2008年3月14日,，《美國科學(xué)院院刊》在線發(fā)表了題為《剖析對急性早幼粒細(xì)胞性白血 病有良好療效的中藥復(fù)方黃黛片的分子機(jī)制》的研究論文,，該論文在3月25日最新一期的《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上正式發(fā)表。來自上海交通大學(xué)瑞金醫(yī) 院,、中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等的研究人員,，在國際上第一次用生物化學(xué)的方法，從分子水平闡明了中藥復(fù)方黃黛片治療白血病的多成分多靶點作用機(jī) 理，說明中藥方劑“君,、臣,、佐、使”的配伍原則不僅是科學(xué)的,，而且更具有強(qiáng)大的生命力,。論文通訊作者、中國科學(xué)院院士,、衛(wèi)生部部長陳竺近日接受了《科學(xué)時 報》記者的專訪。

 

 

陳竺：從多年醫(yī)學(xué)研究的經(jīng)歷中,，我能夠真切地感受到中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，它構(gòu)成了我國醫(yī)學(xué)體系的一個特色和優(yōu)勢,，也是醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的重要組成部分,。但是作為一門學(xué)科，中醫(yī)在繼承和發(fā)展的同時也遇到了一些我們至今仍無法理解的現(xiàn)象,。

 

“君,、臣、佐,、使”是中醫(yī)進(jìn)行方藥配伍時遵循的一個重要原則,，組成復(fù)方的藥物可按其所起 的作用分為君藥、臣藥,、佐藥,、使藥，稱之為“君”,、“臣”,、“佐”、“使”,。中醫(yī)認(rèn)為,，“君”是復(fù)方中針對主病或主證起主要治療作用的藥物；“臣”指輔助 君藥治療主病或主證,，或主要治療兼病兼證的藥物,；“佐”指協(xié)助君臣藥加強(qiáng)治療作用、抑制君臣藥的毒性和烈性,，或直接治療次要的兼證,，或起反佐作用的藥物； “使”指引導(dǎo)諸藥直達(dá)病變部位或調(diào)和諸藥作用的藥物,?！熬帯笔菑?fù)方中不可或缺的，而“臣”、“佐”,、“使”三藥則可酌情配置或刪除,。

 

急性早幼粒細(xì)胞性白血病（APL）被認(rèn)為是最兇險的一種白血病,，在中國,、法國等國的血液 學(xué)和癌癥專家的共同努力下，終于闡釋了砒霜治療APL的分子機(jī)理,，并將其與維甲酸結(jié)合用于臨床治療,。與此同時，我國著名中醫(yī)專家黃世林教授在20世紀(jì)80 年代,，設(shè)計出了一個治療APL的中藥方劑,，即由雄黃、青黛,、丹參和太子參組成的中藥“復(fù)方黃黛片”,。報道顯示，這個復(fù)方對APL病人的完全緩解率是 96.7%到98％,，5年無病生存率達(dá)到86.88%,，療效極佳。

 

目前,，有記載的中藥復(fù)方大約有10萬個,，盡管中藥復(fù)方具有自己獨特的理論，而且經(jīng)過數(shù)千年的實踐,，證明其是有效和可靠的,。但是，絕大多數(shù)復(fù)方的有效成分尚不明了,，作用機(jī)理也不清楚,。深奧的方藥配伍原則難以被西醫(yī)所接受，在很大程度上限制了中藥復(fù)方的推廣應(yīng)用,。

 

長期的中醫(yī)臨床實踐表明,，中藥復(fù)方的作用主要體現(xiàn)在兩個方面，即增效和減毒,。開展復(fù)方作 用機(jī)理研究的重要意義在于,，盡管中藥方劑的產(chǎn)生遠(yuǎn)早于分子生物學(xué)的問世，但在分子水平證明方劑配伍原則的合理性,，將為進(jìn)一步優(yōu)化方劑的組合提供依據(jù),，有助 于發(fā)現(xiàn)新的現(xiàn)象，產(chǎn)生新的知識,，獲得源頭創(chuàng)新,。利用現(xiàn)代先進(jìn)的研究手段來探究中醫(yī)理論和方藥應(yīng)用原則,，用現(xiàn)代分子生物學(xué)的語言來闡明中藥復(fù)方的作用機(jī)理和 配伍原理，向國際社會展示中藥復(fù)方科學(xué)合理性的內(nèi)涵,，是促進(jìn)中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展并實現(xiàn)現(xiàn)代化,、國際化的迫切需要。

