【原創(chuàng)】?jī)?nèi)分泌基礎(chǔ)知識(shí)專題學(xué)習(xí)：高尿酸血癥與痛風(fēng)

概述
痛風(fēng)( gout)是由于嘌呤代謝紊亂,尿酸產(chǎn)生過(guò)多和/或尿酸排泄減少,血尿酸水平持續(xù)增高導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)及軟組織所致的一組代謝性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,、慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,、痛風(fēng)石、痛風(fēng)性腎病,，嚴(yán)重者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形及功能障礙,。高尿酸血癥（hyperuricemia）是痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)。

流行病學(xué)
近年來(lái),隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化,，高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率越來(lái)越高,，并且高尿酸血癥作為諸多代謝紊亂因素之一，常與代謝綜合征的其他表現(xiàn),，如高血壓,、2型糖尿病或胰島素抵抗、脂代謝紊亂,、肥胖等伴發(fā),，構(gòu)成心血管危險(xiǎn)因素。

高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率報(bào)道不一,，但痛風(fēng)的發(fā)病率遠(yuǎn)低與高尿酸血癥,，高尿酸血癥患者的痛風(fēng)發(fā)病率隨血尿酸水平的增加而升高,。痛風(fēng)發(fā)病的男女比例為34：1,，高尿酸血癥發(fā)生的男女比例為2：1。我國(guó)一般人群高尿酸血癥患病率約為10％,，痛風(fēng)患病率約為0.84％,。

病因與發(fā)病機(jī)制
一、嘌呤核苷酸和尿酸的代謝基礎(chǔ)：
1. 嘌呤核苷酸的代謝及尿酸的生成（見圖1）。
尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物,，可由體內(nèi)核酸或其他小分子分解產(chǎn)生（內(nèi)源性：80％）,，也可由富含嘌呤或核蛋白的食物分解產(chǎn)生（外源性：20％）。
2. 尿酸的排泄（見圖2）,。
成人尿酸池約1200mg,，每日機(jī)體產(chǎn)生尿酸約700mg，故需經(jīng)腎排泄500mg和經(jīng)腸道排泄200mg以維持平衡,。

二,、原發(fā)性高尿酸血癥的病因
由嘌呤代謝紊亂所導(dǎo)致、大多數(shù)具體病因不明,，少數(shù)由已知酶的缺陷所導(dǎo)致,。
<一> 尿酸生成過(guò)多（約占10％－20％）。
1. PRPP合成酶活性增高
機(jī)制：PRPP合成增多導(dǎo)致尿酸生成增加,。
2. HGPRT缺失
機(jī)制：IMP和GMP合成減少,，對(duì)嘌呤代謝的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱，且PRPP堆積,。
3. 多數(shù)原因未明
<二> 尿酸排泄減少（約占80％－90％）
目前認(rèn)為是多基因遺傳病,，導(dǎo)致腎小管排泄尿酸功能障礙，具體機(jī)制不明,。

三,、繼發(fā)性高尿酸血癥的病因
<一> 尿酸生成過(guò)多
1. 血液系統(tǒng)疾病（溶血性貧血,、白血病,、惡性淋巴瘤等），自身免疫性疾?。ㄈ?/SPAN>SLE）,，腫瘤放化療，燒傷,、挫傷等造成細(xì)胞破壞增加,。
2. 肌肉果糖激酶缺乏，ADP分解增加,。
3. 高嘌呤飲食或飲用大量啤酒,。
4. Lesch-Nyhan綜合癥：HGPRT完全缺失導(dǎo)致尿酸生成增多。
<二> 尿酸排泄減少
1. 各種原因引起的腎功能不全,。
2. 藥物：抗結(jié)核藥（吡嗪酰胺,、乙胺丁醇），水楊酸制劑,，利尿劑,，乙醇,，左旋多巴等影響尿酸的排泄。

四,、高尿酸血癥與痛風(fēng)
高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的重要生化基礎(chǔ),，但高尿酸血癥中僅10%左右發(fā)展為痛風(fēng)，而有少部分痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)血尿酸卻在正常范圍,，這提示痛風(fēng)的病因和發(fā)病機(jī)制還很復(fù)雜,。

五、對(duì)高尿酸血癥的新認(rèn)識(shí)
新近發(fā)現(xiàn)尿酸具有清除氧自由基,，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,，提高機(jī)體免疫力等功能。人類高尿酸血癥的發(fā)生基礎(chǔ)在于缺乏尿酸酶,，而晚近認(rèn)為這可能是進(jìn)化上的一種保護(hù),，以利于提高尿酸水平來(lái)對(duì)機(jī)體形成保護(hù)。
臨床表現(xiàn)

