保肝治療：共識(shí)與爭(zhēng)議

第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院  繆曉輝 

    近年來(lái)我國(guó)肝病科醫(yī)生對(duì)保肝藥物的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用逐步走向理性,，改變了既往過(guò)多依賴保肝藥物治療各種肝病的行為,。病因治療得到高度重視，但也沒(méi)有因此而否定肝臟細(xì)胞保護(hù)藥物的治療價(jià)值,。經(jīng)過(guò)國(guó)家正式批準(zhǔn)上市的保肝藥物種類繁雜,，包括各種院內(nèi)自制藥物在內(nèi)，估計(jì)保肝藥達(dá)數(shù)百種之多,。 

    從作用機(jī)制上看,，國(guó)內(nèi)使用的保肝藥物大體可以分為以下幾類：①抑制過(guò)強(qiáng)免疫應(yīng)答和控制各種炎癥反應(yīng)過(guò)程，在多個(gè)環(huán)節(jié)上減輕炎癥損害,；②能夠結(jié)合體內(nèi)代謝產(chǎn)物和外源性化學(xué)物質(zhì),，增強(qiáng)肝臟解毒功能,；③提供肝臟細(xì)胞膜性結(jié)構(gòu)成分，以利于肝細(xì)胞修復(fù),；④針對(duì)細(xì)胞凋亡機(jī)制以減輕凋亡發(fā)生,；⑤各種刺激因子促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生和修復(fù)；⑥提供肝細(xì)胞代謝所需要的能量物質(zhì)以減輕肝臟負(fù)擔(dān),；⑦補(bǔ)充肝臟合成代謝物質(zhì)以部分替代肝臟功能,；⑧改善肝臟微循環(huán)，糾正肝臟缺血缺氧狀態(tài),，以利肝細(xì)胞修復(fù)和功能發(fā)揮,；⑨以血漿和白蛋白為主的機(jī)械人工肝療法，既是一種替代療法,，也是廣義的“保肝”,。

    對(duì)以上以“機(jī)制”為基礎(chǔ)的分類已被廣泛認(rèn)可，但是,，機(jī)制如此復(fù)雜又如此明晰,，藥物品種如此繁多而作用又十分有限，這也恰恰是存在爭(zhēng)議的癥結(jié),。本文從以下方面談對(duì)保肝藥的認(rèn)識(shí),。 

    一、病因治療與保肝治療孰重孰輕

    祛除病因是治療各種肝病的關(guān)鍵,，對(duì)于肥胖和高脂血癥等引起的非酒精性脂肪肝的治療重點(diǎn)在于節(jié)食和運(yùn)動(dòng)而不是藥物,，是基于對(duì)病因治療的重要性的認(rèn)識(shí)。酒精性肝病必須首先戒酒,、藥物性肝損害必須首先停止使用肝損藥物都是同理,。此認(rèn)識(shí)自2005年我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》頒布之后逐步深化，當(dāng)然這還得益于多種可供選擇的抗乙肝病毒藥物的上市,。遺憾的是,，某些肝病目前還無(wú)法對(duì)因治療，比如包括自身免疫性肝炎（AIH）,、原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）等自身免疫性肝病就無(wú)法消除病因,；某些先天性肝病現(xiàn)階段也是不能對(duì)因治療的。 

    此外,，即使是有因可查,、可除的肝病,，也絕非對(duì)因治療就能解決全部問(wèn)題,。比如，慢性病毒性肝炎,，并不是所有患者都有抗病毒治療的適應(yīng)證,，不少患者需要長(zhǎng)期保肝治療,，即使是在實(shí)施抗病毒治療過(guò)程中，由于在取得顯效之前,，肝臟炎癥反應(yīng)明顯,，輔以保肝藥物治療也是十分必要的；藥物性肝炎在停止用藥之后可能在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶不能復(fù)常,、膽紅素持續(xù)異常，需要適當(dāng)使用保肝藥物，以減輕肝臟損害,；急性酒精性肝炎往往伴有短暫的肝細(xì)胞損害,，有必要護(hù)肝。目前存在的問(wèn)題是如何把握病因治療和保肝治療的關(guān)系,，如何合理用藥,。在臨床實(shí)踐中，過(guò)度強(qiáng)調(diào)病因治療,，全盤(pán)否定保肝藥物或保肝治療的意義,，或者不重視病因治療，一味“保肝”,，或者病因治療已經(jīng)取得明顯效果仍然長(zhǎng)期“標(biāo)本兼治”等濫用保肝藥物的現(xiàn)象都很常見(jiàn),。今后很有必要組織相關(guān)專家制定符合中國(guó)實(shí)際的指南，規(guī)范保肝藥物的使用,，至少可以對(duì)非醫(yī)療因素的濫用保肝藥物的現(xiàn)象起到一定遏制作用,。 

