中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組缺血性腦卒中二級預(yù)防指南撰寫組

目前腦血管病已成為我國城市和農(nóng)村人口的第一位致殘和死亡原因，且發(fā)病有逐年增多的趨勢,。流行病學(xué)研究表明,，中國每年有150 萬～200 萬新發(fā)腦卒中的病例，校正年齡后的年腦卒中發(fā)病率為（116～219）/10 萬人口,，年腦卒中死亡率為（58～142）/10 萬人口,。目前我國現(xiàn)存腦血管病患者700 余萬人，其中約70%為缺血性腦卒中,，有相當(dāng)?shù)谋壤橛卸喾N危險因素,，是復(fù)發(fā)性腦卒中的高危個體。隨著人口老齡化和經(jīng)濟(jì)水平的快速發(fā)展及生活方式的變化,，缺血性腦卒中發(fā)病率明顯上升,，提示以動脈粥樣硬化為基礎(chǔ)的缺血性腦血管病[包括短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）]發(fā)病率正在增長。

近10 年來隨著大量的有關(guān)腦血管病二級預(yù)防的隨機(jī)對照試驗（RCT）研究結(jié)果的公布,，腦血管病的治療有了充分的證據(jù),，許多國家都出臺了相應(yīng)的治療指南。盡管國外大量的研究資料為我們提供了具有重要參考價值的信息,，但考慮到西方人群與中國人群在種族,、身體條件、用藥習(xí)慣,、價值取向,、文化背景、法律法規(guī),、社會福利體系等諸多方面還存在著很多的差異,，出臺適合中國國情的有中國特色的指南十分必要,，也十分迫切。由此而制訂的指南更應(yīng)切合我國的實際情況而不是盲目套用其他國家的指南,。為此，2008 年7 月成立了中國缺血性腦血管病二級預(yù)防指南撰寫專家組,，匯集了神經(jīng)內(nèi)科,、心內(nèi)科、內(nèi)分泌科,、重癥監(jiān)護(hù)病房,、呼吸科、介入科,、流行病學(xué)等多個學(xué)科的專家編寫此指南,。在寫作過程中,，強(qiáng)調(diào)在循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)下，參考國際規(guī)范,，結(jié)合中國國情和臨床可操作性制定,，在有充分可靠證據(jù)時使用證據(jù),，無可依靠的證據(jù)時，則采用當(dāng)前最好證據(jù)或經(jīng)驗達(dá)成的共識,。專家們整理了2008 年10 月以前發(fā)表的國內(nèi)外大量的臨床研究證據(jù)（其中包括部分基于中國人群的研究證據(jù)）以及相關(guān)的專家共識,、治療指南,，在此基礎(chǔ)上，經(jīng)過廣泛的討論和意見征求,、幾易其稿,，并在討論過程中增加最新的研究證據(jù),，正式出臺了本指南,。

此指南的目的是為缺血性腦卒中及TIA 的幸存者提供預(yù)防上述事件復(fù)發(fā)的二級預(yù)防循證醫(yī)學(xué)建議，二級預(yù)防應(yīng)該從急性期就開始實施,。由于多數(shù)預(yù)防方法同時適用于TIA 和缺血性腦卒中患者,，除非明確列出，否則將同時適用于二者,。腦卒中二級預(yù)防的關(guān)鍵在于對腦卒中病因的診斷及危險因素的認(rèn)識,，醫(yī)生應(yīng)充分利用現(xiàn)有的有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的檢查手段,，對患者進(jìn)行全面的風(fēng)險評估及病因診斷，針對不同病因，并根據(jù)危險因素的多寡和嚴(yán)重程度,，對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者進(jìn)行分層，制定出具有針對性的個體化的治療方案

由于缺血性腦卒中和TIA 患者有著不同的病因,、病理生理機(jī)制,、血管損傷的部位及不同的危險因素，且患者的依從性不同,，決定了患者腦卒中再發(fā)的風(fēng)險也有所差別,。因而,，從二級預(yù)防的角度看,，對腦卒中患者進(jìn)行科學(xué)的危險分層尤為重要，比如,，采用Essen 腦卒中危險評分或ABCD2 評分法,。只有科學(xué)地判斷患者的危險程度,，才能針對不同的患者需要采取正確有效的預(yù)防和治療措施及合適的治療強(qiáng)度。

此指南適用于神經(jīng)科,、內(nèi)科和其他相關(guān)科室的醫(yī)生,，目的是為臨床醫(yī)師提供參考，并不能用來代替臨床思考,。本指南中對推薦意見的推薦強(qiáng)度及證據(jù)的評定標(biāo)準(zhǔn)見文獻(xiàn)[1] ,。

一、危險因素控制

腦血管病的危險因素包括可預(yù)防的和不可預(yù)防的,，應(yīng)積極控制可預(yù)防的危險因素,，減少腦血管病的發(fā)生或復(fù)發(fā)。針對吸煙,、酗酒,、肥胖,、體力活動少等危險因素進(jìn)行的生活方式改變，可參見一級預(yù)防的資料，本文重點介紹危險因素的藥物控制。