一,、好發(fā)年齡
男性原發(fā)性痛風(fēng)者在青春期便可開始出現(xiàn)高尿酸血癥,，痛風(fēng)發(fā)病多在40歲以后，發(fā)病率隨年齡而增加,。女性痛風(fēng)在絕經(jīng)后數(shù)年發(fā)生,。

二、臨床分期

<一> 無(wú)癥狀高尿酸血癥期
血尿酸濃度隨年齡呈持續(xù)性或波動(dòng)性增高,。從血尿酸增高至癥狀出現(xiàn)可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年至數(shù)十年,，只有在發(fā)生關(guān)節(jié)炎時(shí)才稱為痛風(fēng)。
部分高尿酸血癥患者終生不出現(xiàn)癥狀,，稱為無(wú)癥狀的高尿酸血癥,。

<二> 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（發(fā)作期）
1. 是原發(fā)性痛風(fēng)最常見的首發(fā)癥狀。
2. 常見誘因：受寒,、勞累,、高蛋白飲食、酗酒（啤酒）,、高嘌呤食物,、感染、創(chuàng)傷等,。
3. 發(fā)病急驟,，初發(fā)時(shí)多數(shù)為單關(guān)節(jié)，隨后累及多關(guān)節(jié),。第一跖趾關(guān)節(jié)為好發(fā)部位（見圖3）,，其次為足底、踝,、足跟,、膝、腕,、指和肘關(guān)節(jié),。大關(guān)節(jié)如肩、髖,、脊椎極少累及,。
4. 通常在夜間劇痛而驚醒，疼痛劇烈“刀割樣”,，輕壓便可有劇烈痛,，24-48h達(dá)到高峰。受累關(guān)節(jié)局部即出現(xiàn)紅腫,、熱及明顯壓痛,，活動(dòng)受限，并伴有發(fā)熱,、白細(xì)胞增多與血沉增快等全身癥狀,。

<三> 痛風(fēng)發(fā)作間歇期
痛風(fēng)發(fā)作持續(xù)數(shù)天至數(shù)周后自然緩解，不留后遺癥,，進(jìn)入無(wú)癥狀階段稱間歇期,。
60％的患者于第1年內(nèi)復(fù)發(fā)，也可間隔數(shù)年至十余年,，少數(shù)患者終生僅發(fā)作一次,。

<四> 慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎
1. 多見于未經(jīng)治療或治療不佳的患者，早期防止高尿酸血癥的患者可無(wú)此期,。
2. 痛風(fēng)石是尿酸鹽沉積在軟骨,、滑膜、肌腱和軟組織中所形成的芝麻大到雞蛋大黃白色痛風(fēng)結(jié)節(jié),，為特征性表現(xiàn),。痛風(fēng)結(jié)節(jié)多見于耳廓、跖趾,、指間,、掌指、肘等關(guān)節(jié),，亦可見于尺骨鷹嘴,、滑車和跟腱內(nèi)（見圖4）。
3. 痛風(fēng)石形成過(guò)多及炎癥反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬,，活動(dòng)受限和畸形,。痛風(fēng)石表面的皮膚變得菲薄，磨損處流出白色粉樣液,，并可形成瘺管,。
4. 病變已至后期,、關(guān)節(jié)炎發(fā)作較頻，間歇期縮短,，疼痛日漸加劇,，甚至發(fā)作之后不能完全緩解。

<五> 腎臟病變
1. 尿酸性腎病
由尿酸鹽在腎間質(zhì)組織沉積所致,。
早期可僅表現(xiàn)為間歇性蛋白尿和鏡下血尿,。隨病變進(jìn)展，可出現(xiàn)腎臟濃縮功能受損,、慢性腎功能不全和腎功能衰竭,。部分患者以尿酸性腎病為首發(fā)臨床表現(xiàn)。
2. 腎尿酸結(jié)石
原發(fā)性痛風(fēng)患者20％－25％出現(xiàn)腎尿酸結(jié)石,。細(xì)小泥沙樣結(jié)石可隨尿液排出而無(wú)癥狀,，較大結(jié)石則可引起腎絞痛、血尿及尿路感染,。腎尿酸結(jié)石可為部分患者的首發(fā)臨床表現(xiàn),。
繼發(fā)性痛風(fēng)中腫瘤播散或接受放化療的患者腎尿酸結(jié)石的發(fā)生率更高。
3. 急性腎功能衰竭
大量尿酸鹽結(jié)晶阻塞尿路（腎小管,、腎盂或輸尿管）,，患者突然出現(xiàn)少尿、甚至無(wú)尿,，發(fā)生急性腎功能衰竭,。