    二、降酶和退黃治療能否保肝

    臨床上比較明確的降酶藥物有五味子和垂盆草制劑,。目前公認(rèn)這兩類藥物能夠有效降低肝臟轉(zhuǎn)氨酶的水平,，但是，確切的降酶機(jī)制一直存在爭(zhēng)議,。爭(zhēng)議點(diǎn)主要是降酶藥的作用究竟是直接抑制轉(zhuǎn)氨酶活性（降解轉(zhuǎn)氨酶,？）還是通過(guò)保護(hù)肝臟細(xì)胞達(dá)到降酶的效果。據(jù)稱根據(jù)CCl4中毒性肝炎的電鏡觀察,，五味子脂甲素對(duì)降酶作用可能與保護(hù)線粒體有關(guān),。然而，另一個(gè)可有效降酶的五味子丙素——聯(lián)苯雙酯則主要降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）,， 對(duì)主要存在于肝細(xì)胞線粒體內(nèi)的門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)遠(yuǎn)不及對(duì)ALT的作用明顯,，五味子脂甲和丙素可能有不同的降酶機(jī)制，但是上述相反的觀察結(jié)果有一定提示意義,；五味子對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷動(dòng)物確實(shí)能降低ALT活性,，但病理組織學(xué)檢查并無(wú)相應(yīng)的明顯改善，這也難以解釋其保肝作用,。筆者認(rèn)為,，肝損害的很多癥狀如乏力,、納差、惡心等與轉(zhuǎn)氨酶升高有關(guān),，使用降酶藥物可以顯著改善癥狀,，是很好的輔助治療，但對(duì)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高者不提倡使用,，尤其不應(yīng)降酶藥把視為常規(guī)保肝藥物而過(guò)多使用,。有關(guān)降酶機(jī)制的問(wèn)題可以進(jìn)一步探討。 

    作用機(jī)理明確的退黃藥物主要有苯巴比妥和熊去氧膽酸,。苯巴比妥的作用機(jī)制包括：誘導(dǎo)肝內(nèi)Y蛋白,，促進(jìn)膽紅素運(yùn)輸；促使膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合,，加速其從腸道和尿中排泄,；促進(jìn)膽汁分泌，誘導(dǎo)膽固醇降解酶,，促使膽固醇分解成膽酸排出體外,，從而增加膽汁和膽酸的生成。熊去氧膽酸作為膽鹽成分之一,，能促進(jìn)水,、卵磷脂、膽固醇和結(jié)合膽紅素從膽道排泄,，但比其它膽酸鹽有更強(qiáng)的利膽作用,。口服熊去氧膽酸后,，其干擾膽酸和鵝脫氧膽酸在小腸的吸收,，從而降低血液中的膽鹽。包括膽紅素在內(nèi)的膽汁成分最初形成于肝細(xì)胞,，最初的“膽管”實(shí)際上是肝細(xì)胞膜的一部分,，因此，膽汁代謝尤其是膽紅素代謝異常也是肝細(xì)胞損害的表現(xiàn)之一,。但臨床醫(yī)師習(xí)慣認(rèn)為轉(zhuǎn)氨酶異常才反映肝損害,，基于此認(rèn)識(shí)，轉(zhuǎn)氨酶正常而膽紅素異常的慢乙肝患者不認(rèn)為是抗病毒治療的指征,，這是值得探討的,。另外，多種外觀為黃棕色的植物制劑是否具有確實(shí)的退黃作用,，需要進(jìn)一步對(duì)照研究,，尤其是要開(kāi)展機(jī)制研究，避免“以黃退黃”使人費(fèi)解,。 

