第四節(jié) 半抗原-載體現(xiàn)象

一、人工結(jié)合抗原

二、半抗原與載體概念的提出

　　半抗原（hapten）指只具有免疫反應(yīng)性,，而單獨(dú)使用不能刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的物質(zhì)（即不具有免疫原性）,。

　　我們可以這么理解：半抗原是外加在抗原分子上的已知化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)基團(tuán)，在一定意義上與抗原分子上的抗原決定簇是同義語,。

三,、載體效應(yīng)

　　載體效應(yīng)：初次與再次免疫時，只有使半抗原結(jié)合在同一種載體上,，才能產(chǎn)生抗半抗原的再次免疫應(yīng)答,，這種現(xiàn)象稱為載體效應(yīng)。

　　Mitchison等在70年代闡明了載體效應(yīng)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)：

　　半抗原-載體概念極其重要,，它可解釋為什么低分子量化合物與體內(nèi)載體蛋白質(zhì)分子結(jié)合誘發(fā)超敏性反應(yīng)產(chǎn)生的藥物過敏癥,。如苯胺類染料、鎮(zhèn)靜劑司眠脲,、退熱劑阿司匹林,、氨基比林以及多種抗生素分解產(chǎn)物等是誘發(fā)藥物過敏癥的原因。

第五節(jié) 抗原的交叉性

一,、交叉抗原

　　不同抗原物質(zhì)之間除了具有本身特異性抗原之外,，還可能存在著共同的抗原決定簇。如果兩種不同的抗原之間存在相同的抗原決定簇,則將帶有相同抗原決定簇的抗原稱為交叉抗原或共同抗原,。

二,、交叉反應(yīng)（Crossreaction）

　　一種抗體對具有共同抗原決定簇的兩種不同抗原都能結(jié)合，產(chǎn)生免疫反應(yīng),，稱為交叉反應(yīng),。

　　 交叉反應(yīng)可用于臨床感染的診斷，如立克次體感染時,，可用變形桿菌抗原代替立克次體抗原檢測體內(nèi)相應(yīng)的抗體(即外斐反應(yīng)),。

第六節(jié) 抗原的類型

　　抗原的種類很多，因研究工作或理論探討的需要,，根據(jù)抗原某方面的特性,，采用不同的分類方法加以歸類。

一,、根據(jù)抗原顆粒大小和溶解性分類

1,、顆粒性抗原

　　包括細(xì)菌、支原體,、立克次體,、衣原體、紅細(xì)胞等,，它們相對顆粒較大,，在水溶液中溶解很難形成親水膠體,，當(dāng)與相應(yīng)抗體發(fā)生特異性結(jié)合后可出現(xiàn)凝集反應(yīng)（如紅細(xì)胞凝集）。

2,、可溶性抗原

　　包括蛋白質(zhì),、多糖、脂多糖,、結(jié)合蛋白（糖蛋白,、脂蛋白、核蛋白等）以及病毒等,，在水溶液中溶解形成親水膠體,。它們與相應(yīng)抗體特異性結(jié)合后形成抗原抗體復(fù)合物，在一定條件下出現(xiàn)可見的沉淀反應(yīng),?？扇苄钥乖强乖芯康闹黧w，它們存在于一切生物的細(xì)胞膜內(nèi)外或體液中,，從分子水平看,，可溶性抗原存在于顆粒性抗原的細(xì)胞膜上，是顆粒性抗原誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的分子基礎(chǔ),。

二,、根據(jù)抗原性能分類

1、完全抗原

　　既具有免疫原性又具有反應(yīng)原性的物質(zhì)均屬完全抗原,。完全抗原進(jìn)入機(jī)體能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體或效應(yīng)T細(xì)胞,，并能在體內(nèi)外與相應(yīng)的抗體或效應(yīng)T細(xì)胞結(jié)合發(fā)生反應(yīng)。例如,，大多數(shù)蛋白質(zhì)、組織細(xì)胞,、細(xì)菌外毒素,、抗毒素、異種動物血清,、各種疫苗等均是完全抗原,。

2、不完全抗原

　　又稱半抗原,；指只具有免疫反應(yīng)性而無免疫原性的物質(zhì)稱為半抗原（hapten）,。如多糖、類脂,、核酸,、某些藥物等。

　　半抗原因其分子量較小,，不具免疫原性,，但與大分子蛋白質(zhì)載體結(jié)合后即成為完全抗原，具有免疫原性。

　　① 復(fù)合半抗原：不能單獨(dú)刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,，但可與相應(yīng)的抗體發(fā)生可見反應(yīng),。

