聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物的優(yōu)點是?
目前高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,,治療的現(xiàn)狀仍很嚴(yán)峻,,高血壓的控制率仍較低。研究表明中國 18 歲以上成人的高血壓患病率為 18.8%,,患病人數(shù)超過 1.6 億,,高血壓的知曉率為 30.2%,治療率為 24.7%,,而控制率為 6.1% ,。多至 2/3 的患者需聯(lián)合用藥來控制血壓。UKPDS 和 HOT 等研究表明,,大多數(shù)患者需兩種或更多的藥物來使血壓達(dá)到目標(biāo),,尤其對初始血壓較高、存在靶器官損害或相關(guān)疾病的患者更需聯(lián)合用藥,。因此高血壓的聯(lián)合用藥得到大家的高度重視。
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《中國高血壓防治指南》提出,,2級及2級以上高血壓患者常需聯(lián)合應(yīng)用降壓藥以使血壓達(dá)標(biāo),。 |
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一、聯(lián)合用藥的重要意義
高血壓是心血管病的獨立危險因素,,常與胰島素抵抗,、血脂異常、糖尿病,、超重或肥胖合并存在,,與腦卒中、冠心病等心腦血管事件相關(guān),,因此使高血壓患者的血壓達(dá)標(biāo),,可明顯降低心血管病的死亡率和致殘率。但正因為高血壓是一種多因素的疾病,,涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)等多個方面,,因此不易控制,。大型臨床研究 HOT,、VALUE 研究均表明單藥治療有效者只有近 1/3 。單一藥物只能對高血壓的其中一種機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié),,所以療效不佳,,且血壓降低后會啟動反饋調(diào)節(jié)機(jī)制,使血壓回升,,藥物加量至劑量-反應(yīng)性平臺后,,再增加劑量不會增加療效,且導(dǎo)致不良反應(yīng)增加,。因此對單藥治療不能滿意控制血壓,,或血壓水平較高的中、重度高血壓,,應(yīng)予聯(lián)合用藥,。
美國 JNC7 降壓治療方案指出, 2 期以上高血壓(≥ 160/100mmHg)多數(shù)需 2 種以上降壓藥聯(lián)合應(yīng)用,,通常為噻嗪類利尿劑加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACE) 或血管緊張素 II 受體拮抗劑 (ARB) 或 β 受體阻滯劑或鈣拮抗劑(CCB)并且血壓比目標(biāo)血壓 >20/10mmHg 以上,,初始治療即應(yīng)兩種藥物聯(lián)用。 WHO/ISH 強(qiáng)調(diào) 30% 病人需要三種或更多的降壓藥治療,。聯(lián)合用藥可使有效率增至 75-90%,,并增加患者的依從性。 研究表明當(dāng)兩藥聯(lián)用時,,其降壓幅度基本是兩種單藥降壓幅度之和,,此時聯(lián)合用藥具“相加效應(yīng)”,而不良反應(yīng)較兩種單藥之和小,,即相互抑制另一藥物引起的不良反應(yīng),。 此外聯(lián)合用藥有利于多種危險因素和并存疾病得到控制,保護(hù)靶器官,,減少心血管事件,。
二、聯(lián)合用藥的原則
聯(lián)合用藥時藥物搭配應(yīng)具有協(xié)同作用,,應(yīng)為兩種不同降壓機(jī)制藥物聯(lián)用,,常為小劑量聯(lián)合,以降低單藥高劑量所致劑量相關(guān)性不良反應(yīng),,副作用最好相互抵消或少于兩藥單用,。為簡化治療,提高患者依從性,,聯(lián)用藥物需服用方便,,每日一次,療效持續(xù) 24 小時以上,。選擇藥物時還應(yīng)注意是否有利于改善靶器官損害,、心血管病,、腎臟病或糖尿病,有無對某種疾病的禁忌,。
聯(lián)合用藥有各藥按需劑量配比處方和固定配比復(fù)方兩種方式,。較好固定復(fù)方劑如代文(纈沙坦 + 氫氯噻嗪),海捷亞(氯沙坦 + 氫氯噻嗪),、安博諾(厄貝沙坦 + 氫氯噻嗪),?!?