1．高血壓：高血壓是腦卒中和TIA 的主要危險因素，無論收縮壓還是舒張壓升高均與腦卒中或TIA 的發(fā)生密切相關(guān)，中國近年來由于社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活方式的變化，高血壓的患病率有明顯增長的趨勢,。中國高血壓防治指南[2] 指出,，血壓與腦卒中發(fā)病危險呈對數(shù)線性關(guān)系,，基線收縮壓每增加10 mmHg（l mm Hg =0.133 kPa ），腦卒中發(fā)病相對危險增加49%，舒張壓每增加5 mm Hg ，腦卒中危險增加46%。我國和日本人群高血壓對腦卒中發(fā)病影響強(qiáng)度為西方人群的1.5 倍。2002 年的調(diào)查中，中國人群高血壓知曉率僅為30.2%,，治療率為24.7%,，控制率為6.1%,，與以往比較有所提高,，但仍處于較差水平。同時期美國高血壓的知曉率,、治療率和控制率已經(jīng)達(dá)到70% ,、59% 和34% 。

近十幾年來的循證醫(yī)學(xué)研究證實了在腦卒中和TIA 二級預(yù)防中抗高血壓治療可使患者獲益,。一項系統(tǒng)評價（包括7 項已發(fā)表的RCT）顯示,，抗高血壓藥治療能使所有復(fù)發(fā)性腦卒中、非致死性腦卒中,、心肌梗死和所有血管事件顯著減少,，致死性腦卒中和血管性死亡的降低盡管不顯著，但也呈下降趨勢[3] ,。但預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)有效性（Prevention Regimen For Effectively Avoiding Second Strokes,，PRoFESS ）研究發(fā)現(xiàn)，較安慰劑相比,，替米沙坦在腦卒中復(fù)發(fā)時間主要終點事件無明顯差異,，腦卒中復(fù)發(fā)的差異也無統(tǒng)計學(xué)意義[4] 。

選用何種藥物更利于預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā),？依普沙坦和尼群地平應(yīng)用于二級預(yù)防來觀測腦卒中后的發(fā)生率和病死率試驗（Morbidity and Mortality After Stroke～Eprosartan vsNitrendipine for Secondary Prevention,，MOSES ）研究中，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（依普沙坦）較鈣通道阻滯劑（尼群地平）腦血管事件的發(fā)生降低[5] ,。但是匯總3 項試驗的21094 例患者（其中2 項研究中包含有4000 例腦卒中或TIA 患者）,，鈣通道阻滯劑較血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有明顯優(yōu)勢[6] 。一些薈萃研究也顯示,，在減少腦卒中事件方面,，鈣拮抗劑較利尿劑或B 受體阻滯劑能更好地減少腦卒中事件[7] ,。

推薦意見：（1）對于缺血性腦卒中和TIA ，建議進(jìn)行抗高血壓治療,，以降低腦卒中和其他血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險（I 級推薦,，A 級證據(jù)）。在參考高齡,、基礎(chǔ)血壓,、平時用藥、可耐受性的情況下,，降壓目標(biāo)一般應(yīng)該達(dá)到≤140/90 mm Hg ,，理想應(yīng)達(dá)到≤130/80 mm Hg （Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)）,。

（2）降壓治療預(yù)防腦卒中和TIA 復(fù)發(fā)的益處主要來自于降壓本身（I 級推薦,，A 級證據(jù)）。建議選擇單藥或聯(lián)合用藥進(jìn)行抗高血壓治療（Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）,。具體藥物的選擇和聯(lián)合方案應(yīng)個體化。

2．糖尿?。貉强刂茖? 型糖尿病的微血管病變有保護(hù)作用,，對大中血管病變同樣有重要作用，血糖控制不良與腦卒中復(fù)發(fā)有關(guān)（I 級推薦,，A 級證據(jù)）,。有關(guān)糖尿病與腦卒中預(yù)防的資料大多為一級預(yù)防研究。百普樂與達(dá)美康緩釋片對照評估（Action in Diabetes and Vascular disease：Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation,，ADVANCE ）研究發(fā)現(xiàn),，嚴(yán)格控制血糖使糖化血紅蛋白（HbA．c）<6.50～/0,，血管事件的復(fù)合終點顯著下降‘8],。對于糖尿病患者，高血壓強(qiáng)化治療也能使心肌梗死,、猝死,、腦卒中和周圍血管病構(gòu)成的聯(lián)合終點事件風(fēng)險顯著降低。盡管大多數(shù)研究未達(dá)到130/80 mm Hg 這一血壓控制目標(biāo),，但流行病學(xué)分析提示,，在血壓降至120/80 mm Hg 時心血管事件風(fēng)險會持續(xù)下降。

阿托伐他汀糖尿病合作研究（Collaborative AtorvastatinDiabetes Study,，CARDS）顯示：至少有1 個危險因素（視網(wǎng)膜病,、蛋白尿、吸煙或者高血壓）,，且低密度脂蛋白膽固醇（LDL～C）水平<160 mg/L,，而無心血管疾病史的2 型糖尿病患者,，使用他汀類藥物可以使腦卒中的發(fā)生率降低[9] 。醫(yī)療研究委員會與英國心臟病基金會心臟保護(hù)研究（HeartProtection Study,，HPS）顯示,，糖尿病患者5963 例中，在現(xiàn)有最佳治療之外加用他汀類藥物可以使腦卒中的發(fā)生率降低[10] ,。