　　② 簡單半抗原：不能單獨(dú)刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，也不能與相應(yīng)的抗體發(fā)生可見反應(yīng),，但可阻止其抗體與完全抗原結(jié)合,。

三、根據(jù)抗原與抗原提呈細(xì)胞的關(guān)系分類

1,、外源性抗原

　　自細(xì)胞外,，通過APC吞噬、捕獲或與B細(xì)胞特異性結(jié)合后,，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的抗原,。

2、內(nèi)源性抗原

五,、根據(jù)免疫應(yīng)答分類

1、胸腺依賴性抗原（thymus dependent antigen,，TD抗原或TD-Ag）

　　也稱為T細(xì)胞依賴性抗原,。

　　絕大多數(shù)抗原需要T細(xì)胞（Th）輔助才能激活B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體，稱這類抗原為胸腺依賴性抗原,。這類抗原還可誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答,。TD抗原大多數(shù)由蛋白質(zhì)組成，分子量大,，結(jié)構(gòu)復(fù)雜,，表面的抗原決定簇種類多，但缺乏同一決定簇分布均勻的多次重復(fù)出現(xiàn),。TD抗原既具有表面的半抗原決定簇（B細(xì)胞決定簇）,，又具有載體決定簇（T細(xì)胞決定簇）。TD抗原可刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生記憶性T細(xì)胞和記憶性B細(xì)胞,，即出現(xiàn)再次免疫應(yīng)答（又稱回憶反應(yīng)）現(xiàn)象,，產(chǎn)生的抗體多為IgG類。

2,、非胸腺依賴性抗原（thymus independent antigen,，TI抗原或TI-Ag）

　　也稱為非T細(xì)胞依賴性抗原。

　　這類抗原不需Th細(xì)胞輔助,，直接激活B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體,。這類抗原多數(shù)為大分子多聚體,，在抗原分子上有大量重復(fù)出現(xiàn)的同一抗原決定簇，降解緩慢,，能與B細(xì)胞表面的多個抗原受體（mIg）結(jié)合形成交聯(lián),，從而直接激活 B 細(xì)胞，產(chǎn)生IgM類抗體,，無IgG的轉(zhuǎn)換,，不需Th輔助，不產(chǎn)生免疫記憶,。如細(xì)菌脂多糖,、莢膜多糖、聚合鞭毛蛋白等屬TI-Ag,。

3,、超抗原（supper antigen ）

　　是一類由細(xì)菌外毒素和逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白構(gòu)成的抗原性物質(zhì)。一般的多肽抗原,，正常時最多僅能激活1萬個細(xì)胞中的一個T細(xì)胞,，而超抗原能同時激活大量的T細(xì)胞，可使5個T細(xì)胞中的1個激活,，因此稱這種能與多數(shù)T細(xì)胞結(jié)合并使之活化的抗原為超抗原,，以表示其作用強(qiáng)大。

　　 超抗原與普通抗原的不同是：

　（1）超抗原不需抗原遞呈細(xì)胞加工處理,。

　（2）可直接與抗原遞呈細(xì)胞的MHC-Ⅱ類分子結(jié)合,，結(jié)合部位不在抗原的結(jié)合槽溝中，而是在MHC-Ⅱ類分子的非多態(tài)區(qū)外側(cè),，故無MHC限制性,。

　（3）超抗原除與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合外，還能與TCRVβ鏈結(jié)合,，且與TCR的D和J區(qū)無關(guān),，與TCR的α鏈無關(guān)。超抗原與TD抗原一樣,，主要與CD4+的T細(xì)胞（Th）結(jié)合。超抗原-MHC-Ⅱ類分子復(fù)合物與TCR結(jié)合后,，導(dǎo)致T細(xì)胞活化增殖,，同時也使B細(xì)胞、單核細(xì)胞等活化,。

六,、根據(jù)抗原的來源以及與宿主的親緣關(guān)系分類

　　指來自機(jī)體以外的物質(zhì)。根據(jù)其制備的方法又分為：

1,、天然抗原

　　是指自然界存在的蛋白質(zhì),、多糖和結(jié)合蛋白,。這類抗原相對分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜,，研究其免疫原性和反應(yīng)原性的特異性有較大困難,，是疫苗、類毒素等研制的基礎(chǔ),，也是抗原誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答的免疫學(xué)基本理論研究的重要內(nèi)容,。

