| 更新于2008-9-10 12:35:05 |
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一,、關(guān)于西他沙星原料藥合成及質(zhì)量控制問題的介紹
（一）合成的基本要點：
1,、合成難點： 西他沙星原料藥的合成需三個起始原料，其中兩個側(cè)鏈均為手性物質(zhì)分別為：5元N雜環(huán)（一個手性C）,、F－環(huán)丙基（含二個手性C）,，F(xiàn)－環(huán)丙基本身形成四種異構(gòu)體,。環(huán)合后理論上形成除原料藥外的7種異構(gòu)體。
2,、進(jìn)度：
A：目前兩個手性側(cè)鏈的合成工藝已經(jīng)完成,，并在中試過程中。
B：兩側(cè)鏈及母核的連接合成工藝已經(jīng)完成,，該工藝大約7步反映,。
C：該項目的轉(zhuǎn)讓我公司提供兩側(cè)鏈及母核的連接合成工藝，所需側(cè)鏈可以從我公司購買,。
D：側(cè)鏈及母核的連接工藝,，可以達(dá)到每批20g以上。
3,、合成關(guān)鍵點：能拿到符合手性要求的高純度的兩個側(cè)鏈,。
（二）原料質(zhì)量控制：
1、含量：大于99％
2,、有關(guān)物質(zhì)：單個雜質(zhì)小于0.2％,；總雜質(zhì)小于1.0％
3、異構(gòu)體（采用HPLC法手性柱分離）：單個異構(gòu)體小于0.2％,；總異構(gòu)體小于1.0％
4,、其他項：符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。
（三）目前待解決問題：
7個異構(gòu)體中,，可以獲得兩個異構(gòu)體的對照品,，其他5個正在制備過程中。
（四）合成工藝交接：
我公司在本項目轉(zhuǎn)讓過程中,，可以提供兩側(cè)鏈與母核的連接合成工藝,，每批不小于20g的小試工藝。
（五）項目進(jìn)度：
目前原料藥正在進(jìn)行質(zhì)量研究及穩(wěn)定性考察,，制劑口服處方及工藝篩選已經(jīng)完成,。
二、項目概況
1．開發(fā)品種：西他沙星原料,、片劑,、細(xì)粒劑、注射劑,。
2．申報類別：化藥3.1類,。
3．規(guī)格：片劑：50mg，細(xì)粒劑：100mg,，10%,。
4．適應(yīng)癥：適用于敏感菌引起的各類感染，用于治療嚴(yán)重難治性感染性疾病。
5．用法用量：通常,，成人1次50mg（1片或細(xì)粒0.5g）,，1日2次。效果不理想者,，可1次100mg,，1日2次。
三,、國內(nèi)外研究情況
西他沙星（sitafloxacin hydrate）是第一制藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發(fā)的一廣譜喹諾酮類抗菌藥,，臨床用其一水合物?？诜瑒┖图?xì)粒劑已于2008年6月在日本首次上市,。注射劑型正由日本第一制藥公司在日本進(jìn)行III期臨床試驗，用于治療細(xì)菌感染,。注射劑型在美國和歐洲進(jìn)行II期臨床試驗,。片劑在美國進(jìn)行III期臨床試驗，在歐洲進(jìn)行II期臨床試驗,，預(yù)計于2008～2009年在美國上市,。
目前國內(nèi)尚沒有申報或進(jìn)口。
四,、項目特點
本品由于結(jié)構(gòu)中含有一個順式氟環(huán)丙胺基團(tuán),，而具有良好的藥代動力學(xué)特性，并可以減輕不良反應(yīng),，其體外抗菌活性較大多數(shù)同類藥物明顯增強(qiáng),。本品不僅顯著增強(qiáng)了對革蘭陽性菌的抗菌活性，而且對臨床分離的許多耐氟喹諾酮類的菌株也具有抗菌活性,。關(guān)于本品體外抗菌活性的研究證明,，本品具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性,，而且對革蘭陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厭氧菌（包括脆弱類桿菌）以及支原體,、衣原體等具有較強(qiáng)的抗菌活性,，對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。
盡管該化合物本身并沒有抗真菌活性,，但可以增強(qiáng)現(xiàn)有抗真菌藥物的活性,，因此在治療真菌感染方面也有潛力,。動物毒性研究表明該化合物沒有其他4-喹諾酮類藥物所常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng),。
1、藥理作用