推薦意見：（1）糖尿病血糖控制的靶目標(biāo)為HbAlc<6. 5%,，但對于高危2 型糖尿病患者血糖過低可能帶來危害（增加病死率，I 級推薦,，A 級證據(jù)）,。（2）糖尿病合并高血壓患者應(yīng)嚴(yán)格控制血壓在130/80 mm Hg 以下，糖尿病合并高血壓時,，降血壓藥物以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類在降低心腦血管事件方面獲益明顯（I 級推薦，A 級證據(jù)）,。在嚴(yán)格控制血糖,、血壓的基礎(chǔ)上聯(lián)合他汀類藥物可以降低腦卒中的風(fēng)險（I 級推薦，A 級證據(jù)）,。

3．脂代謝異常：膽固醇水平與缺血性腦卒中相關(guān)性較大,。降低膽固醇水平主要通過行為生活方式改變和使用他汀類藥物。包括各種降脂治療（包括他汀類藥物,、氯貝特,、煙酸、膽汁酸多價螯合劑,、飲食）的大型薈萃分析顯示,，只有他汀類藥物可以降低腦卒中的危險，他汀類藥物可以預(yù)防全身動脈粥樣硬化性病變的進(jìn)展,，降低腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險[11] ,。

強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防腦卒中（Stroke Prevention byAggressive Reduction in Cholesterol Levels,，SPARCL ）研究發(fā)現(xiàn),，強(qiáng)化他汀類藥物治療可顯著降低腦卒中和TIA 的相對危險,。盡管他汀類藥物治療組患者的出血性腦卒中有所增加,，但致死性出血性腦卒中則沒有明顯增加[12] ,。且作為一級預(yù)防的藥物,，長期的他汀類藥物治療在心腦血管顯著獲益的同時并不顯著增加腦出血的風(fēng)險[13] 。

對膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA 患者,，應(yīng)進(jìn)行生活方式干預(yù),、飲食及藥物治療，使用他汀類藥物治療使LDL～C 水平達(dá)到目標(biāo)值[14] 。

對于肝腎功能正常的老年人,，調(diào)脂藥物的劑量一般不需要特別調(diào)整，但對老年人的調(diào)脂治療要個體化,，起始劑量不宜過大,，應(yīng)予以嚴(yán)密監(jiān)測[14] ,。

推薦意見：（1）膽固醇水平升高的缺血性腦卒中和TIA 患者，應(yīng)該進(jìn)行生活方式的干預(yù)及藥物治療,。建議使用他汀類藥物,，目標(biāo)是使LDL～C 水平降至2.59 mmol/L 以下或使LDL～C 下降幅度達(dá)到300～/0～400～/0（I 級推薦，A 級證據(jù)）,。（2）伴有多種危險因素（冠心病,、糖尿病、未戒斷的吸煙,、代謝綜合征,、腦動脈粥樣硬化病變但無確切的易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)或外周動脈疾病之一者）的缺血性腦卒中和TIA 患者，如果LDL～C>2.07 mmol/L ,，應(yīng)將LDL～C 降至2. 07 mmol/L 以下或使LDL～C 下降幅度>40%（I 級推薦,，A 級證據(jù)）。（3）對于有顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化性易損斑塊或動脈源性栓塞證據(jù)的缺血性腦卒中和TIA 患者,，推薦盡早啟動強(qiáng)化他汀類藥物治療,，建議目標(biāo)LDL～C<2.07 mmol/L 或使LDL～C 下降幅度>40%（Ⅲ級推薦，C 級證據(jù)）,。（4）長期使用他汀類藥物總體上是安全的,。他汀類藥物治療前及治療中，應(yīng)定期監(jiān)測肌痛等臨床癥狀及肝酶（谷氨酸和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）,、肌酶（肌酸激酶）變化,，如出現(xiàn)監(jiān)測指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素，應(yīng)減量或停藥觀察（供參考：肝酶>3 倍正常上限,，肌酶>5 倍正常上限時停藥觀察,，I 級推薦，A 級證據(jù)）,；老年患者如合并重要臟器功能不全或多種藥物聯(lián)合使用時,，應(yīng)注意合理配伍并監(jiān)測不良反應(yīng)（Ⅲ級推薦，C 級證據(jù)）,。（5）對于有腦出血病史或腦出血高風(fēng)險人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險和獲益,，建議謹(jǐn)慎使用他汀類藥物（Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)）,。

二,、大動脈粥樣硬化性腦卒中患者的非藥物治療

1．頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)：根據(jù)北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）標(biāo)準(zhǔn)確定頸動脈狹窄程度，頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（carotid endarterectomy,，CEA）降低了同側(cè)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄（700～/0~ gg% ）患者再發(fā)致殘性腦卒中或死亡的風(fēng)險,，伴有中度同側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄（500～/0～69～/0）患者也可能從CEA 中獲益。歐洲頸動脈外科試驗研究（European carotid surgerytrial,，ECST）也得到了類似的結(jié)論,。對于輕或中度狹窄的患者（<50%），手術(shù)風(fēng)險大于獲益,。在發(fā)生腦血管事件后,，CEA 應(yīng)盡早進(jìn)行（理想是在2 周內(nèi)）。不伴有器官功能衰竭或嚴(yán)重心臟病的高齡患者（>75 歲）能從CEA 中獲益,。女性伴有癥狀性頸動脈嚴(yán)重狹窄（> 700～/0）的患者應(yīng)該進(jìn)行CEA,，而程度更輕的患者應(yīng)進(jìn)行藥物治療。手術(shù)操作過程對于預(yù)防圍手術(shù)期腦卒中再發(fā)非常重要,，歐洲腦卒中組織的指南規(guī)定,，癥狀性頸動脈狹窄70%~99% 的患者，CEA 僅能在圍手術(shù)期并發(fā)癥（所有腦卒中和死亡）發(fā)生率< 6% 的醫(yī)院施行,，癥狀性頸動脈狹窄50%～6g% 的患者,，CEA 僅能在圍手術(shù)期并發(fā)癥（所有腦卒中和死亡）發(fā)生率< 3% 的醫(yī)學(xué)中心施行 

