黃峻   南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
　　降低心率有益又添新的證據(jù)
　　SHIFT心臟重構(gòu)亞組分析采用超聲心動(dòng)圖測(cè)定LVESVI（左心室收縮末容積指數(shù)）,，隨訪8個(gè)月,。主要終點(diǎn)為治療前后LVESVI的改變。這一指標(biāo)可反映心臟大小的變化,，作為心臟重構(gòu)狀況的評(píng)估方法,。結(jié)果顯示，伊伐布雷定組平均減少13 ml,，而安慰劑對(duì)照組無(wú)顯著改變,，提示該藥可逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，延緩和逆轉(zhuǎn)心力衰竭的病程,。
　　降低心率還能提高心力衰竭患者生活質(zhì)量
　　這一認(rèn)識(shí)來(lái)自SHIFT生活質(zhì)量亞組研究。采用堪薩斯州心肌病調(diào)查表（KCCQ）對(duì)患者作問(wèn)卷調(diào)查,，隨訪12個(gè)月,。結(jié)果表明，伊伐布雷定組患者較安慰劑組生活質(zhì)量顯著提高,，NYHA分級(jí)提高,，且心血管死亡及再住院率顯著降低。這在臨床上具有重要意義,，因?yàn)橐话阏J(rèn)為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和β受體阻滯劑雖然可降低全因死亡率和改善預(yù)后,，但對(duì)心力衰竭患者生活質(zhì)量影響較小。
　　心率與心血管病預(yù)后相關(guān)
　　觀察各種哺乳動(dòng)物心率和壽命的關(guān)系,，可發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的事實(shí)：心率最慢的海龜（每分鐘心跳不足10次）壽命最長(zhǎng),，可達(dá)數(shù)百年，而心率最快的小鼠（每分鐘高達(dá)數(shù)百次）壽命最短,，僅一年左右,。人類(lèi)的研究中也呈類(lèi)似的趨勢(shì)：以高血壓人群為對(duì)象的Framinghan研究，以冠心病人群為對(duì)象的CASS,、TNT研究,，以及以心力衰竭患者為對(duì)象的CIBISII研究都證實(shí)心率的快慢與病死率存在明確的正相關(guān)。換言之,，在這些心血管病患者中如心率較慢些,，預(yù)后較好，病死率較低,，反之則預(yù)后差,，病死率較高。研究還表明,，在不同年齡和不同收縮壓的高血壓亞組中,，隨著心率增加,，各種病死率包括全因死亡率、心血管病死亡率,、心臟性猝死率均顯著增高（Framinghan研究）,。基礎(chǔ)心率高于84次/min的高血壓患者與低于84次/min者相比,，心血管死亡率和全因死亡率分別增加89%和97%（Okin PM 2010年）,。靜息心率增加5次/min，不良心血管事件顯著增加6%（INVEST研究）,。研究還表明,，心率較快的患者傾向于血壓也較高，且動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)較高,，合并的血管病變相對(duì)較重,。
　　心率是否為心血管病危險(xiǎn)因素一直存在爭(zhēng)論
　　上述心率與心血管病預(yù)后的關(guān)系均來(lái)自流行病學(xué)研究，或臨床研究的亞組分析,，還有的屬于事后分析,。這些研究的結(jié)果清晰，但證據(jù)等級(jí)不夠高,，存在一定局限性,。要認(rèn)定一項(xiàng)指標(biāo)作為心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，至少應(yīng)滿足三個(gè)基本條件：一是流行病學(xué)觀察表明,，存在此種因素的人群中心血管病的發(fā)生率和病死率風(fēng)險(xiǎn)至少增加2倍,；二是此種危險(xiǎn)因素引起心血管病及事件，其病理生理機(jī)制已在動(dòng)物研究和基礎(chǔ)研究中得到充分證實(shí),；三是人群干預(yù)冶療有效,，有效的證據(jù)應(yīng)來(lái)自設(shè)計(jì)良好的大樣本、前瞻性臨床試驗(yàn),。這樣的試驗(yàn)應(yīng)該證實(shí)干預(yù)治療可顯著降低發(fā)病率和病死率,。
