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肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）是具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)和免疫表型的異質(zhì)性肺腫瘤家族,。盡管有共同的神經(jīng)內(nèi)分泌分化和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá),，但該家族成員在形態(tài)學(xué),、免疫表型、分子遺傳學(xué)改變,、生物學(xué)行為和臨床行為方面存在顯著差異,。WHO對(duì)肺NENs的分類(lèi)已經(jīng)更新，分類(lèi)包括典型類(lèi)癌（TC）,、非典型類(lèi)癌（AC）,、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）。此外,，合并神經(jīng)內(nèi)分泌（NE）和非NE型癌也存在,。2024年1月，意大利都靈大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Mauro Papotti博士為通訊作者,，在病理學(xué)知名期刊《Histopathology》上發(fā)表題為“Updates on lung neuroendocrine neoplasm classification”的綜述性文章,，詳盡闡述了肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類(lèi)變化及臨床病理特點(diǎn)。本期甘肅省人民醫(yī)院病理科陳旭老師將這篇綜述要點(diǎn)編譯如下，供相關(guān)醫(yī)師參考,。 甘肅省人民醫(yī)院病理科 主治醫(yī)師 陳旭 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分類(lèi)根據(jù)分化程度,，典型類(lèi)癌（TC）、非典型類(lèi)癌（AC）,、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）可總體分為兩類(lèi)：類(lèi)癌/神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NETs）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）,。類(lèi)癌對(duì)應(yīng)于分化良好的NENs，包括低級(jí)別腫瘤（即TC）和中級(jí)別腫瘤（即AC）,，而NECs對(duì)應(yīng)于高級(jí)別癌,，包括SCLC和LCNEC。目前這種分類(lèi)方式被WHO和IARC委員會(huì)廣泛接受,。除了上述的二元分類(lèi)外,，“混合性腫瘤”類(lèi)別已經(jīng)被保留在NEN的分類(lèi)中。這類(lèi)腫瘤包括NEN成分與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）混合的惡性腫瘤,，類(lèi)似于消化道發(fā)生的腫瘤（例如混合神經(jīng)內(nèi)分泌/非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,，MiNEN），以及SCLC與LCNEC的混合（分類(lèi)為“SCLC和LCNEC混合性癌”）,。自1999年分類(lèi)以來(lái),，NEN的診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)包括組織學(xué)（即形態(tài)學(xué)特征/生長(zhǎng)模式、每2mm2的核分裂計(jì)數(shù),、存在/不存在壞死）和細(xì)胞學(xué)特征（核/質(zhì)比,、細(xì)胞質(zhì)豐富度、染色質(zhì)等）,。其中,，腫瘤形態(tài)學(xué)被認(rèn)為是區(qū)分類(lèi)癌/NETs和NECs的基礎(chǔ)。NETs和NECs之間存在灰色區(qū)域,，在類(lèi)癌中,，有些在形態(tài)上類(lèi)似于NETs，但具有較高的增殖指數(shù),，通常具有異質(zhì)性,，其臨床行為介于非典型類(lèi)癌和LCNEC之間。此外,，盡管缺乏特定的分子數(shù)據(jù),，但已有報(bào)道類(lèi)癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌擁有共同的分子改變。相反,，另一些根據(jù)有絲分裂計(jì)數(shù),，分類(lèi)為L(zhǎng)CNEC的NENs，但具有NET/類(lèi)癌的形態(tài)學(xué)和分子特征,。針對(duì)灰色區(qū)域,，WHO分類(lèi)建議將這些有絲分裂指數(shù)超過(guò)10個(gè)/2mm2的灰區(qū)腫瘤分類(lèi)為L(zhǎng)CNEC,。最后，WHO分類(lèi)系統(tǒng)中的術(shù)語(yǔ)“類(lèi)癌,，NOS”,，該術(shù)語(yǔ)只適用于那些在TC和AC之間沒(méi)有明確區(qū)分的標(biāo)本，如小活檢標(biāo)本,、細(xì)胞學(xué)標(biāo)本或轉(zhuǎn)移組織標(biāo)本的評(píng)估,。建議使用術(shù)語(yǔ)“類(lèi)癌，NOS”時(shí),，應(yīng)附有簡(jiǎn)短的注釋?zhuān)ㄓ薪z分裂計(jì)數(shù),、壞死灶和Ki67增殖指數(shù)。