[15] 。頸動脈狹窄患者CEA 術(shù)前和術(shù)后均應(yīng)使用阿司匹林[16] ,。

推薦意見：（l）癥狀性頸動脈狹窄70%～99%的患者,，推薦實施CEA（I 級推薦，A 級證據(jù)）,。

（2）癥狀性頸動脈狹窄50%～69% 的患者,，根據(jù)患者的年齡、性別,、伴發(fā)疾病及首發(fā)癥狀嚴(yán)重程度等實施CEA（I 級推薦,，A 級證據(jù)），可能最適用于近期（2 周內(nèi)）出現(xiàn)半球癥狀,、男性,、年齡≥75 歲的患者（Ⅲ級推薦，C 級證據(jù)）,。（3）建議在最近一次缺血事件發(fā)生后2 周內(nèi)施行CEA （Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）,。（4）不建議給頸動脈狹窄< 50% 的患者施行CEA（I 級推薦,，A 級證據(jù)）。（5）建議術(shù)后繼續(xù)抗血小板治療（I 級推薦,，A 級證據(jù)）,。

2．顱內(nèi)外動脈狹窄血管內(nèi)治療：頸動脈血管成形及支架植入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）是近年來出現(xiàn)的頸動脈粥樣硬化狹窄的治療方法之一,。多項研究提示,，CAS 可以有效治療癥狀性頸動脈狹窄，但是沒有證據(jù)提示其在腦卒中二級預(yù)防中優(yōu)于CEA ,，目前沒有直接將CAS 與最好的內(nèi)科治療進(jìn)行比較的研究,。在頸動脈和椎動脈血管內(nèi)成形術(shù)試驗（Carotid and Vertebral Transluminal Angioplasty Study，CAVATAS ）中,，CAS 治療癥狀性頸動脈狹窄具有與CEA 相似的腦卒中二級預(yù)防的有效性,，較少的腦神經(jīng)病變、頸部血腫的并發(fā)癥和較高的再狹窄率[17] ,。但2008 年2 月的一項薈萃分析顯示,，CAS 在30 d 內(nèi)腦卒中或死亡風(fēng)險較CEA 更高[18] 。

顱內(nèi)支架的可行性和安全性在由有經(jīng)驗的介入醫(yī)生參與的臨床試驗中得到了肯定,，但是較高的再狹窄率仍是一個需要解決的問題[19] ,。

推薦意見：（1）對于癥狀性頸動脈高度狹窄（>70% ）的患者,，無條件做CEA 時,，可考慮行CAS（Ⅳ級推薦，D 級證據(jù)）,。如果有CEA 禁忌證或手術(shù)不能到達(dá)、CEA 后早期再狹窄,、放療后狹窄，可考慮行CAS（Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）。對于高齡患者行CAS 要慎重（Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）,。（2）癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者行血管內(nèi)治療可能有效（Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）,。（3）支架植入術(shù)前即給予氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用,，持續(xù)至術(shù)后至少1 個月,，之后單獨使用氯吡格雷至少12 個月（Ⅳ級推薦，D 級證據(jù)）,。

三,、心源性栓塞的抗栓治療

（一）心房顫動

綜合分析指出,，華法林減少心房顫動患者的腦卒中復(fù)發(fā)率和所有血管事件約50%，同時增加出血的機(jī)會[20],，但沒有顱內(nèi)出血的報道,。

2002 年發(fā)表的抗栓臨床試驗協(xié)作組（Antithrombotic Trialists' Collaboration，ATC）薈萃分析[21] 顯示,，心房顫動患者應(yīng)用阿司匹林或氯吡格雷抗栓治療預(yù)防腦卒中有效,，抗血小板治療使非致死性腦卒中的危險下降了1/4 ,。

2005 年公布的Ⅲ期,、多中心、平行組,、RCT 氯吡格雷聯(lián)合厄貝沙坦預(yù)防心房顫動患者血管事件（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with lrbesartan for Prevention of Vascular Events,，ACTIVE ）的先期試驗ACTIVE～W 的研究結(jié)果[22] 顯示，華法林組比阿司匹林+氯吡格雷雙重抗血小板組的主要終點（腦卒中,、心肌梗死,、栓塞和血管性死亡）年發(fā)生率顯著低，兩組大出血發(fā)生率相似,。2009 年3 月公布了ACTIVE 二期研究（即ACTIVE～A）的研究結(jié)果表明,，對于不能或不愿接受口服抗凝藥華法林的心房顫動患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療相比單用阿司匹林治療組,，顯著減少主要血管事件,，大出血發(fā)生率和顱內(nèi)出血發(fā)生率顯著升高，但是致命性出血和出血性腦卒中則沒有顯著升高‘23] ,。

2006 年發(fā)表的中國人群華法林與阿司匹林預(yù)防非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的RCT[24] 結(jié)果顯示,，華法林組較阿司匹林組主要終點發(fā)生率顯著降低，總病死率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,。

