高尿酸血癥和痛風

國外醫(yī)學內分泌學分冊2003年7月第23卷第4期

    高尿酸(UA)血癥和痛風是嘌呤代謝障礙性疾病,。UA結晶沉積到軟組織所致急性或慢性病變稱為痛風,，其主要臨床表現是反復發(fā)作的關節(jié)炎和(或)腎病變。本文對高UA血癥和痛風病發(fā)病機制及治療的現狀和進展作一綜述,。

1  流行病學

    調查提示,，近年來高血UA和痛風的陽性檢出率呈上升趨勢，但因地區(qū),、生活習慣,、種族的不同而異，男性多于女性,。對金門島30歲以上人群的研究發(fā)觀,，高血UA發(fā)病率在男性是25.8％，女性15.0％,；痛風病較少,，男性11.5％，女性3％,。在上海(1998)15歲以上人群中,，高血UA發(fā)病率在男性為14.2％，女性7.1％,；痛風在男性0.77％,，女性0.34％,。對沙特阿拉伯人的研究顯示，高血UA患病率為8.42％,，但有痛風病史者為0％,。痛風患病率隨增齡而增高，女性絕經后發(fā)病率增高,。在對天津422例痛風病人的研究中,，60歲以上老年人占32.7％。

2  UA代謝及其生理作用

2.1  UA是人體細胞代謝及飲食中細胞內核糖核酸嘌呤代謝的終末產物,。核糖核酸分解成嘌呤核酸,，再轉化為次黃嘌呤、鳥嘌呤,、腺嘌呤核苷酸,。它們中部分被再利用，作為合成新核糖核酸的原料,，剩余部分代謝成為UA,。人和猿體內缺乏尿酸酶(uricase)，不能把UA轉化為無活性的尿囊素,。人體每日產生的UA中2／3-3／4經尿液排出,，其余經肝膽排入腸腔，被細菌分解,。

2.2  UA的生理作用  以前認為,，UA在人體內不參與生理功能。近年經實驗室,、活體和動物研究觀察到：①UA具有清除氧自由基和其他活性自由基的作用,，有比抗壞血酸更顯著的增強紅細胞膜脂質抗氧化、防止細胞溶解凋亡的作用,。②UA保護肝,、肺、血管內皮細胞的DNA,，防止細胞過氧化，延長其生存期,，延緩自由基所引起的器官退行性病變,。③延遲T、B免疫淋巴細胞和巨噬細胞的凋亡,，維護機體的免疫防御能力,。研究認為UA是人體內特有的天然水溶性抗氧化劑，哺乳動物在長期進化過程中,，經過一系列基因突變,，進化為猿和人后,，尿酸酶基因才完全失去活性，才能保持體液內較高的UA水平,，這是一種進步,。正常人血漿UA濃度為300μmol／L左右，而牛血漿UA僅為20 μmol／L,，人類較牲畜壽命長,，患增齡相關癌瘤較少，可能是因為有此優(yōu)勢,。④Ringvold等檢測雞,、火雞及牛眼前房水中UA的濃度，發(fā)現二禽中UA的濃度是牛的10倍,；模擬二禽眼房水實驗表明其顯著吸收紫外線波長光譜,。設想在高空飛行的禽類，眼內高濃度UA可能保護視網膜免受日光損傷,。

    血清UA低于120μmol／L稱為低UA血癥,，是一種常染色體隱性遺傳性疾病，伴有眼畸形和肌痙攣,。獲得性低UA血癥者,，短期無癥狀，長期可能出現免疫功能低下,。

3  高UA血癥和痛風的病理生理

    高UA血癥主要病因是UA產生過多或腎排泄不足,。

3.1  UA產生過多  原發(fā)性先天遺傳基因缺陷所致UA產生過多的病人，僅占15％-20％,，多在幼年或青少年發(fā)病,。繼發(fā)性者多因細胞增殖性或凋亡過快的疾病，例如白血病,、溶血性貧血,、癌瘤化療期。

3.2  腎排泄UA不足  近年研究認為這是本病的最主要病因,。①高血壓,、腎動脈硬化或脫水導致腎內血循環(huán)量不足；腎小球腎炎,、糖尿病性腎病變均會致腎小球濾出UA減少而潴留在體內,。②慢性酒精傷害、利尿藥,、兩種抗結核病藥(吡嗪酰胺,、乙胺丁醇)、非固醇類消炎鎮(zhèn)痛藥、小劑量阿斯匹林(小于300mg／d),、左旋多巴,、煙酸或環(huán)孢菌素等均可使腎小管排泌UA減少。③遺傳性腎疾?。杭易逍杂啄旮?/SPAN>UA性腎病(FJHN)是由于染色體16p11.2區(qū)的基因突變,，幼年發(fā)病，低尿UA,，高血UA,；重度多囊腎的痛風多在中老年人中才發(fā)病。④代謝綜合征的基礎是胰島素抵抗,，所致高胰島素阻礙腎近曲小管排泌鈉和UA,，使UA潴留而呈現高血UA，而鈉潴留與高血壓相關,；血循環(huán)中高濃度胰島素又與肥胖,、脂代謝紊亂相互影響，故常見高血UA與高甘油三酯血癥和(或)肥胖共現,。