　　LDL-C作為冠心病的危險(xiǎn)因素得到大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)，如CARE,、LIPID,、4S結(jié)果表明，他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用降低了LDL-C水平,，可產(chǎn)生二級(jí)預(yù)防有益效果,，而WOSCOP、TexCAP/ AFCAP試驗(yàn)則證實(shí)降低LDL-C對(duì)冠心病一級(jí)預(yù)防亦同樣有效,。但是,，心率作為危險(xiǎn)因素，缺乏的正是這樣的前瞻性干預(yù)研究的證據(jù),。2008年以前從未進(jìn)行過(guò)此類(lèi)干預(yù)研究,，因?yàn)槿鄙僖环N單純性降低心率的藥物,。β受體阻滯劑可以降低心率，但此類(lèi)藥物尚具有對(duì)心血管系統(tǒng)的其他作用,，例如抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮等,。
　　冠心病患者已證實(shí)降低心率一定程度上可改善預(yù)后
　　這主要得益於一種單純降低心率的新藥終于問(wèn)世。伊伐布雷定具有抑制竇房結(jié)起博電流從而降低心率的作用,。起初將該藥用于冠心病治療,，其有益作用可能來(lái)自心率的減慢。后來(lái)發(fā)現(xiàn)該藥實(shí)際上只是一種減慢心率的藥物,，并無(wú)其他心臟性作用,。2008年發(fā)布的BEAUTIFUL試驗(yàn)，對(duì)象為冠心病患者（大多為心肌梗死后）伴左心室功能障礙（LVEF低于40%）,，但并無(wú)心力衰竭的癥狀,。伊伐布雷定組較安慰劑組平均心率穩(wěn)定降低6次/min，但主要終點(diǎn)（全因死亡率）和多數(shù)二級(jí)終點(diǎn)均無(wú)顯著差異,。研究結(jié)果為陰性,。但對(duì)基礎(chǔ)心率偏快（>75次/min）的亞組人群的分析發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定顯著降低某些類(lèi)型的冠心病事件：致死和非致死性心肌梗死發(fā)生率降低35%,，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建降低30%，提示減慢心率可使冠心病伴心功能降低患者獲益,。
　　心力衰竭患者降低心率可使預(yù)后顯著改善
　　2010年發(fā)布的SHIFT試驗(yàn)不僅使伊伐布雷定這種新藥一鳴驚人,，廣受關(guān)注，還是心力衰竭藥物研究領(lǐng)域的一個(gè)重大突破,。在應(yīng)用利尿劑,、ACEI和β受體阻滯劑基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定與安慰劑組相比,，主要復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡和因心力衰竭住院率）顯著降低18%,。由于伊伐布雷定的應(yīng)用在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上進(jìn)行的，使該藥成為治療心力衰竭的一種新藥,。由于伊伐布雷定是單純降低心率的藥物,，這就清楚表明，在傳統(tǒng)抗心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)之上,。降低心率治療可使心力衰竭患者獲益,。
　　預(yù)后改善的有益作用是否完全由降低心率而產(chǎn)生的？
　　提出這樣的問(wèn)題并非沒(méi)有依據(jù),。在BEAUTIFUL試驗(yàn)中主要終點(diǎn)伊伐布雷定組和安慰劑組并無(wú)顯著差異,，全因死亡率也未見(jiàn)降低。SHIFT試驗(yàn)中主要復(fù)合終點(diǎn)雖然顯著降低,，但,，伊伐布雷定并未顯著降低全因死亡率,、心血管死亡率和心臟性猝死率。這與β受體阻滯劑應(yīng)用的情況形成鮮明對(duì)照,。慢性心力衰竭應(yīng)用β受體阻滯劑的臨床試驗(yàn)如MERIT-HF（應(yīng)用美托洛爾）,、CIBISII和III（應(yīng)用比索洛爾）和US卡維地洛試驗(yàn)均顯示死亡率顯著降低，且降幅較大：全因死亡率降低約35%,，心臟性猝死率降低約45%,。
　　同樣降低心率為何結(jié)果會(huì)有明顯差別？