國際循證醫(yī)學(xué)證據(jù)中,，心房顫動患者應(yīng)用華法林預(yù)防腦卒中有效而安全的指標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（intemationalnormalized ratio，INR）維持在2.0～3.0 ,。我國2004 年發(fā)表的一項華法林對中國人心房顫動患者治療的安全性和有效性研究[25] 證實,，中國人華法林抗凝目標(biāo)INR 值應(yīng)在1.5～3.0，但需進(jìn)行大規(guī)模的驗證,。

華法林療效肯定但治療劑量范圍較窄,，需要經(jīng)常監(jiān)測INR 并調(diào)整華法林劑量。

推薦意見：（1）對于心房顫動（包括陣發(fā)性）的缺血性腦卒中和TIA 患者,，推薦使用適當(dāng)劑量的華法林口服抗凝治療,，以預(yù)防再發(fā)的血栓栓塞事件。華法林的目標(biāo)劑量是維持INR 在2.0～3.0 （I 級推薦,，A 級證據(jù)）,。（2）對于不能接受抗凝治療的患者,，推薦使用抗血小板治療（I 級推薦，A 級證據(jù)）,。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林優(yōu)于單用阿司匹林（I 級推薦,，A 級證據(jù)）。

（二）急性心肌梗死和左心室血栓

急性心肌梗死并發(fā)腦卒中患者是極高危人群,，其心腦血管事件的復(fù)發(fā)率極高,。急性心肌梗死并發(fā)腦卒中的危險因素主要是：前壁心肌梗死,、高血壓,、心房顫動、腦卒中病史,、高齡等,。對該類患者，抗栓治療進(jìn)行二級預(yù)防是重要而有效的手段,。

美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology,，ACC）／美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）在急性ST 段抬高型心肌梗死治療指南26] 中推薦盡早使用阿司匹林160~325 mg/d,，并在以后使用阿司匹林75~160 mg/d 進(jìn)行二級預(yù)防,，如不能使用阿司匹林，則考慮使用氯吡格雷75 mg/d 或華法林治療,，后者應(yīng)控制INR 在2.5~3.5 ,。

在有左心室血栓的急性心肌梗死合并腦卒中患者中使用華法林抗凝治療3 個月至1 年。

推薦意見：（1）急性心肌梗死并發(fā)缺血性腦卒中和TIA 的患者應(yīng)使用阿司匹林,，劑量推薦為75~325 mg/d（I 級推薦,，A 級證據(jù)）。（2）對于發(fā)現(xiàn)有左心室血栓的急性心肌梗死并發(fā)缺血性腦卒中或TIA 腦卒中的患者,，推薦使用華法林抗凝治療至少3 個月,，最長為1 年，控制INR 水平在2.0~3.0 （Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）,。

（三）瓣膜性心臟病

1．風(fēng)濕性二尖瓣病變：有栓塞事件病史的風(fēng)濕性二尖瓣病變患者易出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞。多項觀察性研究報道了長期抗凝治療能有效降低栓塞性事件的風(fēng)險,。曾有報道經(jīng)食道超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)長期抗凝治療可使左心房血栓消失,。

ACC/AHA 心臟瓣膜病治療指南（2006 年修訂版）[27] 對于風(fēng)濕性二尖瓣狹窄患者推薦使用抗凝治療的適應(yīng)范圍是：（1）二尖瓣狹窄合并心房顫動（陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性）患者,。（2）二尖瓣狹窄患者,，以前有過栓塞事件（即使是竇性心律）。（3）二尖瓣狹窄患者伴有左心房血栓,。

2．非風(fēng)濕性二尖瓣病變：非風(fēng)濕性二尖瓣病變與腦卒中相關(guān)的有二尖瓣脫垂和二尖瓣環(huán)鈣化,。目前尚無關(guān)于二尖瓣脫垂抗栓治療的臨床試驗,。一些觀察性研究認(rèn)為，抗血小板治療可用于有血栓栓塞史的二尖瓣脫垂患者,，抗凝或抗血小板治療可用于有血栓栓塞史的二尖瓣環(huán)鈣化患者,。

ACC/AHA 心臟瓣膜病診療指南中，對有過TIA 的二尖瓣脫垂有癥狀患者,，建議使用阿司匹林治療（75~325 mg/d）,，對伴有腦卒中病史的患者，建議使用華法林治療有二尖瓣反流,、心房顫動或左心房血栓的患者,。

3．主動脈瓣病變：曾有尸檢報道，在165 例鈣化性主動脈瓣狹窄患者發(fā)現(xiàn)全身性栓塞31 例,。尚無臨床針對主動脈瓣病變與腦卒中和TIA 患者進(jìn)行的RCT 資料,。

4．心臟瓣膜修補術(shù)或人工心臟瓣膜：目前尚沒有心臟瓣膜修補術(shù)和人工心臟瓣膜的患者腦卒中二級預(yù)防的專門研究資料。

歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology,，ESC）關(guān)于心臟瓣膜病的指南[28] 中要求抗凝治療的強(qiáng)度要與人工心臟瓣膜的類型和栓塞風(fēng)險程度相匹配,。如對于第1 代瓣膜推薦INR 指標(biāo)為