在一項研究中,，對于超過5000種臨床分離菌株中的大多數(shù)革蘭氏陰性菌,，西他沙星的活性要強(qiáng)于環(huán)丙沙星和氧氟沙星,。西他沙星對肺炎鏈球菌、S. pyogenes,、甲氧西林或喹諾酮敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌,、表皮葡萄球菌、糞腸球菌,、假單胞菌,、Xanthomonas maltophilia、流感嗜血桿菌,、Neisseria gonorrhoeae和Bacteroides fragilis菌的活性要強(qiáng)于司帕沙星（sparfloxacin）,、氟羅沙星（fleroxacin）和氧氟沙星(MIC90：0.006-3.13μg/ml)。西他沙星是其中對腸內(nèi)桿菌科活性最強(qiáng)的化合物,。西他沙星對莫拉卡他菌（MIC90=0.025μg/ml）和醋酸鈣不動桿菌（Acinetobacter calcoaceticus,，MIC90=0.39μg/ml）的活性和司帕沙星相當(dāng)。環(huán)丙沙星和妥舒沙星（tosufloxacin）對產(chǎn)酸克雷伯氏菌（K.oxytoca）的活性和西他沙星相當(dāng),，環(huán)丙沙星對奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)的活性和西他沙星相當(dāng),。對于其他檢測的菌株，西他沙星的活性都要強(qiáng)于上述抗生素（包括洛美沙星）,。在另一項實驗中,，西他沙星對革蘭氏陽性菌的活性是環(huán)丙沙星或左氧氟沙星的8-16倍，是妥舒沙星和司帕沙星的4-8倍,。西他沙星可以抑制90%的分離菌株,，包括甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌和凝血酶陰性的鏈球菌，MIC90<=0.25mg/L,。西他沙星對N. gonorrhoeae的臨床分離株,，特別是攜帶有突變DNA解旋酶的喹諾酮耐藥性菌株的活性要顯著強(qiáng)于環(huán)丙沙星、司帕沙星和左氧氟沙星,。軟瓊脂稀釋法顯示西他沙星體外對厭氧菌的活性較高,，MIC90分別為：Bacteroides fragilis (1mg/L)、Clostridium difficile (0.12),、C. perfringens (0.06),、Peptostreptococci (0.12) 和Prevotella sp. (0.25)。西他沙星對檢測的所有厭氧菌的活性最強(qiáng),，其后依次是克林沙星,、曲伐沙星、加替沙星,、莫西沙星,、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星。
2、藥代動力學(xué)
健康志愿者單次口服西他沙星25-200mg,，Cmax值以劑量依賴的方式提高,，范圍為0.29-1.86μg/ml，AUC值的范圍為1.52-12.03μg/ml×h,。在禁食情況下,，t1/2β為4.40-5.02h；VdSS為1.46-1.96L/kg,；tmax為1.0-1.3h,；CL為285-328 ml/min。48小時尿回收率為給藥劑量的69-74%,，糞便排出只占3%,。給藥劑量為100mg情況下，血清蛋白結(jié)合率大約為50%,。多次給藥并不會明顯影響藥代動力學(xué),，表明西他沙星不易出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象。西他沙星主要代謝產(chǎn)物是葡萄糖苷酯衍生物,，約占大鼠血清藥量的30-38%,，尿中藥量的5-12%。
3,、臨床試驗
以呼吸道感染,、尿路感染、耳鼻喉科感染,、牙科?口腔外科感染及性病感染患者為對象的臨床試驗中,，西他沙星每次50mg，1日2次或每次100mg,，1日2次給藥,，有效率如下：
病癥名 有效例數(shù)/
評價對象例數(shù) 有效率（%）
全部病癥 859/920 93.4
呼吸道感染 全體 361/389 92.8
咽頭?喉頭炎 8/8 100
扁桃體炎(包含扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿瘍) 11/12 91.7
急性支氣管炎 14/14 100
肺炎 全體 230/247 93.1
細(xì)菌性肺炎 203/218 93.1
非定型肺炎（含細(xì)菌混合感染） 全體 27/29 93.1
支原體肺炎 20/22 90.9
衣原體肺炎 6/6 100
軍團(tuán)菌肺炎 1/1 ?——
慢性呼吸道病變二次感染 98/108 90.7
尿路感染 全體 302/318 95.0
膀胱炎 239/252 94.8
腎盂腎炎 63/66 95.5
非淋菌性性感染癥 全體 70/75 93.3
尿道炎 全體 31/35 88.6
非淋菌性衣原體性 23/27 85.2
非淋菌性非衣原體性 8/8 100
子宮頸管炎 39/40 97.5
耳鼻咽喉科感染癥 全體 85/96 88.5
中耳炎 43/49 87.8
副鼻腔炎 42/47 89.4
牙科?口腔外科感染癥 全體 41/42 97.6
牙周組織炎 17/17 100
