，為一多中心試驗,。1994年開始，研究阿卡波糖及/或二甲雙胍早期預(yù)防2型糖尿病的作用,。對象共631例,，預(yù)計1999年結(jié)束。此外還有荷蘭為期3年的IGT阿卡波糖干預(yù)研究等,。
到本世紀末,，數(shù)項大規(guī)模的IGT干預(yù)試驗將要結(jié)束，屆時將明確生活方式改變及不同藥物(阿卡波糖,、二甲雙胍,、曲格列酮)在預(yù)防2型糖尿病上的作用，為下一個世紀實現(xiàn)預(yù)防2型糖尿病打下基礎(chǔ),。
作者單位：200025 上海第二醫(yī)科大學附屬瑞金醫(yī)院,，上海市內(nèi)分泌研究所
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(收稿：1998-01-13 修回：1998-10-20)
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