代瓣膜則為3.0~3.5，對于主動脈瓣的第2 代瓣膜為2.5~3.0 ,。

美國胸科醫(yī)師協(xié)會推薦對于人工機(jī)械瓣膜,，目標(biāo)INR 為2.5~3.0，對于生物瓣膜和風(fēng)險較低的主動脈瓣雙機(jī)械瓣膜目標(biāo)INR 為2.0~3. 0[29] ,。

推薦意見：（1）對于有風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和TIA 患者,，無論是否合并心房顫動，推薦使用華法林抗凝治療,，目標(biāo)為控制INR 在2.0~3.0（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）。不建議在抗凝的基礎(chǔ)上加用抗血小板藥物以避免增加出血性并發(fā)癥的風(fēng)險（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）,。（2）對于已規(guī)范使用抗凝劑的風(fēng)濕性二尖瓣病變的缺血性腦卒中和TIA 患者，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性栓塞事件的,，建議加用抗血小板治療（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）。（3）對于有缺血性腦卒中和TIA 病史的二尖瓣脫垂患者,，可采用抗血小板治療（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）。（4）對于有缺血性腦卒中和TIA 病史伴有二尖瓣關(guān)閉不全,、心房顫動和左心房血栓者建議使用華法林治療（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）。（5）對于有缺血性腦卒中和TIA 史的二尖瓣環(huán)鈣化患者,，可考慮抗血小板治療或華法林治療（Ⅳ級推薦,，D 級證據(jù)）,。（6）對于有主動脈瓣病變的缺血性腦卒中和TIA 患者，推薦進(jìn)行抗血小板治療（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）,。（7）對于有人工機(jī)械瓣膜的缺血性腦卒中和TIA 患者，采用華法林抗凝治療,，目標(biāo)INR 控制在2.5~3.5 （Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）。（8）對于有人工生物瓣膜或風(fēng)險較低的機(jī)械瓣膜的缺血性腦卒中和TIA 患者,，抗凝治療的目標(biāo)INR 控制在2.0~3.0 （Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）。

（9）對于已使用抗凝藥物INR 達(dá)到目標(biāo)值的患者,，如仍出現(xiàn)缺血性腦卒中或TIA 發(fā)作,，可加用抗血小板藥（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）,。

（四）心肌病與心力衰竭

在涉及心肌病患者合并血栓事件的預(yù)防方面，必須抗凝治療[30] ,。擴(kuò)張性心肌病患者的心房心室擴(kuò)大,，心腔內(nèi)形成附壁血栓很常見，對于有心房顫動或深靜脈血栓形成等發(fā)生栓塞性疾病風(fēng)險且沒有禁忌證的患者口服阿司匹林75~100 mg/d,，預(yù)防附壁血栓形成,。對于已經(jīng)有附壁血栓形成和發(fā)生血栓栓塞的患者必須長期抗凝治療，口服華法林,，調(diào)節(jié)劑量使INR 保持在2.0~2.5 ,。

對于心力衰竭患者，華法林,、阿司匹林和氯吡格雷3 種藥物在主要終點（心肌梗死,、腦卒中、死亡）上無明顯差異,，而華法林組出血事件明顯多于其他兩組,，沒有為心力衰竭患者的抗凝治療提供證據(jù)。

推薦意見：（1）對于有擴(kuò)張性心肌病的缺血性腦卒中和TIA 患者,，可考慮使用華法林抗凝治療（控制INR 在2.0~3.0）或抗血小板治療預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）。（2）對于伴有心力衰竭的缺血性腦卒中和TIA 患者,，可使用抗血小板治療（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）。

四,、非心源性缺血性腦卒中和TIA 的抗栓治療

非心源性指由于動脈粥樣硬化,、小動脈閉塞,、其他少見病因或病因不明所導(dǎo)致的缺血性腦卒中和TIA 。

（一）抗血小板藥物在非心源性缺血性腦卒中和TIA 二級預(yù)防中的應(yīng)用

抗血小板治療能顯著降低既往有腦卒中或TIA 患者再次嚴(yán)重血管事件的發(fā)生率,，包括非致命性心肌梗死,、非致命性腦卒中和血管源性死亡[21] 。

mg/d 能一定程度上降低腦卒中的再發(fā),，但大劑量與小劑量阿司匹林在預(yù)防血管性事件方面效果相似,，并且大劑量阿司匹林使胃腸道出血的風(fēng)險增高[15] 。

氯吡格雷：與阿司匹林相比,，氯吡格雷在預(yù)防血管性事件發(fā)生方面優(yōu)于阿司匹林,。對高危患者（曾發(fā)生腦卒中,、外周動脈疾病,、癥狀性冠狀動脈疾病或糖尿病）,，其效果可能更加明顯[31] 。

雙嘧達(dá)莫：與安慰劑組相比,，雙嘧達(dá)莫不管何種劑型均不能顯著減少血管性死亡事件的發(fā)生率,，但可以減少血管性事件的發(fā)生率，尤其對于腦血管病組,。沒有證據(jù)表明單用雙嘧達(dá)莫比阿司匹林更有效,。

4．雙嘧達(dá)莫+阿司匹林：歐洲腦卒中預(yù)防試驗~2（European Stroke Prevention Study~2 ）發(fā)現(xiàn)，與單獨應(yīng)用阿司匹林相比,，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林（38~300 mg/d ）和雙嘧達(dá)莫（緩釋片200 mg,，2 次/d）能夠降低血管性死亡，腦卒中或心肌梗死的危險[32] ,。