　（1）異種抗原

　　來自異種動植物和微生物的抗原性物質(zhì)稱為異種抗原（xenoantigen）,。如各種病原微生物及其外毒素,、異種動物血清（如破傷風(fēng)抗毒素）、異種蛋白,、花粉等，它們對人而言,，種屬關(guān)系遠(yuǎn),，為強(qiáng)抗原。

?。?）同種異型抗原

　　在同種動物不同個體間,，存在的各種組織成分的抗原性差異，稱為同種異型抗原（alloantigen）,。這種抗原受遺傳支配,，它可在遺傳性不同的個體間引起免疫應(yīng)答。如血型不同（A,、B,、Rh因子等）引起的輸血反應(yīng)；組織相容性抗原不同,，引起異體器官移植的排斥反應(yīng),。

2、人工抗原

　　用化學(xué)合成法或基因重組法,，制備含有已知化學(xué)結(jié)構(gòu)的決定簇的抗原,，稱之人工抗原。

3,、自己抗原（autoantigen）

　　能引起免疫應(yīng)答的自身組織成分稱為自身抗原,。正常自身組織成分及體液組分處于免疫耐受狀態(tài)，不能激發(fā)免疫應(yīng)答,，但如打破自身耐受,，則可引起自身免疫應(yīng)答；常見的自己抗原包括隱蔽的自身抗原和改變的自身抗原,。

?。?）隱蔽性自身抗原

　　正常情況下,，由于組織屏障，不能進(jìn)入血流,，因此不能與免疫細(xì)胞接觸,，也不能激發(fā)免疫應(yīng)答；

　　 如：腦組織,、眼晶狀體蛋白及精子等,；一旦因外傷或手術(shù)等原因，可使此種抗原進(jìn)入血流時,，則可引起自身免疫應(yīng)答,。

　（2）修飾性自身抗原

　　感染的病原微生物或某些化學(xué)藥物,，可與自身組織蛋白結(jié)合,，改變其分子結(jié)構(gòu)而形成的自身抗原；也能引起免疫應(yīng)答,。

4,、異嗜性抗原

　　不同種屬動物組織間的共同抗原，稱為異嗜性抗原（heterophil antigen）或稱共同抗原（common antigen）,。

第七節(jié) 重要的微生物抗原物質(zhì)

一,、細(xì)菌抗原

　　細(xì)菌是多種抗原成分的復(fù)合體。細(xì)菌的細(xì)胞漿含有復(fù)雜的酶和核蛋白的混合物,，其中很多是有抗原性的,，但是因為被局限在微生物內(nèi)部，所以在刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答方面,，經(jīng)常沒有細(xì)菌表面抗原重要,，故著重敘述表面抗原。

1,、鞭毛抗原

　　又稱H抗原（源于德文單詞Hauch的第一個字母）,；細(xì)菌鞭毛由一種蛋白亞單位（亞基）組成，稱為鞭毛蛋白或鞭毛素,。

　　鞭毛抗原不耐熱,，56－80℃即可破壞；鞭毛抗原的特異性較強(qiáng),。

2,、菌體抗原（somatic antigen）

　　菌體抗原主要指革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁抗原。菌體抗原又稱O抗原(O是德文Ohen Hauch之字頭),。菌體抗原由多糖、類脂和蛋白質(zhì)組成,。

3,、莢膜抗原（capsular antigen）

　　莢膜由細(xì)菌菌體外的粘性物質(zhì),，絕大多數(shù)莢膜物質(zhì)是由兩種以上的單糖組成的多聚糖，僅少數(shù)菌（如炭疽桿菌和枯草桿菌等相關(guān)種）莢膜為D-谷氨酰多肽,。各種細(xì)菌莢膜多糖互有差異,，同種不同型間多糖側(cè)鏈亦有差異，如肺炎球菌各型的莢膜多糖側(cè)鏈互不相同,，因而抗原性不同,。有莢膜的細(xì)菌，能抵抗吞噬作用,，所以有莢膜的細(xì)菌,，除非有抗體存在，通常不易從血流中清除,。由于這種原因,，所以針對莢膜抗原或K抗原的抗體起著重要作用，故不含K抗原的疫苗免疫效果較差,。

