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自主創(chuàng)新攀高峰
——記通化東寶藥業(yè)基因重組人胰島素專家冷春生（中） 趙貴平王化來記者馮巖 同事們眼里的冷春生：他敢于沖破束縛,，放寬思維,，頑強(qiáng)探索,，像沖鋒陷陣的戰(zhàn)士，攻克了前進(jìn)路上的一道道堡壘,；
專家們眼中的冷春生：他勇于開拓,，大膽創(chuàng)新,，挑戰(zhàn)世界難題，趕超世界先進(jìn)水平,，打破西方國家在高端生物科技領(lǐng)域的壟斷,。
也許是由于冷春生獨(dú)到的開放式的學(xué)習(xí)方式，他的思想里沒有任何條條框框的束縛,，他讓思想的火花盡情碰撞、跳躍,，敏銳地在科研一線發(fā)現(xiàn)難題,，又在不停頓的思考和研討中，激發(fā)出一個(gè)個(gè)創(chuàng)新靈感的火花,。
冷春生發(fā)現(xiàn),，由于沒有有效的分析檢測(cè)方法，基因重組人胰島素只能在產(chǎn)品生產(chǎn)出來后才能檢測(cè)其質(zhì)量是否合格,。他認(rèn)為這是不能允許的,，生產(chǎn)過程中應(yīng)該每一步都有檢測(cè)手段，對(duì)生產(chǎn)全過程實(shí)施有效監(jiān)測(cè),。然而當(dāng)時(shí)基因重組人胰島素并沒進(jìn)入中國的藥典,，國外的兩家基因重組人胰島素生產(chǎn)廠家的檢測(cè)方法完全保密，所以建立過程分析方法尤為重要,?？茖W(xué)有險(xiǎn)阻，苦戰(zhàn)能過關(guān),。他鎖定挑戰(zhàn)探索目標(biāo),，開始主動(dòng)出擊了。他查閱了大量文獻(xiàn)資料,，發(fā)現(xiàn)一種叫高氯酸鈉的試劑,，有可能在胰島素生產(chǎn)過程檢測(cè)中提高靈敏度，他想做這個(gè)實(shí)驗(yàn),，但是他跑遍了吉林省都買不到這種試劑,。最后他終于打聽到在沈陽虎石臺(tái)的一個(gè)化學(xué)試劑商店里有賣。1999年正月十五,，單位需要到沈陽購買一批氬氣,，因?yàn)檫^節(jié)，誰都不愿意去,，冷春生想到去沈陽正好可以把自己夢(mèng)寐以求的高氯酸納買回來,，便自告奮勇跟車去了沈陽。就在裝氬氣的空當(dāng),，他趕緊打車去了幾十里外的虎石臺(tái),，來回花了一百多塊錢的車費(fèi),，只為了買一瓶二十元的試劑。
他用高氯酸鈉試劑添加到檢測(cè)的溶液中,，大大提高了檢測(cè)的靈敏度,，用這種方法在胰島素生產(chǎn)過程中隨時(shí)監(jiān)測(cè)，可以清晰揭示每一個(gè)純化步驟的真實(shí)情況,，雜質(zhì)超不超標(biāo),，產(chǎn)品質(zhì)量是否合格。
有了這個(gè)發(fā)現(xiàn),，冷春生試圖發(fā)明一種新的純化方法,，在生產(chǎn)過程中對(duì)胰島素進(jìn)行雜質(zhì)分離、優(yōu)化改進(jìn),。憑借著一股不服輸?shù)捻g勁,，他通過精密計(jì)算和無數(shù)次嚴(yán)謹(jǐn)實(shí)驗(yàn)，終于發(fā)現(xiàn)了一種能把胰島素和其他雜質(zhì)有效分離開的純化方法,。
探索和創(chuàng)新不可能一帆風(fēng)順,，探索創(chuàng)新成果的采納也常常是一波三折。冷春生堅(jiān)持用自己的方法,，卻遭到同事們的反對(duì),，同事們勸他：原來的方法已經(jīng)使用3年了，而且不需要承擔(dān)任何責(zé)任,。采用新的方法,，就要承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。而冷春生寧可承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn),，也要使用新的純化方法，使生產(chǎn)工藝達(dá)到最優(yōu)化,。1999年6月，第一批采用新的純化工藝生產(chǎn)出的胰島素經(jīng)過檢測(cè),，質(zhì)量和效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于舊的純化方法,，達(dá)到了歐美產(chǎn)品同樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。這一長期困擾胰島素生產(chǎn)質(zhì)量的老大難問題被冷春生攻克了。