輔助檢查

一、 血尿酸測(cè)定（血清,，尿酸酶法）
青春期前平均值：214μmol/L（3.6 mg/dl）,；
成年男性參考值：＜380μmol/L(6.4mg/dl)；
成年女性絕經(jīng)前參考值：＜309μmol/L(5.2mg/dl),，絕經(jīng)后接近男性,。
高尿酸血癥：血尿酸＞420 μmol/L(7.0mg/dl)，（美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)為6.8 mg/dl）,。
由于受多種因素影響,，需反復(fù)測(cè)定。
單位換算：血尿酸1mg/dl=59.4 ( 60)μmol/L,。

二,、尿尿酸測(cè)定（尿酸酶法）
限制嘌呤飲食5d后測(cè)定24h尿尿酸排出量：
1. 成人參考值：1.2-2.4 mmol(200-400mg)。
2. 尿酸生成過(guò)多：＞3.6mmol(600mg),。
3. 尿酸排泄過(guò)少：＜3.6mmol(600mg),。
尿酸清除率＜5%提示腎尿酸排泄減少，＞10％提示腎尿酸生成增多。
單位換算：尿尿酸1mg/d=5.94 ( 6) μmol /d,。

三,、滑囊液檢查（針吸細(xì)胞學(xué)檢查）及痛風(fēng)石內(nèi)容物的檢查
偏振光顯微鏡下可見大量針形尿酸鹽結(jié)晶（見圖5）。
四,、病理組織學(xué)檢查
異物肉芽腫：為主要病理改變,，可見多量異物巨細(xì)胞、類上皮細(xì)胞及纖維組織,。在異物巨細(xì)胞胞質(zhì)中見紅染的類結(jié)晶樣物沉積（見圖6）,。
五,、X線檢查
病變周圍軟組織腫脹,，關(guān)節(jié)軟骨及骨皮質(zhì)破壞，典型者表現(xiàn)為骨質(zhì)穿鑿樣透亮缺損（見圖7）,。

六,、腎臟病變的檢查
尿常規(guī)、腎功能,、腎臟超聲,、腹部平片、靜脈腎盂造影,、病理檢查等,。

七、其他檢查
CT,、MRI,、關(guān)節(jié)鏡、血清酶學(xué)檢查等,。
診斷

一,、高尿酸血癥：血尿酸增高而無(wú)臨床表現(xiàn)。

二,、痛風(fēng)：
中年以上男性或絕經(jīng)后女性突然出現(xiàn)外周關(guān)節(jié),，特別是肢體遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)紅腫疼痛，伴血尿酸增高,，則應(yīng)考慮痛風(fēng),。
1. 滑囊液檢查發(fā)現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶便可確診。
2. 高尿酸血癥的基礎(chǔ)上出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn),，秋水仙素診斷性治療有效亦可診斷痛風(fēng),。

三、臨床分型：
1. 原發(fā)性：常伴有代謝綜合征的表現(xiàn),，如脂代謝紊亂,、糖尿病、肥胖,、高血壓等,。
2. 繼發(fā)性：多患有血液病,、腫瘤、腎病等或有相關(guān)用藥史,。

鑒別診斷

一,、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
多見于青中年女性，好發(fā)于小關(guān)節(jié),，表現(xiàn)為游走性,、對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎。血尿酸不高,，類風(fēng)濕銀子多呈陽(yáng)性,。X線表現(xiàn)為關(guān)節(jié)面粗糙、關(guān)節(jié)間歇狹窄,，甚至關(guān)節(jié)面融合,。
二、化膿性關(guān)節(jié)炎
滑囊液檢查發(fā)現(xiàn)大量白細(xì)胞,，可培養(yǎng)出致病菌,。
三、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎
有明確的外傷史,。
四,、軟組織蜂窩織炎
畏寒、高熱等全身癥狀重,，關(guān)節(jié)痛常不明顯,，白細(xì)胞增高而血尿酸不高。
五,、假性痛風(fēng)
關(guān)節(jié)軟骨鈣化所致,，多見于甲狀腺激素替代治療的老年女性患者，膝關(guān)節(jié)最常受累,。癥狀酷似痛風(fēng),，但血尿酸不高，滑囊液檢查發(fā)現(xiàn)焦磷酸鈣結(jié)晶,，X線檢查發(fā)現(xiàn)典型的關(guān)節(jié)間隙條狀鈣化影,。
六、其他：如銀屑病關(guān)節(jié)炎等,。