2003 年《歐洲高血壓協(xié)會 - 歐洲心臟協(xié)會高血壓治療指南》提供了一個聯(lián)合治療的藥物搭配圖,, 即常見的六種抗高血壓藥的配合。常見的六種藥物為α受體阻滯劑,、β受體阻滯劑,、利尿劑、ACEI,、ARB,、CCB 。粗線條表示最合理的聯(lián)合方式,,方框內(nèi)為對照干預(yù)研究中證實有益的降壓藥種類,。治療開始采用小劑量單一用藥的優(yōu)點在于能夠發(fā)現(xiàn)病人對哪種藥物反應(yīng)最佳,但降低了治療的依從性,。 Progress 試驗表明起始治療采用聯(lián)合用藥是有效的,。如血壓控制不滿意,可加大劑量或小劑量聯(lián)合應(yīng)用第三種藥物,。
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ACEI 或 ARB 可預(yù)防腎臟疾病的進(jìn)展,,是合適的初始用藥。常規(guī)推薦利尿劑或其它降壓藥與一種 ACEI 或 ARB 聯(lián)合應(yīng)用 ,。 |
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有很多臨床試驗支持以下藥物組合的有效和很好的耐受性:利尿劑和β受體阻滯劑,;利尿劑和 ACEI,;利尿劑和 ARB,;二氫吡啶類鈣拮抗劑和 β受體阻滯劑;鈣拮抗劑和 ACEI,;鈣拮抗劑和 ARB,;鈣拮抗劑和利尿劑;α受體阻滯劑和β受體阻滯劑,。必要時亦可聯(lián)合中樞性降壓藥,。絕大多數(shù)糖尿病病人至少應(yīng)用兩種藥物。在很多 高血壓合并腎臟疾病患者,, 90% 以上需 3 種或更多不同藥物最小劑量的聯(lián)合治療,,以達(dá)到血壓目標(biāo)值,。
兩類或更多降壓藥聯(lián)合用藥示例:
(1) 噻嗪類利尿劑和 β 受體阻滯劑:用于無并發(fā)癥、無靶器官損害的高血壓患者,。小劑量合用對血糖,、血脂和尿酸影響不大。 (2) 噻嗪類利尿劑和 ARB:用于高血壓合并心力衰竭,、高血壓合并左室肥厚,、單純收縮期高血壓。 (3) 噻嗪類利尿劑和ACEI:用于高血壓合并心力衰竭,、單純收縮期高血壓和老年人高血壓,。 ACEI 抑制 RAAS,使 AngII 減少,,繼發(fā)性醛固酮減少,,尚減少利尿劑產(chǎn)生的副作用。 (4) CCB( 二氫吡啶類 ) 和利尿劑:用于單純收縮期高血壓和老年人高血壓,。兩者均可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng),。理論上無相加降壓作用,臨床試驗聯(lián)合應(yīng)用較單藥療效增加,。 (5) CCB(二氫吡啶類)和 β阻滯劑:用于高血壓并冠心病,。降壓有疊加作用,并中和彼此觸發(fā)的反饋調(diào)節(jié),。 (6) CCB(二氫吡啶類)和 ACEI: 適用于高血壓腎病,,高血壓合并冠心病,高血壓伴動脈粥樣硬化,。兩藥聯(lián)用有效控制率可達(dá) 80% 以上,, ACEI 抑制 CCB 心動過速和踝部水腫的副作用。 (7) CCB( 二氫吡啶類 ) 和 ARB:適用于高血壓腎病,,高血壓合并冠心病,,高血壓伴動脈粥樣硬化。 (8) β阻滯劑和ACEI:適用于高血壓并心肌梗死,,高血壓并心力衰竭,,高腎素型高血壓。二者均作用于腎素,、血管緊張素系統(tǒng),,理論上合用無明顯協(xié)同作用。 (9) ACEI和ARB:適用于高血壓伴糖尿病腎病,,減少蛋白尿優(yōu)于單藥治療,。 (10)α受體阻滯劑和 β受體阻滯劑:用于急進(jìn)性高血壓。 