4,、菌毛抗原（pili antigen）

　　許多革蘭氏陰性菌（如大腸桿菌的某些菌株、沙門氏桿菌,、痢疾桿菌,、變形桿菌等），少數(shù)革蘭氏陽性菌（如某些鏈球菌）,、菌體表面可以看到很多細(xì)小,、堅韌、沒有彎曲的絨毛稱為菌毛,。

　　菌毛由菌毛素（蛋白質(zhì)）組成,，有很強(qiáng)的抗原性。60℃加熱處理不影響其抗原性,，對鹽酸和乙醇的抵抗力強(qiáng),，但100℃加熱1小時即失去其抗原性。菌毛抗原與相應(yīng)抗體發(fā)生凝集時很迅速,，外觀呈云霧狀。

　　病原性大腸桿菌的菌毛抗原,，如K88,、K99、987p等,，已經(jīng)證明它是菌毛抗原,。菌毛抗原與致病性有密切關(guān)系，在細(xì)菌學(xué)診斷上也極其重要,。

　　在體內(nèi),，抗菌毛抗體如果存在于粘膜表面,，就能阻止細(xì)菌的粘附。據(jù)此提出可用菌毛制成疫苗以預(yù)防某些傳染病,。目前,，菌毛疫苗已廣泛用于歐洲及北美，將疫苗接種于志愿者體內(nèi),，證明能預(yù)防細(xì)菌性腹瀉,，也可以預(yù)防新生小豬、犢牛的腹瀉,。鑒于菌毛的類別很多,，且不同種間無交叉保護(hù)作用，因此找出具有廣泛保護(hù)作用的菌毛,，以此制備疫苗將會在細(xì)菌性感染中發(fā)揮重大作用,。

二、病毒抗原（virus antigen）

　　各種病毒結(jié)構(gòu)不一,，因而抗原成分復(fù)雜,，各種病毒都有自己的抗原結(jié)構(gòu)。

1,、囊膜抗原（envelope antigen）

　　有囊膜的病毒,，抗原特性主要由囊膜上纖突（Spikes）決定。一般將此病毒表面抗原也稱為V抗原,。囊膜抗原有型和亞型的特異性,，如正粘病毒和副粘病毒，特別是流行性感冒病毒外膜上的血凝素（Hemagglutinin,，HA）和神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase, NA）具有很高的特異性,，是流感病毒亞型分類的基礎(chǔ)。血凝素和神經(jīng)氨酸酶的變異,，導(dǎo)致出現(xiàn)新的抗原性,，也即出現(xiàn)新的變異型，從而引起流感又一次流行,。

2,、衣殼抗原（capsid antigen）

　　無囊膜的病毒，其抗原特異性常決定于顆粒表面的衣殼結(jié)構(gòu)蛋白,，如口蹄疫病毒的結(jié)構(gòu)蛋白Vp1,、Vp2、,、Vp3 和Vp4等,，即屬此類抗原。這些抗原具有型和亞型特異性。

　　病毒在體內(nèi)復(fù)制時,，常出現(xiàn)某些大分子物質(zhì),。如口蹄疫病毒的VIA抗原也可使機(jī)體產(chǎn)生抗體，能抑制聚合酶的活力,。在進(jìn)出口檢疫中極為重要。

3,、可溶性抗原（soluble antigen）

　　在病毒感染的早期出現(xiàn),，不具有感染性。病毒在不敏感的宿主體內(nèi)僅引起對病毒表面抗原的免疫應(yīng)答,，而且在易感宿主體內(nèi)病毒增殖,，釋放全部病毒抗原，包括表面抗原,、內(nèi)部抗原即可溶性抗原及非結(jié)構(gòu)蛋白抗原,，均能引起免疫應(yīng)答。

三,、毒素抗原（toxin antigen）

　　破傷風(fēng)梭菌,、白喉桿菌和肉毒梭菌等都能產(chǎn)生外毒素（Exotoxin），并釋放到環(huán)境中,。細(xì)菌外毒素具有很強(qiáng)的抗原性,，能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，稱為抗毒素（Antitoxin）,。細(xì)菌外毒素經(jīng)0.3%~0.4%甲醛或其他適當(dāng)方法（酸處理,，39~40℃加熱）處理后，毒力減低但仍保持免疫原性,，稱為類毒素（Toxoid）,。