治療

治療原則：
1. 合理飲食,，充足攝水，適當(dāng)鍛煉
2. 有效的藥物治療
①積極控制高尿酸血癥,，預(yù)防尿酸鹽沉積造成的關(guān)節(jié)破壞及腎臟損害,；
②迅速控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作；
③預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)；
④積極防治伴發(fā)疾病,，特別是伴發(fā)的代謝綜合征,。
3. 定期監(jiān)測(cè)

一、一般治療
①保持體重在正常范圍,。
②低嘌呤飲食（如綠葉蔬菜,、水果、牛奶等）,；限制高嘌呤食物(如動(dòng)物內(nèi)臟,、骨髓、海味等),。
③嚴(yán)格戒酒（尤其是啤酒）,。
④主動(dòng)飲水維持每日尿量在2000ml以上，尿PH小于6時(shí)需服堿性藥物（如碳酸氫鈉）,。
⑤鍛煉以有氧鍛煉為宜,。

二,、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期的治療

一般處理：臥床休息,、抬高患肢。
藥物治療原則：急性期應(yīng)選用①抑制粒細(xì)胞浸潤(rùn)藥（如秋水仙堿）,；②非甾體類抗炎藥（如吲哚美辛,、保泰松等）；③糖皮質(zhì)激素類（如強(qiáng)的松等）進(jìn)行抗炎止痛的對(duì)癥處理,。急性期不宜選用降尿酸藥物,，以免加重炎癥反應(yīng)?！?/SPAN>
1. 秋水仙堿
對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作有特效,。
用法：開始劑量為每小時(shí)0.5mg或每2小時(shí) 1mg口服，直至癥狀緩解,，或出現(xiàn)惡心,、嘔吐或腹瀉等強(qiáng)烈胃腸道反應(yīng)，或至每日最大劑量（6mg）而病情無(wú)改善時(shí)停用,。癥狀一般在6-12小時(shí)后減輕,，24～48小時(shí)內(nèi)控制。以后減少至每日0.5-1mg維持?jǐn)?shù)日,。
常見副作用：抑制骨髓,、損害肝臟、胃腸道反應(yīng),、禿發(fā)等,。

2. 非甾體類抗炎藥
①吲哚美辛：初始劑量50mg，1次/8h，緩解后減為25mg,，2－3次/日,，維持2－3天。
②保泰松：初始劑量0.4g,，以后0.1g/4－6h,，緩解后減為0.1g/次，3/d,，維持?jǐn)?shù)日,。
③COX-2選擇性抑制劑：如塞來(lái)昔布、美洛昔康等胃腸副作用小,。

3. 糖皮質(zhì)激素類
適用于不能耐受秋水仙堿或非甾體抗炎藥的嚴(yán)重患者,，使用時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。

三,、間歇期及慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期的治療
治療策略：選用降尿酸藥物進(jìn)行治療,，防止痛風(fēng)的急性發(fā)作（降尿酸藥可致急性發(fā)作）。
降尿酸藥的選擇：
促進(jìn)尿酸排泄的藥物：每日尿酸排泄量小于600mg,，腎功能良好者,。
抑制尿酸合成的藥物：每日尿酸排泄量大于600mg，腎功能減退者,。

1. 促進(jìn)尿酸排泄的藥物（機(jī)制為抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收）
①丙磺舒：0.25－0.5g/次,，3/d。副作用：過(guò)敏,、胃腸道反應(yīng),、皮疹，老年患者血尿等,。
②苯溴馬?。?/SPAN>50－100mg/次，1/d,。副作用：胃腸道反應(yīng),、腎絞痛，關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作等,。
③磺吡酮：50－100mg/次,，3/d。本藥為保泰松衍生物,，消化性潰瘍患者甚用,。
注意：
①如對(duì)排尿酸藥耐受良好，可連續(xù)服藥2－3月后間隔半月再繼續(xù)服藥,，如此反復(fù)治療,。血尿酸長(zhǎng)時(shí)間維持正常后可暫時(shí)停藥,，尿酸回升后再繼續(xù)服藥控制。
②治療期間需多飲水,，保持每日尿量在2000ml以上,，同時(shí)服碳酸氫鈉3－6g/天以堿化尿液。
③不宜與乙氨丁醇,、水楊酸制劑,、左旋多巴、速尿及噻嗪類利尿劑等影響尿酸排泄的藥物同用,。