    UA是一弱酸,，超過溶解度的尿酸鹽析出呈針狀結晶，特別容易沉積在溫度較低的遠側端肢體(例如足趾)和酸度較高的組織(例如運動后的肌肉,、關節(jié)腔),。主要侵犯部位是關節(jié)的滑囊膜和關節(jié)軟骨、腎臟和皮下軟組織,。關節(jié)腔中的尿酸鹽結晶被吞噬細胞,、白細胞吞噬后，可破壞細胞的溶酶體等細胞器,，釋放出蛋白水解酶,、激肽、組胺,、趨化因子等物質,，引起局部血管擴張和滲透性增加、血漿滲出,、白細胞集聚等炎癥反應,；炎癥細胞釋放白介素(1L)-1、6,，腫瘤壞死因子(TNF)等細胞因子,，激活環(huán)氧化酶-2(COX-2)合成前列腺素類，更使炎癥范圍進一步擴大,，組織被溶解侵蝕，表現為急性痛風性關節(jié)炎。多次復發(fā)可造成骨質穿鑿狀破壞,，結締組織增生,，形成骨性腫大、活動障礙,、畸形和局部骨質疏松,。大量尿酸鹽結晶沉積成為結節(jié)狀硬結，稱為痛風石,，在皮下可破潰流出白堊樣物質,。尿酸鹽通過腎臟排出時，可沉積在腎間質,，引起間質性腎炎,，UA性腎病，可沉積成尿路結石,，引起腎阻塞,，晚期可引起腎小管萎縮、間質纖維化,，不堅持治療的痛風患者約1／4死于腎功能不全,。

    高血UA亦可損傷血管內皮細胞、血小板及其他體細胞,，促發(fā)心血管疾病等,。臨床發(fā)現很多疾病在病情嚴重或急性期伴血UA升高，病情穩(wěn)定或好轉后正常,。因此,，有認為UA水平持續(xù)不下，可作為病重或預后差的標志,。

4  防治

    痛風性關節(jié)炎的防治目的主要有3個,，即終止急性發(fā)作、防止復發(fā)以及預防和逆轉UA結晶沉積引起的并發(fā)癥,。  因此,，調整飲食成分，多飲水,；急性期休息,，發(fā)作間期適當運動；及時的藥物治療,。

4.1  急性關節(jié)炎期治療  臥床休息,，使用消炎止痛藥物，主要有4類,，即解熱鎮(zhèn)痛藥,、秋水仙堿、皮質素和其他止痛藥。

4.1.1  非固醇類解熱鎮(zhèn)痛藥  有較好的療效,，對COX的抑制是其治療作用的基礎,，也是其不良反應的基礎。COX有COX-1和COX-2兩種亞型,，幾乎所有組織都有表達,。COX-1為原生酶，其功能是合成生理活動所需的前列腺素,，參與維持腸胃粘膜的完整性,；COX-2為誘生酶，生理條件下表達量非常少,，但在炎癥因子的誘導下,，炎癥細胞產生COX-2增多，導致前列腺素E2等過量合成及聚集,，加重炎癥反應和疼痛,。傳統的非固醇類解熱鎮(zhèn)痛藥基本上是非選擇性地抑制COX-1和COX-2，最常使用的有消炎痛,、雙氯芬酸鈉,、布洛芬及其緩釋劑、扶他林,、對乙酰氨基酚等,。這類藥物有一定的副作用，包括過敏反應,、消化道出血,。有消化性潰瘍病史、腎臟疾病,、肝臟疾病,、心功能不全以及服用抗凝藥物的患者慎用。老年患者用藥后副作用相對明顯,，也應當慎用,。近年新上市的西樂葆(Celebrex，Celecoxib)和美絡昔康(Meloxicam)對COX-2具有較高的選擇性抑制作用,，對胃腸道粘膜,、腎臟的副作用較小，對急性關節(jié)炎療效很好,。美絡昔康7．5 mg或西樂葆200mg,，每日1或2次口服，短期應用,。另外,，也應注意過敏反應,，消化道、腎臟和心臟的反應,。

4.1.2  秋水仙堿  是最古老的治療痛風的藥物之一,。經典口服用法為0.5-1.0 mg,，每1—2 h一次,，直至出現副作用或劑量達到6mg為止，一般24h內見效,。秋水仙堿起效快,，但副作用大，80％以上的患者在治療劑量即可發(fā)生腹瀉,，可引起出血性腸炎,；每次0，5—1．0mg,，每日3次,，應用2、3d也有效,。肝腎疾病,、膽道梗阻或骨髓抑制患者均不宜服用。長期服用可抑制體細胞的正常分裂增殖,，引起脫發(fā),、肌肉痛、白細胞減少,、再生障礙性貧血等,，有研究認為尚可致癌。 