    三,、如何界定保肝治療用藥的療程

    從教科書(shū)或?qū)＜艺撝铮?jīng)?？梢宰x到有關(guān)保肝藥使用療程的描述,，但是不同作者對(duì)所謂“療程”的描述又很少是統(tǒng)一和明確的。保肝藥物治療的療程是如何確定的值得疑問(wèn),。首先,，迄今沒(méi)有嚴(yán)格的、符合循證醫(yī)學(xué)要求的有關(guān)保肝藥物療程的對(duì)照研究的報(bào)告,；其次,，由于肝病的病因迥異，不僅不同病因的肝病肝損害機(jī)制不同,，即使是同一類肝病在不同病期和不同個(gè)體肝損害程度差異也很大,；另外，肝功能常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目轉(zhuǎn)氨酶也不能敏感和全面地反映和評(píng)判肝損害程度,。鑒于上述,，界定保肝藥物的療程是非常困難的。

    與療程相伴的問(wèn)題,，是令人費(fèi)解的一些關(guān)于保肝藥物尤其是降酶藥物停止使用后出現(xiàn)所謂“反彈”,，以及如何防止反彈和處理反彈的一些個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，這些經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳叭匀槐还噍斀o醫(yī)學(xué)生和低年資臨床醫(yī)生,，甚至被寫(xiě)入教科書(shū),。 

    自從對(duì)抗病毒治療后由于耐藥而出現(xiàn)病毒學(xué)反彈、生化學(xué)反彈等概念不斷被介紹給臨床醫(yī)生之后,，我們就有可能來(lái)討論保肝降酶藥物停藥后“反彈”這一頗具爭(zhēng)議的提法的合理性了,。首先，保肝藥物停用后為何出現(xiàn)反彈,？因?yàn)槭潜粍?dòng)的保肝而不是病因治療,，用藥過(guò)程中肝損害因素是持續(xù)存在的，一旦停止使用,，反映肝損害的各種指標(biāo)再度異常就不足為奇了,。再說(shuō)降酶藥物，用藥后肝外組織中的酶被藥物抑制或滅活,，肝細(xì)胞的損害一直沒(méi)有停止過(guò),，“肝酶”持續(xù)釋放到血流，降酶藥物一旦撤除,，血液中的“肝酶”隨即升高,，這是非常容易理解的。因此,，停用降酶藥之后出現(xiàn)的“反彈”與抗病毒藥物耐藥后的反彈是有區(qū)別的,，后者伴有肝損害的加劇,，前者不過(guò)是“原貌”的再現(xiàn)。然而,，迄今仍有不少專家建議保肝藥物應(yīng)該在轉(zhuǎn)氨酶正常后若干時(shí)間方可停藥,，或者是通過(guò)減量而逐步藥，這種個(gè)人經(jīng)驗(yàn)還在被推廣中,，有爭(zhēng)論的必要,。 