至此,，僅僅工作了兩年,、25歲的冷春生創(chuàng)造了一種具有高分辨率,、高靈敏度的新的基因重組人胰島素的檢測(cè)方法,，填補(bǔ)了我國空白。他開發(fā)的高效液相純化技術(shù)的運(yùn)用,，使東寶生產(chǎn)的基因重組人胰島素純度達(dá)到99.4%,，高于歐美藥典98%的標(biāo)準(zhǔn)，為產(chǎn)品打入歐美市場(chǎng)奠定了基礎(chǔ),。
冷春生在探索的路上艱難跋涉,，在無數(shù)次失敗的煎熬中奮力前行,。為了滿足日益增長的胰島素市場(chǎng)，通化東寶藥業(yè)股份有限公司開始了年產(chǎn)3000公斤胰島素原料藥工程建設(shè),，按照現(xiàn)有工藝,，需要訂購價(jià)值近500萬美元的離心機(jī),?？衫浯荷鷧s說：“用不著這些設(shè)備,。”冷春生不為現(xiàn)有工藝所束縛，他說結(jié)論要在實(shí)踐中產(chǎn)生,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,，不用這些設(shè)備完全可以,，而且效果更好：舊的生產(chǎn)工藝需要40多個(gè)小時(shí),，并且產(chǎn)品裸露在空氣中,，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量；而冷春生用新的工藝方法,，30多個(gè)小時(shí)就完成了全部生產(chǎn)過程，而且流體完全在封閉管道里,，縮短了生產(chǎn)時(shí)間,，節(jié)省了勞動(dòng)強(qiáng)度，實(shí)施了衛(wèi)生操作,，提高了藥品質(zhì)量,。僅這一項(xiàng)，就為企業(yè)節(jié)約資金4000多萬元,。
冷春生瞄準(zhǔn)了目標(biāo),，就義無反顧的走到底，每攻克一個(gè)難題，都給他帶來無比的欣喜,。冷春生發(fā)現(xiàn),，在胰島素的生產(chǎn)發(fā)酵過程中染菌率較高，產(chǎn)出率低,，他決心解決這個(gè)問題,。然而發(fā)酵對(duì)于冷春生來說是一個(gè)全新的領(lǐng)域，于是他決定全程跟蹤,，尋找問題的根源,。從發(fā)酵開始到結(jié)束，整個(gè)周期需要50個(gè)小時(shí)，冷春生常常整個(gè)周期在現(xiàn)場(chǎng)觀察,，從操作步驟到生產(chǎn)工藝的合理性,，從滅菌時(shí)間、滅菌路徑到管道走向,，每一個(gè)細(xì)節(jié)他都不放過,。這段時(shí)間，冷春生滿腦子裝的全是發(fā)酵步驟,。2006年清明節(jié),，冷春生腦海里突然迸出靈感，他立即拿起電話通知相關(guān)人員,，馬上召開工藝改進(jìn)會(huì)議,。在會(huì)上，他提出：發(fā)酵過程中有幾個(gè)步驟是多余的,，不僅造成生產(chǎn)時(shí)間和人員的浪費(fèi),，還減少了過濾器的使用壽命，必須去除,。“改變傳統(tǒng)工藝能行嗎,？”雖然大家心里打鼓，但還是按照冷春生的要求改進(jìn)了,。果然，新的發(fā)酵工藝不僅大大降低了染菌率,，還把原來2天的發(fā)酵周期縮短為一天半,、產(chǎn)能提高了25%。
冷春生一次又一次地鎖定目標(biāo),，積聚力量,，向這些難題和障礙發(fā)起了一次又一次地進(jìn)攻，他用執(zhí)著的探索精神,，攻克了一個(gè)又一個(gè)堡壘,。據(jù)統(tǒng)計(jì)，冷春生進(jìn)行大的創(chuàng)新改進(jìn)共12項(xiàng),，為企業(yè)節(jié)約資金近億元,。
2000年，美國的胰島素生產(chǎn)商派來專家組到通化東寶進(jìn)行考察,，并帶回了一些東寶生產(chǎn)的胰島素樣品,，他們化驗(yàn)的結(jié)果是：通化東寶的產(chǎn)品和他們的產(chǎn)品質(zhì)量上沒有任何差距。
2005年5月,，冷春生挑起了基因重組人胰島素原料藥,、制劑工業(yè)化、產(chǎn)業(yè)化的重任,，向這一世界性難題開始了挑戰(zhàn),。