β受體阻滯劑抵消α受體阻滯劑的反射性心動過速,,而后者抵消前者所致的代謝異常,。合用降壓作用協(xié)同放大,。 (11) 噻嗪類利尿劑 + 保鉀利尿劑:保持鉀的平衡。 (12) 其他: ACEI+CCB+ 利尿劑,; ARB+CCB+ 利尿劑,; ACEI+ β 受體阻滯劑 + 利尿劑; ARB+ β受體阻滯劑 + 利尿劑,; ACEI+ β 受體阻滯劑 +CCB,; β 受體阻滯劑 + 鈣拮抗劑 + 利尿劑 高血壓聯(lián)合用藥搭配有多種組合,應(yīng)根據(jù)患者的不同的臨床情況而制定方案
聯(lián)合用藥時應(yīng)個體化,,應(yīng)考慮每個患者的用藥史,、合并的其它疾病、基線血壓水平,、有無靶器官損害和危險因素,。在低劑量兩藥聯(lián)用后,如血壓未達(dá)標(biāo),,可有兩種方案,,一為加用小劑量第三種藥物,另一種方法為繼續(xù)用原兩種藥,,并加至最大量,。如血壓仍未達(dá)標(biāo),三種藥物加至有效劑量,。
三,、ARB和噻嗪類利尿劑合用
ARB 和噻嗪類利尿劑兩者合用具有明顯的優(yōu)勢。
優(yōu)勢一:噻嗪類與 ARB 聯(lián)用對 RAAS 和容量機(jī)制進(jìn)行雙重阻斷,。
血管緊張素 II 與血管緊張素 II 受體 AT1 結(jié)合,,引起血管收縮、醛固酮分泌,、心肌增生,、氧化應(yīng)急和炎癥反應(yīng)。 ARB 阻斷血管緊張素 II 與 AT1 的結(jié)合,,起到降壓和靶器官保護(hù)作用,。噻嗪類利尿劑抑制遠(yuǎn)曲小管近端和亨利氏袢升支遠(yuǎn)端,抑制鈉重吸收,,間接減少血漿容量起到降壓作用,。
優(yōu)勢二: ARB 和利尿劑具協(xié)同作用 ,。
利尿劑因減少血容量而激活 RAAS,,而 ARB 能抑制 RAAS, 從而產(chǎn)生協(xié)同降壓作用。
優(yōu)勢三: ARB 可減少利尿劑引起的醛固酮增加而導(dǎo)致的低鉀不良反應(yīng),。
噻嗪類抑制遠(yuǎn)端輸尿管對尿酸的排泄,,從而產(chǎn)生高尿酸血癥,,而有的 ARB 可能通過促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管對尿酸的排泄而糾正噻嗪類所致的血尿酸增高。
ACEI 和 ARB 同為 RAAS 系統(tǒng)阻斷劑,,與利尿劑聯(lián)合用有協(xié)同降壓作用,。但 ACEI 不能完全阻斷血管緊張素 II 的生成,因為通過心臟糜酶,、緊張肽,、CAGE 等旁路亦可生成血管緊張素 II,此外 ACEI 抑制緩激肽等降解,,使咳嗽,、血管神經(jīng)性水腫發(fā)生率增加,降低患者用藥的依從性,。 ARB 可避免這些不利影響,。
四、循證醫(yī)學(xué)
國內(nèi)外大量大型 抗高血壓臨床藥物研究充分表明了聯(lián)合降壓的有效性和益處,。 2005 年 5 月公布的 INCLUSIVE 研究是對老年患者,、糖尿病、代謝綜合征和不同人種進(jìn)行的抗高血壓研究,,結(jié)果表明依貝沙坦和氫氯噻嗪固定劑量聯(lián)合治療使 77% 的患者收縮壓達(dá)標(biāo),, 83% 的患者舒張壓達(dá)標(biāo),兩者均達(dá)標(biāo)者為 69% ,。