    四、從藥物損害看合理使用保肝藥物

    保肝藥物的運(yùn)用是否合理還不僅僅要從“適應(yīng)證”和療程兩個(gè)方面考核,。以下兩點(diǎn)同樣重要：第一,，用藥品種。應(yīng)該關(guān)注幾個(gè)問(wèn)題：①即使是保肝藥物,，也要經(jīng)過(guò)肝臟代謝,，藥物不僅加重肝臟代謝負(fù)擔(dān)，代謝產(chǎn)物也可能有毒性,。②任何藥物都是有機(jī)或無(wú)機(jī)化學(xué)物質(zhì),，兩種以上藥物在體內(nèi)相互作用或化學(xué)反應(yīng)后的產(chǎn)物是很難預(yù)測(cè)的，原藥與原藥,、原藥與產(chǎn)物,、產(chǎn)物與產(chǎn)物之間會(huì)發(fā)生難以計(jì)數(shù)的化學(xué)反應(yīng)，根本就無(wú)法對(duì)使用多種藥物后的體內(nèi)的化學(xué)過(guò)程做出判斷,。③藥物的賦形劑或溶解劑可能有輕微毒性,。④藥物生產(chǎn)過(guò)程繁瑣，中間環(huán)節(jié)很多,，也很難確保藥物的高純度,。筆者治療過(guò)一名轉(zhuǎn)入我科的慢性肝衰竭病例，該患者在原診治醫(yī)院使用了口服,、肌肉注射和靜脈滴注三種不同劑型的藥物達(dá)15種之多,，其中保肝、退黃和促肝細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物竟占10種,！這當(dāng)然是一個(gè)極端的例子,，但是不可否認(rèn)，臨床上的確普遍存在同時(shí)使用保肝藥物品種過(guò)多的問(wèn)題,，忽略了保肝藥物本身的負(fù)面作用,，從而有可能使保肝的意義走向了反面。第二,，藥物選擇,。如前所述，保肝藥物品種繁多，保肝機(jī)制非常復(fù)雜,，合理選擇保肝藥物不僅可以最大地程度上發(fā)揮保肝作用,，而且可以減少不必要的用藥。列舉以下用藥建議共參考：①?zèng)]有發(fā)展為肝硬化的慢性肝炎患者,，甚至在早期肝硬化患者,，體內(nèi)的肝臟2相代謝酶并不缺乏，因此使用那些旨在提供結(jié)合代謝產(chǎn)物的保肝藥意義不大,。②藥物性肝損害以免疫損害占大多數(shù),，“保肝”治療宜適當(dāng)抑制免疫,，具有激素樣作用的甘草酸制劑既可以輕度抑制免疫又可以抗炎保肝,，具有雙重保肝效果。③絕大多數(shù)肝損害是炎癥損害,，具有抑制炎癥反應(yīng)的保肝藥物都可供選擇,，但是對(duì)于處于免疫激活狀態(tài)（包括使用干擾素治療者）的慢性乙型肝炎患者的保肝治療，如果使用甘草酸制劑應(yīng)更多地考慮第四代產(chǎn)品,，或選擇其他抗炎保肝藥物,。④熊去氧膽酸治療PBC有特殊效果，應(yīng)該作為首選,，必要時(shí)輔以其他保肝藥物,。⑤促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)的一些生物制劑目前在使用上存在適應(yīng)證過(guò)寬、使用劑量過(guò)大的問(wèn)題,。對(duì)于輕中度慢性肝炎,，促進(jìn)肝細(xì)胞再生的必要性不強(qiáng)。而在肝衰竭,，如果不能有效抑制嚴(yán)重肝損害的級(jí)聯(lián)反應(yīng),，肝細(xì)胞生長(zhǎng)的環(huán)境沒(méi)有得到根本改善，那么促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用就非常有限,。然而,，在不少醫(yī)院，一種“促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素”的日使用劑量已經(jīng)從10余年前的120微克,，提高到目前的300微克甚至更大,。⑥有人擔(dān)憂，慢性病毒性肝炎患者使用保肝藥物后,，轉(zhuǎn)氨酶的正?；髸?huì)影響抗病毒治療效果，因而會(huì)囑咐患者停用保肝藥物,，等待轉(zhuǎn)氨酶再度升高后再啟動(dòng)抗病毒治療過(guò)程,，這不過(guò)是一種誤解。機(jī)體一旦發(fā)生了清除肝炎病毒的免疫激活和應(yīng)答，沒(méi)有免疫抑制作用的保肝藥物是不可能逆轉(zhuǎn)這個(gè)過(guò)程的,。⑦多種據(jù)稱能夠?yàn)楦渭?xì)胞提供能量供應(yīng)的保肝藥物,，如肌苷、細(xì)胞色素C,、ATP等,，迄今仍然出現(xiàn)在一些醫(yī)生的處方或醫(yī)囑里，這需要重新審視的,。 

    五,、抗肝臟纖維化治療的共識(shí)與爭(zhēng)論

    國(guó)內(nèi)上市和應(yīng)用甚廣的幾種抗纖維化藥物是多種植物或動(dòng)物組織集成的中成藥，機(jī)制和療效都是有爭(zhēng)議的,。傳統(tǒng)中醫(yī)根據(jù)“活血化瘀,、健脾散結(jié)、疏肝理氣”的理論,，也形成了多種配伍的中藥方劑,，以治療肝纖維化甚至肝硬化。但是,，無(wú)論是單味藥物的選擇,，還是混合藥物的劑量和使用療程，或是治療效果,，均缺乏現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較高的研究資料,，亟待完善。迄今,，具有結(jié)構(gòu)明確,、原理清楚、作用確實(shí)的抗纖維化化學(xué)藥物尚未問(wèn)世,，早先研究較多的秋水仙堿,，由于其副作用太大沒(méi)有被批準(zhǔn)用于臨床；某些在體外試驗(yàn)證實(shí)的具有抑制纖維化的細(xì)胞因子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的某些物質(zhì)等還處于實(shí)驗(yàn)研究階段,。 