表1.WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)語(yǔ)（胸部與消化系統(tǒng)對(duì)比）在肺類(lèi)癌中,，典型類(lèi)癌是分化良好的NET之一,。排列方式多樣,，可呈小梁樣,、器官樣、濾泡樣及實(shí)性片狀排列,。除此之外,，還可見(jiàn)廣泛的細(xì)胞變異（例如多邊形、紡錘形,、嗜酸細(xì)胞,、透明、富黑色素,、粘液等）,。盡管這種形態(tài)學(xué)方面的交織，TC和AC最終在有絲分裂指數(shù)和壞死上有所不同,。重要的是,，SCLC和LCNEC與發(fā)生在其他部位的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）具有相同的形態(tài)學(xué)特征。與NET相比,，NEC具有更多的壞死和較高的有絲分裂計(jì)數(shù),。盡管LCNEC具有類(lèi)器官結(jié)構(gòu)，但在SCLC中通常會(huì)丟失,，而SCLC通常具有彌漫生長(zhǎng)模式,，區(qū)分LCNEC和SCLC的關(guān)鍵在于細(xì)胞學(xué)。LCNEC的特點(diǎn)是大細(xì)胞,，具有豐富的細(xì)胞質(zhì),，核染色質(zhì)粗，核仁突出,。而SCLC的特點(diǎn)是小細(xì)胞,，細(xì)胞質(zhì)少，核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁不明顯,。在非手術(shù)切除標(biāo)本中,，識(shí)別不同組織型不同的病理特征可能是值得關(guān)注的。如前所述,，TC和AC通常根據(jù)有絲分裂計(jì)數(shù)和點(diǎn)狀壞死來(lái)區(qū)分肺癌,。然而，在小活檢標(biāo)本中,，有時(shí)區(qū)分不清,，在這些情況下，需應(yīng)用術(shù)語(yǔ)“類(lèi)癌,，NOS”,。雖然SCLC和LCNEC之間的鑒別診斷主要依賴(lài)于形態(tài)學(xué)和不同的NE標(biāo)記物，但在細(xì)胞數(shù)量較差或擠壓偽影的小活檢中,，鑒別診斷可能具有挑戰(zhàn)性,。在一些情況下，NETs和NECs之間存在灰色區(qū)域,，在上述情況下,，形態(tài)學(xué)不能作為診斷和預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，有用的診斷線索包括：核分裂計(jì)數(shù)升高（> 10個(gè)核分裂/2mm2）,，或高Ki-67增殖指數(shù)（> 30%）,。免疫組化（IHC）的重要性，在于確認(rèn)腫瘤的NE分化,。除此之外,，IHC還被廣泛用于鑒別診斷和預(yù)后標(biāo)志物的檢測(cè)。僅形態(tài)學(xué)就足以識(shí)別肺NEN的神經(jīng)內(nèi)分泌表型,，但目前的指南仍然需要IHC來(lái)確認(rèn)診斷,。值得注意的是，SCLC是例外,，因?yàn)镾CLC是一種基于光學(xué)顯微鏡的診斷,，而IHC檢測(cè)是理想的，但不是必要的診斷標(biāo)準(zhǔn),。肺NEN的免疫表型,，包括低分子量細(xì)胞角蛋白和NE分化的標(biāo)志物。在NE標(biāo)記物中,，CgA,、Syn和INSM1是最敏感和特異的，而CD56的特異性低,。上述標(biāo)志物,，在不同的腫瘤間仍然存在著一定程度的異質(zhì)性,。例如，類(lèi)癌/NETs和LCNEC均強(qiáng)烈表達(dá)細(xì)胞角蛋白和所有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物,。SCLC通常對(duì)這些標(biāo)志物呈弱且局部陽(yáng)性,，此外，5-10%的SCLC可能對(duì)NE標(biāo)記物完全呈陰性,。關(guān)于經(jīng)典和新的NE標(biāo)記物,，專(zhuān)家有以下發(fā)現(xiàn)：① INSM1已被證明是一種相當(dāng)敏感和可靠的NE標(biāo)記物；然而,，它在非腫瘤性（正常和反應(yīng)性）NE組織和一些非NE腫瘤中也呈陽(yáng)性,。② SSTR2或SSTR5通常在類(lèi)癌中表達(dá)，可能在LCNEC中表達(dá),，但強(qiáng)度較弱,。③ASCL1基因（hASH1）的蛋白產(chǎn)物是NE分化的標(biāo)志，幾乎只表達(dá)于NECs,，但它也可以在少部分非小細(xì)胞肺癌中表達(dá),。④POU2F3（SKN-1a/OCT-11）是最近報(bào)道的SCLC標(biāo)記物，通常在NE標(biāo)記陰性病例中表達(dá),。⑤p53異常（高表達(dá)或陰性）在NECs中最常見(jiàn),，而在類(lèi)癌中很少見(jiàn),。⑥RB1表達(dá)缺失在NEC中常見(jiàn),。⑦NSE和PGP9.5大多是非特異性的，在常規(guī)診斷中不建議使用,。表2. 肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的組織學(xué),、細(xì)胞學(xué)和免疫組化特點(diǎn)圖1.典型類(lèi)癌的結(jié)構(gòu)。典型的類(lèi)癌（TC）的特征呈現(xiàn)類(lèi)器官結(jié)構(gòu),，具有不同的排列方式,，從實(shí)性排列（A），到肺泡樣排列（B）,、假腺樣排列（C）或索狀排列（D）,。圖2.非典型類(lèi)癌和類(lèi)癌的組織學(xué)特征。