牙冠周圍炎 7/7 100
鄂炎 17/18 94.4
五,、知識產(chǎn)權(quán)狀況
本品國外化合物專利于1988年申請,，在國內(nèi)未申請。國外公司在國內(nèi)僅申請了合成工藝專利及制劑專利,。通過工藝改進(jìn),，可以避開國內(nèi)專利限制。
六,、市場概況
喹諾酮類藥近年來發(fā)展十分迅速,，因其有著相對更廣的抗菌譜和抗菌活性，且兼具藥物口服和靜注劑型,，目前在我國的臨床應(yīng)用已經(jīng)相當(dāng)普遍,，尤其是新開發(fā)上市的藥物在呼吸系統(tǒng)感染疾病的治療方面具有顯著優(yōu)勢,。
從研發(fā)的角度看，喹諾酮類是當(dāng)今藥物研發(fā)的熱點,，國外有將近50個品種正處在研發(fā)的各個階段,。上世紀(jì)90年代,，以日本為代表,，喹諾酮類藥物迎來第一次發(fā)展高峰；進(jìn)入21世紀(jì),，隨著社會的進(jìn)步,，許多疾病的反復(fù)與回潮以及耐藥病菌的不斷出現(xiàn)，使人們更趨向了喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用,，同時也推動了新產(chǎn)品問世的進(jìn)程,。新一代產(chǎn)品司帕沙星、加替沙星和第四代產(chǎn)品克林沙星,、莫西沙星的臨床應(yīng)用表明,，在藥代動力學(xué)等方面有了較多改進(jìn)，尤其是抗葡萄球菌,、肺炎鏈球菌,、分枝桿菌等革蘭氏陽性菌的活性較強(qiáng)，并有抗厭氧菌,、支原體,、衣原體作用，從而推動了喹諾酮類藥物的進(jìn)步,。國外資深分析家認(rèn)為,，今后，進(jìn)一步開發(fā)高效低毒,、風(fēng)險小的孕婦,、兒童用喹諾酮類藥將是萬眾期待。
內(nèi)需開拓任重道遠(yuǎn)
有研究指出,，到2010年,，喹諾酮類藥將超過目前銷路最好的頭孢菌素類，成為抗菌藥物市場中增長最快的一類藥物,。喹諾酮類藥近年來處于快速上升期,，目前已占世界抗感染藥物市場的18.5%，平均年增長率為7%,。據(jù)預(yù)測,，未來5年內(nèi)，世界喹諾酮藥物市場將迎來最快的增長階段,。
但在我國醫(yī)藥市場中,，抗感染藥物的銷售額始終居于首位,，約占全國藥品市場的30%以上。目前在抗感染藥物市場中,，喹諾酮類藥物在臨床上的用量已超過青霉素類,，成為第二大抗菌類藥物。從近幾年主要喹諾酮類藥市場走勢中不難看出,，其銷售業(yè)績有升有降,，而新產(chǎn)品始終是增長的動力。
呼吸道用藥有市場
20世紀(jì)90年代上市的10余種喹諾酮類藥物中,，有若干品種的抗肺炎鏈球菌和抗厭氧菌活性顯著提高,，基本上保留了環(huán)丙沙星等第三代喹諾酮類藥的抗革蘭氏陰性桿菌活性，且對呼吸道非典型病原體亦有良好活性,，因而被稱為“呼吸道氟喹諾酮”類藥物,。目前國內(nèi)市場上的此類藥物有加替沙星、莫西沙星,，有人將左氧氟沙星也包括在內(nèi),。
從市場表現(xiàn)來看，“呼吸道氟喹諾酮”類藥目前在市場上占了主導(dǎo)性,，正是其優(yōu)異的市場業(yè)績帶動了整個喹諾酮類藥市場份額的持續(xù)增長,。以加替沙星、莫西沙星為代表的“呼吸氟喹諾酮”類藥的市場占有率還在不斷擴(kuò)大,。
莫西沙星是拜耳公司研制的獨家品種,，2002年在我國上市，通用名為鹽酸莫西沙星,，商品名為“拜復(fù)樂”,，劑型有400毫克片劑和400毫克注射劑，重點市場是我國大中城市的主要醫(yī)院?，F(xiàn)在,，莫西沙星在我國的銷售量和銷售額都在穩(wěn)步增加，顯示出很好的市場競爭能力,。
“龍頭老大”仍在發(fā)力
作為該類藥的“龍頭老大”,，左氧氟沙星的療效確切，抗菌譜廣,，抗菌活性強(qiáng),，不良反應(yīng)小，特別對泌尿生殖系統(tǒng)感染包括復(fù)雜泌尿道感染有強(qiáng)大的殺菌作用,，治療前列腺炎,、淋病等效果良好。近年來,，我國泌尿生殖系統(tǒng)感染疾病的發(fā)病率在不斷上升,，患者眾多,，對抗菌藥需求很大。
總之,，喹諾酮藥物整體市場規(guī)模將呈現(xiàn)快速增長的趨勢,。特別是此類藥的研究比較活躍，新品種不斷涌現(xiàn),，導(dǎo)致品種更迭的速度明顯加快,，這更激發(fā)了各國對喹諾酮類藥物的研究熱情。
西他沙星口服吸收好,、生物利用率大于70%,，組織分布廣,，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度,，因此，可望成為治療呼吸道,、泌尿生殖道,、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細(xì)菌感染的重要藥物。聯(lián)系人：史先生 聯(lián)系電話：053183173288
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