 

 

陳竺：中醫(yī)對APL的治療原則是：扶正祛邪,，補(bǔ)氣養(yǎng)血，滋陰助陽,，解毒化瘀清熱?，F(xiàn)存的 中醫(yī)古籍中記載著一些不同的中藥治療白血病的復(fù)方，如“青黃散”,、“抗白丹”,、“梅花點舌丹”等，在這些復(fù)方中起主要作用的成分就是雄黃,，還有青黛等,。在 《本經(jīng)》,、《唐本草》中都有對雄黃的如下記載：“乃治瘡殺毒要藥也,。”當(dāng)黃世林教授完全根據(jù)中醫(yī)理論,，把辨證和辨病結(jié)合在一起設(shè)計出復(fù)方黃黛片時,，國際上 有關(guān)白血病的分子生物學(xué)研究才剛剛起步，當(dāng)然那時也沒有人能從分子水平來解釋為什么復(fù)方黃黛片對白血病會有如此好的療效,。后來我們知道了在復(fù)方黃黛片這個 復(fù)方中,，雄黃的主要成分是四硫化四砷（A），青黛的有效成分是靛玉紅（I）,，丹參的有效成分則是丹參酮IIA（T）,。

 

我們的研究從分子生物學(xué)和生物化學(xué)的角度，詳盡闡明了復(fù)方黃黛片治療APL的分子機(jī)理,。 結(jié)果顯示,，四硫化四砷是本方的“君藥”，它直接作用于癌蛋白,，通過誘導(dǎo)其降解,，從根本上逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的瘋長，使其分化成熟,。丹參酮和靛玉紅作為本方的輔助藥 物,，主要是通過促進(jìn)癌蛋白的泛素化并加快其降解，進(jìn)一步促進(jìn)白血病細(xì)胞的分化成熟,，抑制癌細(xì)胞的細(xì)胞周期及分裂增殖來發(fā)揮作用,。動物試驗結(jié)果還表明，使用 了青黛以后雄黃的毒副作用大幅度降低。這些體現(xiàn)了典型的“臣藥”和“佐藥”的功效,；并且丹參酮和靛玉紅通過增加運(yùn)送四硫化四砷的通道蛋白的數(shù)量,，顯著增加 了進(jìn)入白血病細(xì)胞的四硫化四砷濃度，從而提高了療效,，兩者都起到了“使藥”的作用,。復(fù)方黃黛片通過各組分的聯(lián)合應(yīng)用，產(chǎn)生了大于三個組分加和的協(xié)同效應(yīng),。

 

我們從分子生物學(xué)和生物化學(xué)的角度解析和闡明一個完全依據(jù)中醫(yī)理論研發(fā)出來的中藥復(fù)方,， 在細(xì)胞和分子水平明確的作用靶點和分子機(jī)制，特別是每種藥物在分子水平作用與中醫(yī)對每味藥物在復(fù)方中的地位和作用的認(rèn)識是如此一致,，這一研究受到了國際主 流科學(xué)界的積極評價,。如Nature雜志在Nature China發(fā)表了題為《中醫(yī)藥：古老復(fù)方的現(xiàn)代新解》的述評，認(rèn)為這一研究顯示了“古老藥方的主要成分是如何‘和諧行動’治療疾病的,，對于中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的溝通具有重要意義”,；Nature主辦的《SciBX: 科學(xué)與商業(yè)信息交換》也對這一研究成果進(jìn)行了推介；Science雜志在對我的專訪中也對這一研究進(jìn)行了報道,。

 

 

陳竺：對中藥復(fù)方黃黛片分子機(jī)制的研究是第一次用生物化學(xué)方法,，在分子水平闡明中藥復(fù)方多成分,、多靶點的作用機(jī)制，說明中藥復(fù)方配伍原則是合理的,，在分子水平闡明中藥復(fù)方作用機(jī)制是完全有可能的,。