當(dāng)時(shí),，企業(yè)基因重組人胰島素生產(chǎn)中的酶主要依靠提取，想要達(dá)到3000公斤胰島素的產(chǎn)量需要很多蛋白酶,。有人提出在國內(nèi)較大的屠宰場(chǎng)附近建廠,，在豬胰臟中提取胰島素生產(chǎn)用的蛋白酶。他認(rèn)為這種做法大大增加成本,。他提出,，利用分子生物學(xué)知識(shí)自行研發(fā)基因重組工程蛋白酶。他抽調(diào)了幾名技術(shù)員,，臨時(shí)組成了一個(gè)團(tuán)隊(duì),，進(jìn)行重組酶實(shí)驗(yàn)。他白天黑夜在實(shí)驗(yàn)室摸爬滾打,，在無數(shù)次科學(xué)計(jì)算和方案的修正中找到答案,。經(jīng)過幾個(gè)月的數(shù)百次試驗(yàn)，終于提煉出了基因重組工程蛋白酶,。不僅降低了幾百萬元的生產(chǎn)成本,，還使基因重組人胰島素產(chǎn)品絕對(duì)無動(dòng)物源，達(dá)到了世界領(lǐng)先水平,。這一研究,，使俄羅斯、德國,、波蘭,、墨西哥等國的胰島素采購商感到非常驚訝和敬佩。他們翹起大拇指說：“冷春生,，了不起,！通化東寶，了不起,！”
通化東寶董事長李一奎提出將通化東寶的基因重組人胰島素定位于國際化品牌,，建設(shè)二期工程，目的就是讓全世界糖尿病患者用上中國生產(chǎn)的胰島素,。這就要求,，胰島素二期工程無論是生產(chǎn)工藝還是質(zhì)量體系都要與國際接軌。然而,，將原來的5000升生物反應(yīng)發(fā)酵罐擴(kuò)大到30000升談何容易,，全世界都少有先例，整套生產(chǎn)工藝國內(nèi)外設(shè)計(jì)院從未設(shè)計(jì)過,，生產(chǎn)設(shè)備全都是非標(biāo)準(zhǔn)化的,，出現(xiàn)問題都要自己解決。為了使中國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因重組人胰島素能夠擴(kuò)大產(chǎn)能走向世界，冷春生豁出去了,！
“一定要拿出中國創(chuàng)造的全新的設(shè)計(jì)方案,！”他暗下決心?；蛑亟M人胰島素二期工程要求自行提出設(shè)計(jì)方案,、工藝路線，而國外的胰島素技術(shù)是完全保密的,，沒有任何可以借鑒的資料,。他認(rèn)為沒有實(shí)踐基礎(chǔ)的設(shè)計(jì)只能是空中閣樓，他堅(jiān)持二期設(shè)計(jì)的每一個(gè)參數(shù),，都要在實(shí)踐的基礎(chǔ)上產(chǎn)生,。為了設(shè)計(jì)出世界一流的生產(chǎn)工藝，他從早上八點(diǎn)到下午兩點(diǎn),，在原有的中試生產(chǎn)線上指揮生產(chǎn),、查找參數(shù)，下午兩點(diǎn)到晚上九點(diǎn)多,，堅(jiān)持在二期工程的現(xiàn)場(chǎng),，幾乎是每天連軸轉(zhuǎn)。他一道工序一道工序地排查,，摸索出相對(duì)參數(shù),，計(jì)算出最合理的工藝流程和工藝路線。經(jīng)過半年的規(guī)劃設(shè)計(jì),，終于自主研發(fā)了能夠穩(wěn)定安全生產(chǎn),，并且操作簡(jiǎn)捷的世界領(lǐng)先的全新設(shè)計(jì)方案。
為了打造世界品牌,，使產(chǎn)品和國際接軌，他們從二期工程建設(shè)開始,，就按照國外最先進(jìn)的質(zhì)量體系進(jìn)行管理,，按照歐洲和美國的FDA標(biāo)準(zhǔn)建造，不惜花費(fèi)上千萬的資金,，聘請(qǐng)歐盟咨詢公司參與整個(gè)規(guī)劃設(shè)計(jì)及工程安裝,，最大限度地保證質(zhì)量體系滿足歐美FDA的要求。至今國內(nèi)沒有一家生物制藥企業(yè)能夠提出這么高的標(biāo)準(zhǔn),。新設(shè)備按世界一流的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì),，全部采用了衛(wèi)生級(jí)的隔膜閥，就連歐洲的供應(yīng)商對(duì)于通化東寶采用這么高的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)都很吃驚,。
冷春生親自與國外設(shè)備供應(yīng)商一起繪制施工圖紙,，自己設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝純化條件，親自動(dòng)手安裝調(diào)試設(shè)備。在幾十米高的不銹鋼大罐現(xiàn)場(chǎng),，冷春生跑前跑后,，調(diào)度指揮著數(shù)十個(gè)高鼻梁藍(lán)眼睛的國外工程師，現(xiàn)場(chǎng)安裝,，他揮舞著手勢(shì)仿佛向世人宣告,，在自主創(chuàng)新的路上，中國人追上來了,，并且一定會(huì)達(dá)到國際先進(jìn)水平,。這一幕牢牢的印在記者的腦海里。新的生產(chǎn)設(shè)施終于如期建成了,。