1998 年進(jìn)行的一項病例數(shù)達(dá) 871 例輕中度高血壓患者的雙盲隨機(jī)安慰劑對照研究表明,,治療 8 周后,復(fù)代文降低收縮壓和舒張壓分別達(dá) 11.8mmHg 和 16.5mmHg ,,明顯優(yōu)于單用氫氯噻嗪或纈沙坦,。對一 690 例患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲平行組研究,予結(jié)果表明纈沙坦 80mg/ 纈沙坦 80mg+ 氫氯噻嗪 12.5mg 和氨氯地平 5-10mg 療效相當(dāng) , 而纈沙坦 / 纈沙坦 + 氫氯噻嗪不良反應(yīng)發(fā)生率 (1.5%) 顯著低于氨氯地平 (5.5%,p=0.006) ,。
COSIMA 研究入選 464 例經(jīng)氫氯噻嗪 12.5mg 無效的輕中度高血壓患者,,分別予安博諾(厄貝沙坦 150mg+ 氫氯噻嗪 12.5mg )與纈沙坦 80mg+ 氫氯噻嗪 12.5mg 比較,結(jié)果前者聯(lián)合用藥的療效顯著優(yōu)于后者,,兩組差異在清晨更為明顯 , 這可能與厄貝沙坦有更長的藥物作用時間有關(guān),。此研究表明,不同的 ARB 的選擇決定了聯(lián)合治療的療效,。對中國的高血壓患者的研究表明,,安博諾治療輕中度原發(fā)性高血壓 ,8 周時舒張壓 <85mmHg 的達(dá)標(biāo)率為 83.59% 。
VALUE 研究對比氨氯地平加氫氯噻嗪與纈沙坦加氫氯噻嗪,,結(jié)果表明纈沙坦比氨氯地平能更好地降低高危高血壓患者新發(fā)糖尿病的發(fā)生率,,氨氯地平加利尿劑能使血壓降得更低一些,致死及非致死心梗事件明顯低于纈沙坦加利尿劑。這表明不同的藥物組合獲益不同,。
LIFE 研究表明,,雖然血壓降低非常重要,但在血壓降幅相同的情況下,,以氯沙坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案能提供額外的益處,。 LIFE 是一項前瞻性、隨機(jī),、雙盲,、平行研究,入選血壓為收縮壓 160-200mmHg 和或舒張壓 95-115mmHg 之間,,隨機(jī)分配接受氯沙坦或阿替洛爾初始治療,,降壓療效不足的情況下加用氫氯噻嗪。結(jié)果顯示在血壓降幅相似的情況下,,與阿替洛爾組比較,,氯沙坦組顯著降低致死和非致死性卒中發(fā)生危險達(dá) 25%, 降低心血管死亡、心肌梗死或腦卒中發(fā)生危險 13%, 并使房顫減少 33%, 新發(fā)糖尿病減少 25%, 左室肥厚改善要比阿替洛爾組明顯,。還有其它一些試驗如 ANBP2 ,、 SCOPE 、 MOSES 和 ASCOT 等,,都提示不同降壓方法對臨床轉(zhuǎn)歸的不同影響,。
2005 年 9 月的歐洲心臟病學(xué)會年會上公布的 ASCOT-BPLA 研究是至今為止規(guī)模最大、在高血壓并且至少合并其他三項危險因素的人群中評價不同降血壓治療方案長期有效性的臨床研究,。入選的血壓標(biāo)準(zhǔn)為 ≥ 160/100mmHg (未接受降壓治療)或 ≥ 140/90mmHg( 接受降壓治療 ),,目的比較傳統(tǒng)的 β 受體阻滯劑阿替洛爾 + 噻嗪類利尿劑芐氟噻嗪的聯(lián)合治療與鈣拮抗劑氨氯地平 +ACEI 培哚普利(雅施達(dá))聯(lián)合治療有效性,平均隨訪 5.5 年,,結(jié)果氨氯地平 + 培哚普利聯(lián)合治療的降壓效果優(yōu)于阿替洛爾 + 芐氟噻嗪的聯(lián)合治療,,研究結(jié)束時氨氯地平合用培哚普利、阿替洛爾合用芐氟噻嗪的比例分別為 85.7% 和 91.4%. 與阿替洛爾 + 芐氟噻嗪組比較,,氨氯地平 + 培哚普利組所有原因病死率和心血管病病死率分別下降 11% 和 24% ,。卒中發(fā)生率下降 23%、冠脈事件下降 16%,、新發(fā)糖尿病下降 23%,,且表明氨氯地平 + 培哚普利的聯(lián)合治療具有對血糖、血脂,、血清肌酐有益,、鈣拮抗劑抗動脈粥樣硬化等降壓以外的療效。因此聯(lián)合用藥時盡可能發(fā)揮各藥降壓作用以外的優(yōu)勢,。