 

長期以來，很多人都覺得拆解中藥復(fù)方十分困難,，因為將復(fù)方拆分后很可能就看不到原有的效 果了,，哪怕再把它重新組合起來，也可能很難看到拆分前的效果,。應(yīng)該承認(rèn),，中藥復(fù)方的確是很復(fù)雜的，因此在進(jìn)行中藥復(fù)方作用分子機(jī)制研究時,，首先要選擇療效 明確,、有效成分的結(jié)構(gòu)和活性基本清楚的中藥復(fù)方。復(fù)方黃黛片完全符合這一要求,，因為我們已經(jīng)知道在復(fù)方黃黛片中雄黃,、青黛和丹參的有效成分都是什么。現(xiàn)在 利用藥物化學(xué)分析手段來拆分,、組合和識別中藥復(fù)方中的主成分,、有效成分等已經(jīng)不再是很困難的事了,。

 

第二，要有合適的動物和細(xì)胞模型,，這些模型一定要與所研究的疾病相一致,，基本上能真實地 模擬人類的疾病。十分幸運(yùn)的是經(jīng)過過去十幾年的工作,，我們成功建立了一個得到國際學(xué)術(shù)界認(rèn)可的非常理想的早幼粒細(xì)胞白血病的動物模型,；通過與法國科學(xué)家的 合作，我們也建立了理想的早幼粒細(xì)胞白血病的多個細(xì)胞模型,。十幾年來,，我們一直在進(jìn)行白血病的分子生物學(xué)機(jī)制研究，基本上搞清楚了有關(guān)白血病發(fā)病的分子機(jī) 制和相應(yīng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),，這些都為我們成功解析復(fù)方黃黛片的分子機(jī)制奠定了基礎(chǔ),。我們發(fā)現(xiàn)，不論是在動物模型整體水平,，還是在細(xì)胞水平,，抑或是在分子水平，在 這三個層次把復(fù)方拆開來后看到的主效藥都是四硫化四砷,，第二是丹參酮,，第三是青黛里面的靛玉紅，這樣就分出來了君,、臣,、佐,。

 

第三,，現(xiàn)代分子生物學(xué)研究方法和實驗手段是中醫(yī)、西醫(yī)共同的平臺,，是大家共同的工具,。在 有關(guān)復(fù)方黃黛片的研究中，我們使用了多種最先進(jìn)的現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)和手段來研究經(jīng)典的中醫(yī)藥,。我們在研究中使用了一種叫做RNA干擾的技術(shù),，通過這一技 術(shù)抑制了細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)四硫化四砷的水甘油通道蛋白9的基因表達(dá)，造成這種通道蛋白的數(shù)量減少,，結(jié)果白血病細(xì)胞內(nèi)四硫化四砷的濃度顯著減少了,，從而影響到治 療效果。反過來在使用了丹參酮和靛玉紅以后,，通道蛋白的數(shù)量增加,，白血病細(xì)胞內(nèi)的四硫化四砷濃度明顯增加，這也正好符合“使藥”的作用特點,。在測定四硫化 四砷的細(xì)胞內(nèi)濃度時,，我們使用了一種叫做原子吸收光譜的技術(shù),。中醫(yī)、西醫(yī)共同借助現(xiàn)代分子生物學(xué)研究平臺來進(jìn)行醫(yī)學(xué)研究,，怎么會沒有共同的語言呢,？

 

第四，一定要通過多中心的臨床研究來證明中藥復(fù)方的臨床療效,。中醫(yī)藥研究現(xiàn)在最缺乏的就 是規(guī)范和有嚴(yán)格對照的多中心研究,，很多報道都是個例個案或小樣本單中心的研究。復(fù)方黃黛片的療效之所以得到認(rèn)可,，是因為有包括中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院天津血液病醫(yī) 院,、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院、山東省立醫(yī)院,、南京醫(yī)科大學(xué)附一院等,，采用國內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)對復(fù)方黃黛片進(jìn)行了多中心臨床研究，證實了復(fù)方黃黛片的療效,。 這樣的多中心研究避免了偏差,，保證結(jié)果更具有說服力。