2. 抑制尿酸合成的藥物
別嘌呤醇：
作用機(jī)制：通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶來(lái)抑制尿酸生成,。
用法：口服50-100mg/次，3/d,，最大劑量可增至200mg/次,，3/d。與排尿酸藥合用增強(qiáng)療效,。
不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng),、皮疹、肝功能損害等,。
別嘌呤醇超敏綜合征：表現(xiàn)為皮膚剝脫,、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多以及多器官受累,，多因肝腎功能衰竭而致死,，死亡率達(dá)25 %,。發(fā)現(xiàn)后應(yīng)立即停藥,，并用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

3. 降尿酸新藥
①愛西特
新型廣譜高分子吸附劑,能吸附腸道內(nèi)肌酐,、非蛋白氮及尿酸,。
參見：左曉霞,羅卉,游運(yùn)輝.愛西特治療痛風(fēng)并高尿酸血癥的臨床研究.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志.2003，13（22）：117－118.
②Febuxostat
新型黃嘌呤氧化酶抑制劑,，療效優(yōu)于別嘌呤醇,。
參見：張媛. 抗痛風(fēng)藥Febuxostat.藥學(xué)進(jìn)展.2005，（29）3 ：141－142.
③奧昔嘌醇
別嘌醇的活性代謝物,適用于別嘌醇不耐受的患者,。

4. 合并代謝綜合征的治療
①合并高血壓
同時(shí)控制血壓,，但不宜選用利尿劑類降壓藥，可選擇氨氯地平,、氯沙坦等兼有降尿酸的藥物,。
②合并高血脂
同時(shí)進(jìn)行降脂治療，非諾貝特被證明兼有降脂和降尿酸的作用,。
③合并2型糖尿病
首先采取低熱量,、低碳水化合物,、高蛋白、高單不飽和脂肪酸的飲食治療,。
血尿酸男性>12mg/dl或女性>10mg/dl時(shí)需進(jìn)行降尿酸治療,，控制在6.5mg/dl以下。同時(shí)根據(jù)需要進(jìn)行降糖治療,，吡格列酮在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示有減輕痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用,。

5. 血尿酸控制目標(biāo)
一般應(yīng)控制在6.5 mg/dl以下，<6.0mg/dl能有效地防止復(fù)發(fā),， <5.0mg/dl痛風(fēng)石可逐漸被溶解吸收,。

四、無(wú)癥狀高尿酸血癥的治療
首先進(jìn)行前述的一般治療,，一般認(rèn)為血尿酸<8.0－9.0mg/dl時(shí)不需藥物治療,。血尿酸高者可給予別嘌醇治療。

五,、痛風(fēng)性腎病的治療
積極治療痛風(fēng),、有效控制尿酸水平及伴隨疾病（如高血壓,、糖尿病等）,。
①急性梗阻性腎衰竭時(shí)應(yīng)早期行透析。
②尿酸性結(jié)石必要時(shí)進(jìn)行溶石治療,。
③晚期腎功能衰竭需進(jìn)行透析或腎移植,。

六、其他
關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙時(shí)可考慮進(jìn)行理療等,。痛風(fēng)石過(guò)大或經(jīng)皮破潰可進(jìn)行手術(shù)治療,。

七、繼發(fā)性痛風(fēng)的治療
積極治療原發(fā)病,，根據(jù)需要選用降尿酸藥,，宜選用抑制尿酸合成的藥物，另外分解尿酸的人工重組尿酸酶（拉布立酶）已用于臨床防治腫瘤溶解性高尿酸血癥,。

預(yù)后

原發(fā)性痛風(fēng)無(wú)腎臟病變者預(yù)后良好,，大約15%患者死于腎衰竭。合并高血壓,、冠心病,、高血脂、糖尿病患者取決于合并癥及并發(fā)癥,。
繼發(fā)性痛風(fēng)的預(yù)后取決于基礎(chǔ)病變,。

預(yù)防
一級(jí)預(yù)防：對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)。
二級(jí)預(yù)防：早發(fā)現(xiàn),、早診斷,、早治療,。
三級(jí)預(yù)防：防治并發(fā)癥。