PRoFESS 研究顯示,，阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑與氯吡格雷預(yù)防腦卒中及血管性事件療效相當(dāng)；但阿司匹林與緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑的主要出血事件（包括顱內(nèi)出血）風(fēng)險顯著高于氯吡格雷,。頭痛是阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑常見的不良事件,，可降低患者依從性。

阿司匹林：近期有TIA 或缺血性腦卒中的高?；颊哂冒⑺酒チ峙c氯吡格雷加阿司匹林的對照研究（Aspirin and Clopidogrel Compared with Clopidogrel Alone after Recent Ischaemic Stroke or Transient lschaemic Attack in High~risk Patients,，MATCH ）表明，與單用氯吡格雷相比,，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療在減少缺血性腦卒中,、心肌梗死、血管性死亡或因缺血性事件再次入院組成的聯(lián)合終點或者任何次要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)方面沒有顯著益處。聯(lián)合治療組發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險顯著高于單用氯吡格雷組[33] ,。12 個月內(nèi)曾發(fā)生急性冠狀動脈事件或行冠狀動脈支架植入術(shù)的患者,，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林能夠降低新發(fā)血管事件的風(fēng)險‘”1,。

新型抗血小板藥物：三氟柳與西洛他唑組,、阿司匹林與三氟柳組嚴(yán)重血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義,，三氟柳組出血事件發(fā)生率顯著低于阿司匹林組[34] 。

西洛他唑與阿司匹林在缺血性腦卒中二級預(yù)防中的應(yīng)用研究（Cilostazol vs Aspirin for Secondary Ischemic Stroke Prevention,，CASISP ）發(fā)現(xiàn)，在中國的缺血性腦卒中患者中進(jìn)行二級預(yù)防可能有效和安全,，從而可能代替阿司匹林在二級預(yù)防中的應(yīng)用，但是這一結(jié)論尚需更大規(guī)模的3 期臨床試驗進(jìn)一步驗證,。

推薦意見：（1）對于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA 患者,，除少數(shù)情況需要抗凝治療，大多數(shù)情況均建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA 復(fù)發(fā)（I 級推薦,，A 級證據(jù)）,。（2）抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主,，氯吡格雷（75 mg/d ）,、阿司匹林（50~325 mg/d）都可以作為首選藥物（I 級推薦，A 級證據(jù)）,；有證據(jù)表明氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林,，尤其對于高危患者獲益更顯著（I 級推薦,，A 級證據(jù)）。（3）不推薦常規(guī)應(yīng)用雙重抗血小板藥物（I 級推薦,，A 級證據(jù)）,。但對于有急性冠狀動脈疾病（例如不穩(wěn)定型心絞痛,，無Q 波心肌梗死）或近期有支架成形術(shù)的患者,，推薦聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林（I 級推薦，A 級證據(jù)）,。

（二）抗凝藥物在非心源性缺血性腦卒中和TIA 二級預(yù)防中的應(yīng)用

華法林一阿司匹林復(fù)發(fā)性腦卒中研究（Warfarin~AspirinRecurrent Stroke Study,，WARSS）[35] 發(fā)現(xiàn)，華法林（INR l.4~2.8）與阿司匹林（325 mg/d）在預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)和死亡方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義,。WASID 研究證明華法林（目標(biāo)INR 2~3,，平均2.5）與阿司匹林對于血管造影證實顱內(nèi)動脈狹窄超過50%的患者,，兩組在主要終點事件（缺血性腦卒中、腦出血,、非腦卒中性血管性死亡）發(fā)生率上無明顯差異[36] ,。

非心源性缺血性腦卒中患者口服抗凝藥物的效果并不優(yōu)于阿司匹林，且增加出血風(fēng)險[15] ,。對于開始服用抗凝藥物最佳時機(jī)的選擇,，尚有爭論。發(fā)生TIA 或輕微腦卒中后的患者可以立即應(yīng)用,，但是對于神經(jīng)影像學(xué)提示存在嚴(yán)重梗死（例如超過大腦中動脈供血區(qū)1/3 ）的患者,，應(yīng)在數(shù)周后（例如4 周）開始使用，這一點必須個體化,。存在主動脈粥樣硬化,，基底動脈梭形動脈瘤或頸動脈夾層的患者應(yīng)用抗凝藥物治療可能有益。

推薦意見：（1）對于非心源性缺血性腦卒中和TIA 患者,，不推薦首選口服抗凝藥物預(yù)防腦卒中和TIA 復(fù)發(fā)（I 級推薦,，A 級證據(jù)）。（2）非心源性缺血性腦卒中和TIA 患者,，某些特殊情況下可考慮給予抗凝治療,，如主動脈弓粥樣硬化斑塊、基底動脈梭形動脈瘤,、頸動脈夾層,、卵圓孔未閉伴深靜脈血栓形成或房間隔瘤等（Ⅳ級推薦，D 級證據(jù)）,。