 

 

陳竺：中醫(yī)和西醫(yī)是兩套各不相同的醫(yī)學(xué)體系,。我們東方文化中占主流的認(rèn)知方法一直是經(jīng)驗 和直覺，人們一開始就想從整體上來認(rèn)識和處理包括疾病和生命等在內(nèi)的復(fù)雜事物和問題,，而不是先把它們分割成一個個單元來認(rèn)識,。而西方主要是沿著另一條路， 即“實證＋推理”發(fā)展其認(rèn)知方法,，搞清這兩種認(rèn)知方法的關(guān)系,，可以幫助我們更好地認(rèn)識中醫(yī)。顯而易見,，文化背景和認(rèn)知方法的巨大差別,，會導(dǎo)致中醫(yī)、西醫(yī)的 醫(yī)生在看病時各說各的話,、大相徑庭,。譬如一個患胃病的病人在西醫(yī)面前會得到較為準(zhǔn)確的診斷，是功能性的還是器質(zhì)性的,，通過胃鏡和生化檢查更可以精確到病變 在什么部位,、程度如何、致病源是什么（如幽門螺旋桿菌等）,；而中醫(yī)看的是該病人處于什么樣的證型,，是飲食問題還是七情不調(diào)，是操勞過度還是季節(jié)變換所致,， 在這種證型下該病人還伴有什么樣的問題需要一并調(diào)理,，從而最終恢復(fù)他的整體平衡,。

 

西醫(yī)看到的是清晰的局部，中醫(yī)首先看的是“人”,，一個缺乏明確物質(zhì)基礎(chǔ)而相對“模糊”的 整體,，然后通過疾病相關(guān)臨床表型、特征再尋根溯源,，逐層推斷其病因病機(jī),。但是中醫(yī)在很長的一段時間似乎一直停留在經(jīng)驗和哲學(xué)思辨的層面，沒能“自上而下” 地走下去,，這也導(dǎo)致了長期以來中醫(yī)理論無法用現(xiàn)代語言予以描述,，中醫(yī)與西醫(yī)無法互通互融的局面。

 

事實上,，歷史上的中國醫(yī)學(xué)是非常包容和善于利用新知識和新成果的,，比如隨著絲綢之路的開 通，波斯醫(yī)學(xué)對中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了重大影響,。中醫(yī)的基本概念與現(xiàn)代生命科學(xué)有很多相似之處：中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀與“陰陽平衡”,，這與現(xiàn)代系統(tǒng)生物學(xué)有異曲同工 之妙；中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“天人合一”,，這與現(xiàn)代西方科學(xué)講的健康環(huán)境因素十分相似,；中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“辨證施治”，類似于西方醫(yī)學(xué)通過藥物遺傳學(xué)為每一個病人找到最適合的 藥物,。中醫(yī)復(fù)方的理論,，實際上就是現(xiàn)在的西方治療學(xué)越來越強(qiáng)調(diào)的各種療法的綜合使用，如腫瘤的聯(lián)合治療和我們所熟悉的艾滋病雞尾酒療法等,。

 

 

陳竺：我常常想，醫(yī)學(xué)用于治病救人,，就是解決人身上所發(fā)生的問題,，那么醫(yī)學(xué)的研究就應(yīng)該 首先從人開始,，也就是說應(yīng)該采用從整體到局部的研究策略,。先有一個整體，盡管開始時比較模糊,，但我們可以在明確人體的系統(tǒng)運(yùn)行功能和狀態(tài)的基礎(chǔ)上,，逐步向 局部直至最小單元進(jìn)行科學(xué)的還原分析，最終使之自上而下地逐層清晰化,。

 

沿著這個思維往下想,，傳統(tǒng)中藥大都采用含有幾十種甚至幾百種化合物的多味藥材組成的方劑 進(jìn)行治療，這樣的復(fù)雜藥物體系給現(xiàn)代藥理評價帶來極大挑戰(zhàn),，也是中醫(yī)藥被認(rèn)為“說不清,、道不明”的一個主要原因,。如果我們將多組分的復(fù)方視作一個整體或一 個單一組分的治療藥物，先研究其在人體內(nèi)的整體生物學(xué)效應(yīng),，明確療效后再去看局部,，或許就簡單得多或者更有方向了。