　　伊伐布雷定和β受體阻滯劑兩者均具有降低心率作用,，理應(yīng)獲得基本一致的結(jié)果,。差異來(lái)自何方？β受體阻滯劑的主要作用是抑制交感神經(jīng)系統(tǒng),，心率的降低是交感神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制的結(jié)果,。因此，該藥降低心率的作用是一種“表象”,，其實(shí)質(zhì)是降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,。而伊伐布雷定是通過(guò)抑制竇房結(jié)起博電流，從而抑制后者沖動(dòng)發(fā)放的頻率,，是一種“單純”的心率抑制藥物,，對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)全無(wú)影響。正是兩藥的此種差異極有可能造成治療心力衰竭的療效不盡相同,。這就又引出了下面的一個(gè)疑問(wèn),。
　　降低心率本身能夠改善預(yù)后嗎？
　　BEAUTIFUL和SHIFT這兩個(gè)臨床試驗(yàn)并未解決這一問(wèn)題,。這兩個(gè)試驗(yàn)均是干預(yù)心率的臨床研究,，心率降低后冠心病和心力衰竭患者都獲得一定益處，但全因死亡率和心臟性猝死率等最重要的預(yù)后指標(biāo)即“硬指標(biāo)”并無(wú)改善,。單純降低心率能否真正使患者預(yù)后改善這一疑問(wèn)并未解決,。而且，對(duì)SHIFT試驗(yàn)中對(duì)β受體阻滯劑劑量應(yīng)用較大（達(dá)到目標(biāo)劑量或其一半以上）的患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),，與安慰劑組相比,，主要復(fù)合終點(diǎn)并無(wú)差異。這一結(jié)果表明,，在心力衰竭治療中除了降低心率從而產(chǎn)生有益作用（例如伊伐布雷定的應(yīng)用）外,，還有其他更重要的作用，即抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮（例如β受體阻滯劑的應(yīng)用）,。由此推測(cè),，伊伐布雷定在心力衰竭治療中發(fā)揮的作用，是在β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，但不能取代β受體阻滯劑,。
　　抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮更為重要
　　在心血管事件的進(jìn)展中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度興奮起著極其重要的作用,，其中交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度興奮出現(xiàn)更早，且與心臟性猝死的發(fā)生密切相關(guān),。在現(xiàn)代心臟病治療中應(yīng)用β受體阻滯劑阻斷過(guò)度激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)是一個(gè)不可或缺的舉措,。這也是此類(lèi)藥物在心血管病臨床治療中廣泛應(yīng)用，幾乎遍及所有心血管病的主要原因?，F(xiàn)在我們更加清楚,，在同樣的治療下使心臟病患者心率降低是有益的，但更重要的是使患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度興奮受到抑制,，此時(shí)我們可以采用β受體阻滯劑和伊伐布雷定兩類(lèi)藥,，且應(yīng)以前者為主，后者為輔,。應(yīng)用β受體阻滯劑后心率未能達(dá)到預(yù)期,，或患者不能應(yīng)用β受體阻滯劑，此時(shí)可以使用或加用伊伐布雷定,。
　　心率是否為心血管病的獨(dú)立預(yù)后因素,？
　　由上述分析結(jié)論尚不能得出，但目前我們距離獲得明確和最后的結(jié)論已不太遙遠(yuǎn),。因?yàn)槲覀円延辛艘练ゲ祭锥ㄟ@種單純降低心率的藥物,，初步的臨床研究如BEAUTIFUL和SHIFT試驗(yàn)（包括其亞組分析）己經(jīng)進(jìn)行，積累了經(jīng)驗(yàn)和證據(jù),，未來(lái)更多,、范圍更廣泛、應(yīng)用伊伐布雷定的前矚性研究將有助于最終揭開(kāi)這個(gè)謎底,。