五,、其他特殊情況下腦卒中患者的治療

1．動脈夾層：早在20 世紀(jì)70 年代，有人對頸部動脈夾層開始了抗凝治療,，但是至今為止尚沒有關(guān)于動脈夾層抗凝治療的RCT,。動脈夾層最初3~6 個月有再發(fā)腦卒中的風(fēng)險，但6 個月后很少再發(fā),。目前認(rèn)為,，如果患者沒有抗凝治療的禁忌證（如嚴(yán)重水腫或者有明顯占位效應(yīng)的大面積腦梗死、夾層延伸到顱內(nèi)或顱內(nèi)動脈瘤以及其他抗凝禁忌證）,，動脈夾層急性期可以考慮靜脈肝素治療,，維持活化部分凝血活酶時間50~70 s ，隨后改為口服華法林治療（INR 2.0~3.0 ）,。夾層形成3 個月后復(fù)查MRI 或者血管造影,，如果正常，則停止抗凝治療，否則繼續(xù)抗凝治療3 個月,。夾層形成6 個月時再次復(fù)查MRI 或者血管造影,，如果正常，則停止抗凝治療,，否則改為長期抗血小板治療[15] ,。

目前尚沒有頸動脈夾層溶栓治療的RCT。2008 年對頸動脈夾層的治療進(jìn)行了Meta 分析,，抗血小板與抗凝比較,，病死率,、缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[37] 。如果經(jīng)過充分的抗凝治療,，患者仍然持續(xù)存在缺血的癥狀，可以考慮血管內(nèi)治療或者外科手術(shù),。外科治療的方法包括頸動脈或者椎動脈結(jié)扎聯(lián)合動脈搭橋手術(shù),。

推薦意見：（1）無抗凝禁忌證的動脈夾層患者發(fā)生缺血性腦卒中或者TIA 后,，首先選擇靜脈肝素，維持活化部分凝血活酶時間50~70 s 或低分子肝素治療,；隨后改為口服華法林抗凝治療（INR

個月；隨訪6 個月如果仍然存在動脈夾層,，需要更換為抗血小板藥物長期治療（Ⅲ級推薦，C 級證據(jù)）,。（2）存在抗凝禁忌證的患者需要抗血小板治療3~6 個月,。隨訪6 個月如果仍然存在動脈夾層，需要長期抗血小板藥物治療（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）。（3）藥物治療失敗的動脈夾層患者可以考慮血管內(nèi)治療或者外科手術(shù)治療（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）,。

1           foramen ovale,，PFO）：盡管沒有證據(jù)顯示卵圓孔未閉是缺血性腦卒中的獨立危險因素，但是卵圓孔未閉與不明原因腦卒中還是密切相關(guān)的,。

不明原因缺血性腦卒中或者全身栓塞性疾病如果存在右向左分流比如卵圓孔未閉，應(yīng)該系統(tǒng)查找深靜脈血栓,。這些患者一旦發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓或者肺動脈栓塞,，應(yīng)該選擇抗凝治療或卵圓孔閉合術(shù),。如果沒有深靜脈血栓或者肺動脈栓塞，抗血小板治療應(yīng)該作為抗栓治療的首要選擇,。對于無癥狀的卵圓孔未閉或者房間隔瘤，不推薦抗栓治療,。

經(jīng)導(dǎo)管卵圓孔未閉封堵術(shù)被認(rèn)為是安全有效的治療方法，可以減少栓塞事件的發(fā)生[38],，但目前還缺少足夠的證據(jù),。

推薦意見：（1）55 歲以下不明原因的缺血性腦卒中和TIA 患者應(yīng)該進(jìn)行卵圓孔未閉篩查（Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）。（2）不明原因的缺血性腦卒中和TIA 合并卵圓孔未閉的患者,，使用抗血小板治療,。如果存在深部靜脈血栓形成、房間隔瘤或者存在抗凝治療的其他指征如心房顫動,、高凝狀態(tài),，建議華法林治療（目標(biāo)lNR2.0~3.0，Ⅲ級推薦,，C 級證據(jù)）,。（3）不明原因缺血性腦卒中和TIA ，經(jīng)過充分治療,，仍發(fā)生缺血性腦卒中者,，可以選擇血管內(nèi)卵圓孔未閉封堵術(shù)（Ⅲ級推薦，C 級證據(jù)）,。

3．高同型半胱氨酸血癥：高同型半胱氨酸水平增加了腦卒中的風(fēng)險,。葉酸,、維生素B12 與B6 攝人量是血漿同型半胱氨酸水平的決定因素，其中葉酸起了最重要的作用,。

心臟轉(zhuǎn)歸預(yù)防評價2（Heart Outcomes PreventionEvaluation, HOPE~2 ）研究[39] 和挪威維生素研究（NorwegianVitamin Trial,，NORVIT）[40] 提示,，長期隨訪發(fā)現(xiàn)服用葉酸和B 族維生素并不能降低血管事件的發(fā)生,，反而因不穩(wěn)定心絞痛而住院的人數(shù)增加了，甚至有增加各種終點事件發(fā)生率的趨勢,。

維生素干預(yù)預(yù)防腦卒中（Vitamin Intervention for Stroke Prevention,，VISP ）研究發(fā)現(xiàn)，與補充低劑量的維生素相比,，補充高劑量維生素則同型半胱氨酸濃度降低明顯,，但是沒有降低終點事件（腦梗死、心肌梗死,、死亡）的發(fā)生[41] 。降低同型半胱氨酸水平是否可以降低腦卒中復(fù)發(fā)證據(jù)尚不充分,。

推薦意見：缺血性腦卒中或者TIA 患者,，如果伴有高同型半胱氨酸血癥（空腹血漿水平≥16 lxmol/L），每日給予維生素B6,、維生素B12 和葉酸口服可以降低同型半胱氨酸水平（Ⅱ級推薦,，B 級證據(jù)）。