    目前有兩點(diǎn)是得到公認(rèn)的：一是針對(duì)性非常明確的病因治療乃是防治和逆轉(zhuǎn)纖維化的最佳手段,；二是不同慢性肝病肝纖維化發(fā)生機(jī)制可能不同，很難尋找和制備“通用”抗纖維化藥物,。但是,，上述公認(rèn)的觀點(diǎn)最近也受到質(zhì)疑。有人提出肝纖維化具共同細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,，因而通過(guò)某種干預(yù)行為有望避開(kāi)肝損害的致病因子,，直接抑制或逆轉(zhuǎn)纖維化過(guò)程。我們期待著這些研究結(jié)果盡早問(wèn)世,。 

    然而,，無(wú)論未來(lái)研究結(jié)論如何，仍然有三點(diǎn)是不容置疑的：第一，任何抗纖維化治療措施,，都不能也不應(yīng)該排斥病因治療,；第二，纖維化過(guò)程是肝損害的嚴(yán)重表現(xiàn),，抗纖維化治療是很好的保肝療法,；第三，任何旨在抗纖維化的治療措施,，都不應(yīng)該給肝細(xì)胞帶來(lái)進(jìn)一步損害,，藥物安全性的問(wèn)題必須得到足夠的重視。 

    六,、維持肝臟功能是保肝治療的一部分

    肝衰竭是最嚴(yán)重的肝病,，病理表現(xiàn)為肝細(xì)胞大塊或亞大塊壞死，肝組織嚴(yán)重破壞,，殘存肝細(xì)胞不足以維持正常肝臟功能,，尤其是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的和化學(xué)物質(zhì)（包括內(nèi)源性代謝產(chǎn)物和外源性化學(xué)物質(zhì)的攝入）代謝功能的嚴(yán)重減退,，導(dǎo)致全身各器官功能減退,，內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂。未經(jīng)過(guò)肝臟有效處理的代謝產(chǎn)物在血液內(nèi)不斷蓄積,，進(jìn)一步惡化肝細(xì)胞再生的環(huán)境,，形成惡性循環(huán)，因此,，任何旨在替代肝臟功能的治療手段都有益于肝臟功能本身的恢復(fù),。 

    最有效的肝功能替代療法是人工肝療法。機(jī)械人工肝通過(guò)有效吸附或過(guò)濾體內(nèi)代謝產(chǎn)物和過(guò)多蓄積的膽紅素等,，可以在一定程度上維護(hù)和改善內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,，同時(shí)也能夠改善殘存肝細(xì)胞修復(fù)和再生的環(huán)境，是各型肝衰竭有肯定療效的替代療法,，但是,，與人工腎不同，肝臟的功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止清除代謝產(chǎn)物,，現(xiàn)有的人工肝替代療法實(shí)際上不可能完全替代肝臟行使功能,，不應(yīng)過(guò)度夸大人工肝的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

    白蛋白由肝細(xì)胞合成,，是組織細(xì)胞的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),。肝衰竭患者白蛋白合成功能減退，與疾病嚴(yán)重程度呈正比,，補(bǔ)充白蛋白,，糾正低白蛋白血癥不僅僅是非常重要的肝功能替代療法，而且也是救助殘存肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞自身修復(fù)和再生的重要治療手段,，白蛋白還有結(jié)合膽紅素,、轉(zhuǎn)運(yùn)某些藥物的能力。因此要糾正輸注白蛋白僅僅是為了維持膠體滲透壓,、防止水腫,、利尿和減少腹腔積液的片面認(rèn)識(shí)，盡可能使肝衰竭患者的血清白蛋白維持在正?；蚪咏５乃?。還有一種替代療法，即將人或動(dòng)物的胚肝制備成藥物,，直接用于肝病患者,，可以改善肝功能、調(diào)節(jié)免疫,、抗纖維化等等,，這種治療手段的依據(jù)是否出自于以肝補(bǔ)肝的傳統(tǒng)治病觀點(diǎn)值得探討，實(shí)際臨床意義也值得商榷,；還有從人或動(dòng)物胎盤(pán)制備的藥物,，也具有類似功能。宜慎重評(píng)價(jià)這些獨(dú)特的治療方法及其療效,。 

    作為各種肝臟疾病重要治療手段的保肝藥物,，其應(yīng)用價(jià)值不容忽視。但是,，深入探討和揭示保肝藥物的作用機(jī)制,，客觀評(píng)價(jià)保肝藥物的臨床療效，合理使用保肝藥物,，仍然是今后需要高度重視的問(wèn)題,。本文提出的一些看法或建議多為個(gè)人觀點(diǎn)，目的是引發(fā)讀者思考和爭(zhēng)鳴,。