 

生命是一個復(fù)雜的,、整體化和網(wǎng)絡(luò)化的系統(tǒng),。從系統(tǒng)觀、信息結(jié)構(gòu),、復(fù)雜性的角度,，探索生命 現(xiàn)象與疾病本質(zhì)已成為國際生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿和熱點。近年來,，人體系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)以及復(fù)雜性科學(xué)的蓬勃發(fā)展,，為研究現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式和中醫(yī)學(xué)提供了可能的新思路 和新方法。系統(tǒng)生物學(xué)通過在整體水平測定基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果,，來準(zhǔn)確評估人體的健康,。它是非破壞性測量，可直接用于人體反映全身的健康狀況,；它是以 核酸,、蛋白和代謝物等生物分子為測定對象，具有高通量,、低成本,，可實現(xiàn)大樣本人群動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)勢。

 

現(xiàn)代生物學(xué)研究方法日新月異,，我們已經(jīng)有可能從整體上來觀察藥物,，包括中藥復(fù)方的整體療 效。如基因表達(dá)譜,，雖然基因組DNA序列本身不會因為用藥而發(fā)生改變,，但藥物會影響基因的表達(dá)水平。蛋白質(zhì)組特別是分泌蛋白質(zhì)組研究正在受到關(guān)注,，很多組 織都會分泌多種不同的蛋白,，這些蛋白質(zhì)都可在組織或血液、體液里檢測到?，F(xiàn)在新的蛋白質(zhì)分析技術(shù)精度大為提高,，并有望實現(xiàn)從不同體液里面找到來自不同組織 的蛋白質(zhì)，從而幫助醫(yī)生在早期對疾病作出診斷,。此外代謝組學(xué)研究,，功能核磁成像技術(shù)等都將成為復(fù)方研究的重要手段。

 

系統(tǒng)生物學(xué)的思路與中醫(yī)整體觀相一致,，為中醫(yī)藥研究提供了一個可借鑒的方法,。從整體論出 發(fā),，以復(fù)雜系統(tǒng)的研究方法等為手段，探索解決中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展中的復(fù)雜問題,；同時從中醫(yī)藥學(xué)研究的實踐以及疾病的復(fù)雜現(xiàn)象和復(fù)雜性特點出發(fā),，提出復(fù)雜系統(tǒng)研究 的創(chuàng)新思維和研究方法，這對于推進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)理論研究與醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展,，具有深遠(yuǎn)意義,。

 

很多中藥方劑的療效已經(jīng)被臨床實踐所證實，但這些復(fù)方的分子機(jī)制還不清楚,，現(xiàn)在的關(guān)鍵是 我們能不能用現(xiàn)代科學(xué)把它證明出來,。從對復(fù)方黃黛片的研究中我體會到，中藥復(fù)方并非不可拆分,。中醫(yī)藥學(xué)雖博大精深,，但要反對不可知論，中醫(yī)藥的奧秘需要我 們進(jìn)一步去深入探究,，更需要一批最優(yōu)秀的生命科學(xué)家的加入,。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高度發(fā)達(dá)的今天，用現(xiàn)代生物學(xué)的手段,，用中醫(yī)這種原始質(zhì)樸,、講究整體、注重變化的治 未病和辨證施治的理念來研究亞健康以及慢性復(fù)雜性疾病,，實現(xiàn)東西方兩種認(rèn)知力量的匯聚,，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)向更高境界提升和發(fā)展的一種必然性趨勢。這種匯聚將使中 西醫(yī)的內(nèi)涵不斷豐富和進(jìn)步,，我們應(yīng)逐步突破中西醫(yī)學(xué)之間的壁壘,，建立融中西醫(yī)學(xué)思想于一體的21世紀(jì)的新醫(yī)學(xué)，這種醫(yī)學(xué)兼取兩長,，既高于現(xiàn)在的中醫(yī),，也高 于現(xiàn)在的西醫(yī)，值得我們?yōu)橹蛫^斗,！