    靜脈注射秋水仙堿對緩解急性痛風性關節(jié)炎及不能口服藥物的患者可能是最有效的方法,，但容易發(fā)生嚴重的不良反應,，可致急性腎功能衰竭，目前臨床醫(yī)生已很少使用,，而用糖皮質激素代替,。

4.1.3  糖皮質激素治療  1—2個關節(jié)嚴重受累的患者，適合采用關節(jié)腔內注射氟羥強的松龍或甲基強的松龍,，大關節(jié)10—40mg,，小關節(jié)5-20mg，不僅副作用小,，而且可以在注射前進行關節(jié)腔穿刺,，檢查UA結晶以利確診。多關節(jié)病變者可行肌肉注射氟羥強的松龍60mg或氟美松5-10mg,，24 h后可重復一次,，有時一次肌注氟羥強的松龍就可使病情緩解,。病情輕者口服強的松，首日0.5 mg／kg,，此后每日5 mg,，口服不超過一周，停用或改用其他療法,。

    急性痛風性關節(jié)炎緩解后,，為了阻止反復發(fā)作，需要降低血UA使其達到正常水平,。

4.2  慢性關節(jié)炎的治療  目標是預防急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作,、保護腎臟、消除痛風石,。方法是抑制UA合成,，加速UA排出體外，把血UA降低至355μmol／L(6 mg／d1)以下,。

4.2.1  抑制UA生成的藥物  別嘌呤醇可抑制黃嘌呤氧化酶,，減少UA生成。別嘌呤醇劑量為每日0.2-0.6g,，分次口服,，維持量0.1-0.2 mg／d。此藥在痛風性腎病中也能使用,；還能增強促UA排泄藥的療效,，兩藥可同時用。急性尿酸性腎病的預防和治療方法是在化療或放療前5 d開始,，每日口服別嘌呤醇0.3-0.8g,，化、放療后改為0.1-0.2g,，維持數日,。此藥的副作用是胃腸刺激、皮疹,、骨髓受抑制或肝損壞,。腎功能不全患者用量減半。

4.2.2  促UA排泄的藥物  常用的有：磺酰類化合物——丙磺舒,，每日0.75-1.5 g,，分次口服。維持量為每日0.25-0.5 g,；或磺酰吡唑,，每次50-100mg，每日2—3次,。小劑量阿斯匹林可以抵消磺酰類藥物的作用導致治療失敗,，因此二者不宜同時使用,。副作用與其他磺酰類相同。腎結石患者慎用此藥,。

    苯溴香豆酮(痛風利仙),，每日1次，每次50-100mg,。維持量為50mg,，每日或隔日1次。此藥抑制腎小管回吸收UA的作用強,，副作用小,，偶有惡心、腹脹或腹瀉,。

    以上兩類藥物作用最強，數天內血UA可降到正常,，需減量維持3-6個月后方可停藥,。腎結石患者慎用。

4.2.3  增加尿路中UA的溶解度,，促進UA結石溶解  可以每次餐前口服碳酸氫鈉或枸櫞酸鉀,，調整劑量、保持尿pH在6.0-6.8,。急性尿酸性腎病期可持續(xù)靜脈點滴乳酸鈉或碳酸氫鈉等滲溶液,，保持尿pH在7-8之間，7 d為一療程,。

4.2.4  其他藥物  治療高血壓的血管緊張素Ⅱ受體2型(AT2)拮抗劑氯沙坦可降低腎小管回吸收UA,，其療效已在動物實驗、臨床研究中得到證實,。Prakash等用轉染尿素酶基因的人工細胞經胃治療實驗性高UA動物,，療效顯著，是前景看好的新治療途徑,。

4.3  痛風性關節(jié)炎發(fā)作間期  關節(jié)炎不發(fā)作的持續(xù)時間可達數月至數年,，發(fā)作時血UA才升高。也有高血UA持續(xù)一生而從來沒有痛風病癥狀者,。對無癥狀高UA血癥是否進行降低UA的治療至今仍有不同的看法,。近來認為UA作為人類特有的一種抗氧化劑，如果未發(fā)生過痛風性關節(jié)炎或腎臟損害,，就不必長期服用降低UA的藥物,，但應當注意調整飲食，減少嘌呤的攝入,，限制飲酒和慎用某些藥物,，定期測驗血,、尿的UA水平，保持血UA水平在350umol／L左右,，尿UA低于800mg／24 h,。因為長期高UA血癥、痛風石會造成腎,、心,、血管的損害，待病變明顯時,，已不易治愈,。對心肌梗死、腦卒中等重病,，所伴高UA血癥可能是代償增加,，具有一定保護性，原發(fā)疾病好轉后可自然恢復正常,，不必急于處理,。但引起痛風病發(fā)作者，應該用降UA藥物,。

4.4  其他治療  可手術剔除皮下的痛風石,。痛風性腕管綜合征的治療以手術快速減壓為主，無須剝除痛風石,，如過分剝除反而可能引起肌腱粘連,。體療或理療治療關節(jié)活動障礙。治療并發(fā)癥,，原發(fā)病,。