　　 外毒素分子的毒性基團(tuán)與抗原決定簇二者不是同一物質(zhì)，但在空間排列上是互相靠近的基團(tuán),。如對白喉毒素的研究表明,，它是分子量為62000的一條多肽鏈，可被酶降解為兩個具有不同功能的片段,。片段A（分子量24000）具有酶活性,，為毒素的活性中心；片段B（分子量為38000）能識別敏感細(xì)胞受體,，與之結(jié)合,，并使片段A進(jìn)入細(xì)胞。即對活體細(xì)胞的毒性作用需要毒素分子兩個片段的協(xié)同作用,，片段B識別細(xì)胞受體,，片段A發(fā)揮毒性作用。研究證明，抗片段B抗體對毒素分子具有高度親和力,，能在機(jī)體內(nèi)中和毒素,、阻止毒素與敏感細(xì)胞結(jié)合，而抗片段A抗體則缺乏中和毒素的能力,。

四,、寄生蟲抗原（parasitic antigen）

　　寄生蟲抗原成分復(fù)雜，由多種物質(zhì)組合而成,。在這些抗原成分中,，有的是弱抗原，有的是強(qiáng)抗原,，后者可以激發(fā)宿主的免疫應(yīng)答,，引起體液免疫和細(xì)胞免疫。

　　寄生蟲抗原含有多糖,、類脂和蛋白質(zhì),。電泳分析表明有些蟲體可以鑒定出25~30種抗原成分。寄生蟲組織的總蛋白量變異很大,，占干重的20%~80%不等,。寄生蟲的組織蛋白分兩大類，即可溶性蛋白及顆粒性蛋白,?？扇苄缘鞍装浮⒓に丶翱扇苄钥乖镔|(zhì),，顆粒性抗原與細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)合,，與保持蟲體外形有一定關(guān)系，如膠原蛋白,、角蛋白及硬蛋白,。所以寄生蟲抗原可以說是最復(fù)雜的抗原之一。特別是蠕蟲,，具有比較完整的消化,、生殖及排泄系統(tǒng)，能不斷地向蟲體外輸出含有可溶性抗原的分泌物和排泄物?，F(xiàn)在一般研究所用的寄生蟲抗原制劑多為效應(yīng)不明確的多種抗原混合物,，如全蟲浸出物抗原，不能產(chǎn)生堅強(qiáng)的免疫保護(hù),，其原因可能就是抗原成分混雜,，各種抗原刺激產(chǎn)生的免疫分散和削弱了功能抗原引起的有效免疫應(yīng)答。

　　寄生蟲抗原不斷變異為其重要特征之一,。有些寄生蟲,，如錐蟲變異現(xiàn)象嚴(yán)重,，其變異型已達(dá)數(shù)十種，一個變異型引起一次蟲血癥高峰,，繼而出現(xiàn)相應(yīng)的凝集素等抗體并產(chǎn)生細(xì)胞免疫,，將大部分蟲體殺死，其中一部分蟲體結(jié)構(gòu)又發(fā)生變異,，原產(chǎn)生的抗體對變異的蟲體失去作用,，然后再出現(xiàn)新的抗體，如此反復(fù),，使宿主長期呈現(xiàn)帶蟲狀態(tài),。大多數(shù)蠕蟲雖不像蠕蟲那樣頻繁變異，但在發(fā)育過程中,，隨著不同發(fā)育階段，其體表抗原結(jié)構(gòu)也發(fā)生變化,。

　　在某些情況下,，許多蠕蟲和原蟲能在具備完整免疫系統(tǒng)的宿主體內(nèi)長期生存，引起慢性感染,。盡管宿主在受到同種蟲體感染時可表現(xiàn)出不同的抵抗性,，即產(chǎn)生獲得性免疫，但這種免疫功能常很低下,，對蟲體根本無作用,，這是因為寄生蟲產(chǎn)生的組織相容性復(fù)合物欺騙抗原，具備了逃避宿主免疫監(jiān)視的功能,。這些欺騙抗原無論在理化性質(zhì)上,，還是在分子結(jié)構(gòu)上均與宿主某些組織成分及分子結(jié)構(gòu)相近或相同，它們被覆于蟲體表面,，宿主的免疫系統(tǒng)對此難于識別,，故此機(jī)體的免疫系統(tǒng)不能很好地產(chǎn)生免疫應(yīng)答而排除蟲體。

　　寄生蟲抗原還有一個重要特點(diǎn)是容易激發(fā)產(chǎn)生IgE型抗體,，在再感染時?？梢鹁植窟^敏反應(yīng)（腸痙攣）而出現(xiàn)排蟲現(xiàn)象。