然而,，事情并不總是一帆風(fēng)順，原來使用的5000升的發(fā)酵罐,，現(xiàn)在一下被放大到30000升,。菌種能否適應(yīng)擴(kuò)大了的發(fā)酵規(guī)模，是擺在他們面前最大的難題,，即使在5000升的規(guī)模上,，生產(chǎn)也會(huì)出現(xiàn)這樣那樣的問題。2008年春節(jié),，遠(yuǎn)在瑞士出差的冷春生突然接到電話：菌種不適應(yīng)現(xiàn)在的環(huán)境,，正大面積死去。冷春生意識(shí)到,，失去菌種就等于失去了一切,。因?yàn)閷?shí)現(xiàn)基因重組人胰島素工業(yè)化，必須篩選出質(zhì)量穩(wěn)定高效的菌種,。在返程的路上他反復(fù)修訂著解決方案,，回國后他家也沒有回，就一頭扎進(jìn)實(shí)驗(yàn)室,。他請(qǐng)教了中國許多業(yè)內(nèi)的專家,，結(jié)論是必須將發(fā)酵停止半年后再生產(chǎn)。這個(gè)回答令他失望,。生產(chǎn)停止一天,，企業(yè)就將蒙受巨大損失，企業(yè)就可能失去市場(chǎng),。他一連多少天睡夢(mèng)中總覺得雙肩在扛著很重的東西艱難地向前走,。那個(gè)春節(jié)是怎樣過來的連他自己都不知道。一天,，他突然想起,，有一次,，他和李一奎董事長在湖邊散步，發(fā)現(xiàn)水面飄著許多因?yàn)槿毖醵赖舻聂~,，李一奎董事長問：“這些魚怎么都死了,？能有活的嗎？”冷春生說：“一定有活下來的,，而活下來的就是生命力最頑強(qiáng)的,。”這時(shí)一個(gè)靈感誕生了：“菌種中活下來的不也是生命力最頑強(qiáng)的嗎？”他就加大了篩選強(qiáng)度和條件,，利用一周的時(shí)間,，培育出最穩(wěn)定、最高效的生產(chǎn)型菌株,。這一研究成果為通化東寶胰島素產(chǎn)業(yè)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ),，而冷春生卻累得病倒了。
2008年6月30日,，建筑面積53000平方米,，年產(chǎn)人胰島素凍干粉3000公斤，具有中國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán),、全世界最大規(guī)模的基因重組人胰島素生產(chǎn)流程一次性試車成功,。這個(gè)生產(chǎn)流程只用了16步生產(chǎn)工序，比美國禮萊公司的裝置少了17道工序,，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)程序,，卻絲毫沒有降低品質(zhì)。當(dāng)年10月,，通過了GMP證書,，成為國內(nèi)惟一的實(shí)現(xiàn)基因重組人胰島素工業(yè)化生產(chǎn)的廠家，使中國成為繼美國,、丹麥之后,，世界上第三個(gè)可以工業(yè)化生產(chǎn)基因重組胰島素的國家，打破了西方發(fā)達(dá)國家在這一領(lǐng)域的長期壟斷,。2009年9月末,，冷春生主持設(shè)計(jì)施工的基因重組人胰島素針劑項(xiàng)目順利達(dá)產(chǎn)，形成了年產(chǎn)卡式瓶4000萬支,、西林瓶3000萬支的生產(chǎn)能力，大大緩解了國內(nèi)人胰島素供應(yīng)不足的問題,，為糖尿病患者帶來了福音,。
在項(xiàng)目施工同時(shí)，冷春生提出環(huán)保效益和經(jīng)濟(jì)效益同時(shí)要,。他自行設(shè)計(jì)安裝了回收裝置,，將生產(chǎn)胰島素產(chǎn)生的輔料提取,，將乙腈、乙醇,、尿素回收,。他的同事興奮地拿著計(jì)算器給記者算了一筆賬，假設(shè)3000噸的胰島素凍干粉順利達(dá)產(chǎn),，僅這三項(xiàng)回收每年就為企業(yè)節(jié)省資金7400萬元,。
至今，建成的人胰島素生產(chǎn)車間已經(jīng)接待了幾十個(gè)國家的現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收,，得到了國外專家的一致好評(píng),。國內(nèi)著名的生物學(xué)專家、中國科學(xué)院劉興垣院士在參觀通化東寶人胰島素生產(chǎn)車間后,，贊不絕口,，連聲稱道：“沒想到，沒想到,，中國最大的生物工程生產(chǎn)基地誕生在通化,，誕生在這個(gè)小山溝
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