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細(xì)胞研究表明,，neuropilin-1在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中起著至關(guān)重要的作用，為開發(fā)或重新利用治療慢性疼痛提供了潛在的途徑,。

紐約大學(xué)疼痛研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）受體,，盡管它不能獨(dú)立發(fā)出信號(hào)，但它在疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵作用,。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Journal of Clinical Investigation》上,，可能為關(guān)節(jié)炎、炎癥性疼痛和癌癥疼痛的新療法鋪平道路,，解決了以前的治療方法由于副作用而在臨床試驗(yàn)中失敗的局限性,。

“神經(jīng)生長(zhǎng)因子是不尋常的，因?yàn)樗菫閿?shù)不多的患者驗(yàn)證的疼痛靶點(diǎn)之一,，”紐約大學(xué)牙科學(xué)院分子病理生物學(xué)教授兼系主任,，也是這項(xiàng)研究的資深作者Nigel Bunnett說(shuō)?！拔覀兿胝业揭环N避免副作用的方法,，努力找到更安全的非阿片類藥物治療關(guān)節(jié)炎和其他形式的慢性疼痛?！?/span>

NGF是一種促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活的蛋白質(zhì),，同時(shí)在動(dòng)物和人類中都是一種有效的疼痛介質(zhì)。它由受傷或病變組織中的細(xì)胞釋放,，并通過(guò)與其主要受體原肌球蛋白受體激酶A （TrkA）結(jié)合而引發(fā)疼痛,。

單克隆抗體是一種實(shí)驗(yàn)室制造的蛋白質(zhì)，它模仿我們的天然抗體,，并結(jié)合特定的蛋白質(zhì)來(lái)治療疾病,，通過(guò)靶向神經(jīng)生長(zhǎng)因子并將其隔離，已經(jīng)成為一種有希望的治療慢性疼痛的方法,。在大型臨床試驗(yàn)中,，單克隆抗體比安慰劑或其他藥物更能緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛，但由于一些患者的關(guān)節(jié)損傷惡化,，這種治療方法沒(méi)有得到批準(zhǔn),。

非信號(hào)受體如何調(diào)節(jié)疼痛信號(hào)

在對(duì)小鼠和人類神經(jīng)元的一系列研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體：神經(jīng)匹林-1 (NRP1),，一種在神經(jīng)元和其他細(xì)胞類型中表達(dá)的蛋白質(zhì),。

為了確定這一點(diǎn)，他們觀察到神經(jīng)生長(zhǎng)因子有一段氨基酸,，已知這段氨基酸可以讓其他蛋白質(zhì)與NPR1結(jié)合,。NRP1也在神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體TrkA的相同細(xì)胞中表達(dá)。

研究人員檢查了痛覺(jué)神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)NRP1可以高親和力地與神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合,，當(dāng)NRP1在小鼠和人類的神經(jīng)元中被阻斷時(shí),，它會(huì)抑制神經(jīng)生長(zhǎng)因子發(fā)出疼痛信號(hào)。研究人員得出結(jié)論,，NRP1是神經(jīng)生長(zhǎng)因子的一種共同受體,，與TrkA不同，NRP1不知道自己發(fā)出信號(hào),。

“我們的研究結(jié)果表明,，神經(jīng)素-1是神經(jīng)生長(zhǎng)因子發(fā)出疼痛信號(hào)所必需的，即使它是間接調(diào)節(jié)疼痛的,，”Bunnett說(shuō),。

在進(jìn)一步的細(xì)胞研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種機(jī)制來(lái)解釋NRP1在疼痛中的作用,。首先,，NRP1與神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合時(shí)，增加局部神經(jīng)生長(zhǎng)因子的濃度,，神經(jīng)生長(zhǎng)因子呈遞給信號(hào)受體TrkA,。此外，NRP1被發(fā)現(xiàn)是一種分子伴侶,，或一種幫助細(xì)胞內(nèi)其他蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)——在這種情況下,，是TrkA。NRP1與TrkA相互作用并將其從細(xì)胞內(nèi)部帶到表面的質(zhì)膜上,。這增加了細(xì)胞表面TrkA的數(shù)量,，以識(shí)別神經(jīng)生長(zhǎng)因子并發(fā)出疼痛信號(hào)。

然后,，研究人員使用分子模型來(lái)更好地了解細(xì)胞表面的神經(jīng)生長(zhǎng)因子,、TrkA和NRP1之間的相互作用。他們的模型表明,，兩個(gè)神經(jīng)生長(zhǎng)因子分子,、兩個(gè)TrkA分子和兩個(gè)NRP1分子共同形成了一個(gè)疼痛信號(hào)復(fù)合物。

最后,，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì),，G α相互作用蛋白C-端1 (GIPC1)，它似乎在連接TrkA和NRP1并發(fā)出疼痛信號(hào)方面起著關(guān)鍵作用,。GIPC1將TrkA和NRP1連接到一個(gè)特定的分子上,，該分子將疼痛信號(hào)復(fù)合物運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)部,，這可能導(dǎo)致持續(xù)或慢性疼痛,。

疼痛治療的“跳板”

考慮到NRP1在神經(jīng)生長(zhǎng)因子疼痛信號(hào)傳導(dǎo)中的新作用，研究人員設(shè)想了幾種方法,，這些知識(shí)可以用來(lái)重新部署現(xiàn)有的治療方法來(lái)治療疼痛并創(chuàng)造新的治療方法,。

利用現(xiàn)有的化合物阻斷NRP1是一種選擇,，因?yàn)镹RP1抑制劑——包括單克隆抗體——已經(jīng)被開發(fā)用于治療癌癥。

“我們可以在疼痛模型中測(cè)試這些針對(duì)NRP1的單克隆抗體,，”Bunnett說(shuō),。“因?yàn)檫@些治療將針對(duì)痛覺(jué)神經(jīng)元表面的受體,，這種特異性可能會(huì)避免其他單克隆抗體所產(chǎn)生的副作用,，這些單克隆抗體會(huì)隔離體內(nèi)所有的神經(jīng)生長(zhǎng)因子?！?/span>

研究人員還利用他們對(duì)疼痛信號(hào)復(fù)合體的新認(rèn)識(shí),，確定了神經(jīng)生長(zhǎng)因子、TrkA和NRP1相互作用的位置,，并產(chǎn)生了破壞它們的肽,。在《Journal of Clinical Investigation》的研究中，研究人員創(chuàng)造了一種這樣的肽,，它可以阻止神經(jīng)生長(zhǎng)因子與NRP1相互作用的能力,，NRP1在細(xì)胞研究中可以停止疼痛。

“我們可以利用這些信息作為跳板,，開發(fā)新的基于肽的鎮(zhèn)痛藥,，以防止這種信號(hào)復(fù)合物的形成，”Bunnett說(shuō),。