各類抗高血壓藥物都具有應(yīng)用的優(yōu)勢人群 ,。鈣拮抗劑的優(yōu)點包括:對低腎素活性和老年患者有較好的降壓效果,;高鈉攝入不影響療效;適用于合并糖尿病患者,;具抗動脈粥樣硬化作用;較 ACEI,、利尿劑,、β 阻滯劑更能降低腦卒中的相對危險。 HOT-CHINA 研究,,共入選 5 萬多例中國高血壓病人,, 10 周時 44.3% 使用波依定 5mg 達(dá)標(biāo), 39.1% 需合用小劑量 β 阻滯劑或 ACEI 達(dá)標(biāo),。
同種抗高血壓藥間又有不同的特點,,如替米沙坦是唯一一個激活 PPARr 的 ARB, PPARr 是一種核激素受體,,能提高胰島素敏感性,,降低血脂和脂肪酸水平,減輕血管和脂肪組織的炎癥反應(yīng),,抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展和減輕中心性肥胖和脂肪的重新分布,。厄貝沙坦僅有非常弱的激活 PPARr 作用,其它 ARB 均不能激活 PPARr ,。 LIFE 研究表明,,氯沙坦可減少新發(fā)房顫發(fā)生率,可能是其對特定心房肌作用的結(jié)果,,這種心肌組織存在 AT1 受體,,或者是心房容積減少的間接作用。此外氯沙坦是被發(fā)現(xiàn)有降低尿酸作用,,機(jī)制在于氯沙坦分子具有阻斷尿酸重吸收的作用,。因此氯沙坦與利尿劑聯(lián)用可以抵消氫氯噻嗪或吲達(dá)帕胺引起的尿酸升高。
國內(nèi)最大規(guī)模的隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對照的抗高血壓臨床試驗 FEVER 研究入選患者至少具有 1 個或 2 個危險因素,氫氯噻嗪導(dǎo)入期平均血壓為 159/93mmHg, 隨訪 6 月后,,安慰劑聯(lián)合利尿劑組平均血壓 142.5/85mmHg, 非洛地平聯(lián)合利尿劑組為 137.3/82mmHg,;隨訪 60 月結(jié)束時,安慰劑組收縮壓(<140mmHg)和舒張壓 (<90mmHg) 達(dá)標(biāo)率分別為 43.5% 和 70.2%, 非洛地平組分別為 55.4% 和 79.0%,,與安慰劑組比較,,非洛地平組主要終點事件腦卒中、發(fā)生率下降 28%, 心血管事件發(fā)生率下降 28%,、所有心臟事件下降 34%,、冠脈事件下降 32%、全因死亡率下降 30%、心血管病死亡率下降 32% ,。因此聯(lián)合非洛地平聯(lián)合利尿劑有疊加效應(yīng),,具有更高的達(dá)標(biāo)率,更好地降低心血管病的發(fā)生率和病死率,。
ASCOT 的基礎(chǔ)用藥是 ACEI+CCB( 培哚普利和氨氯地平 ),,LIFE 的基礎(chǔ)用藥是 ACEI+ 利尿劑 ( 氯沙坦和氫氯噻嗪 ),均優(yōu)于β受體阻滯劑 + 利尿劑組合 ( 阿替洛爾 + 氫氯噻嗪 ) ,。
要點總結(jié): ·在單藥難以控制或中重度的高血壓患者,,聯(lián)合藥物治療可控制大多數(shù)患者的血壓 ·聯(lián)合治療顯著改善高血壓的控制率,減少心血管發(fā)病率和病死率
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