非典型類(lèi)癌,，顯示分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)和壞死灶（A）,，與核分裂象（B）相關(guān)，增殖指數(shù)高的類(lèi)癌顯示分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)（C）,，與非典型類(lèi)癌難以區(qū)分,，但Ki-67指數(shù)分布不均，熱點(diǎn)區(qū)域（D）超過(guò)30%,。圖3.LCNEC的組織學(xué)和免疫組化特征,。SCLC樣LCNEC,，類(lèi)器官形態(tài)生長(zhǎng)，（A）可見(jiàn)壞死,，大細(xì)胞核呈空泡狀,，偶有核仁，高核分裂指數(shù)（B）,；腫瘤顯示Rb（C）和p53表達(dá)（D）完全缺失,。圖4. SCLC的組織學(xué)和免疫組化特征。SCLC為彌漫性無(wú)結(jié)構(gòu)生長(zhǎng),，伴廣泛壞死（A）,，由小細(xì)胞組成，細(xì)胞質(zhì)少,，核染色質(zhì)分散,，核仁（B）缺失；活檢標(biāo)本中有廣泛的核變形（C）,；Ki-67增殖指數(shù)非常高（D）,。圖5. 肺NEN中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)模式。典型類(lèi)癌（A）中,，CgA強(qiáng)彌漫性表達(dá),；非典型類(lèi)癌（B）中，Syn彌漫表達(dá),；LCNEC （C）彌漫INSM1核表達(dá),；SCLC （D）中ASCL1（hASH1）核表達(dá)肺NETs的特點(diǎn)是突變率低，從典型到非典型類(lèi)癌略有增加,，但總體上低于SCLC和LCNEC,。大約50%的肺NET的染色質(zhì)重塑和組蛋白修飾相關(guān)基因（如MEN1、EIF1AX和ARID1A等）存在突變,。MEN1是最常見(jiàn)的體細(xì)胞突變基因,，見(jiàn)于11-22%的類(lèi)癌中。LCNEC在分子譜包括三個(gè)亞類(lèi)：SCLC樣LCNEC（40%）,、NSCLC樣LCNEC（55%）和類(lèi)癌樣LCNEC（5%）,。SCLC的特征是TP53和RB1基因的雙等位基因失活和極高的突變頻率。在轉(zhuǎn)錄水平上,，根據(jù)ASCL1,、NEUROD1和POU2F3基因的表達(dá)，可分為4個(gè)亞類(lèi)： ASCL1高（SCLC-A）,、NEUROD1高（SCLC-N）,、POU2F3高（SCLC-P）和無(wú)明顯轉(zhuǎn)錄特征的亞型（三陰性SCLC）。由于后者富含炎癥基因,，如參與免疫檢查點(diǎn)系統(tǒng)的基因和人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLAs）基因,，這一組被稱(chēng)為sclc炎癥（SCLC-I）,。目前有專(zhuān)家建議將肺NEMs分為三種類(lèi)型：原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌、繼發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌和惰性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,。從臨床的角度來(lái)看,，這種分類(lèi)很有意義。圖6. 肺NEN分子分類(lèi),。AC,，非典型類(lèi)癌；I-NET：惰性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,；NEC,、神經(jīng)內(nèi)分泌癌；NET,、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,；NSCLC，非小細(xì)胞肺癌,；P-HGNEN,，原發(fā)性高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；S-HGNEN,，繼發(fā)性高級(jí)別腫瘤,；TC，典型類(lèi)癌,。這種腫瘤也可能表達(dá)一些神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（特別是CD56）,；然而，鱗狀標(biāo)記物（p40/p63,，高分子量細(xì)胞角蛋白34βE12）的強(qiáng)而彌漫性表達(dá),，支持基底樣鱗狀細(xì)胞癌的診斷,。②SMARCA4缺失型的未分化腫瘤（SMARCA4-UT）SMARCA4缺失型的未分化腫瘤與LCNEC有一些形態(tài)學(xué)重疊,，也可能表達(dá)NE標(biāo)記物。然而,，在SMARCA4-UT中,，SMARCA4（BRG1）表達(dá)完全缺失。圖7. SMARCA4未分化腫瘤（SMARCA4-UT）,。SMARCA4-UT以實(shí)性模式生長(zhǎng),，由中到大細(xì)胞組成，核相對(duì)單一,，有泡狀染色質(zhì)和突出的核仁（A）,。與高級(jí)別NEC類(lèi)似，可顯著表達(dá)Syn（B）,。在極少數(shù)情況下,，TTF1可能表達(dá)（C）,。SMARCA4（BRG1）核染色完全缺失是其診斷的線索（D，瘤周淋巴細(xì)胞作為陽(yáng)性?xún)?nèi)對(duì)照）,。NUT通常表現(xiàn)為小而形態(tài)一致的細(xì)胞巢和片狀排列,，并可出現(xiàn)壞死，部分病例中可表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物,。NUT癌存在均勻間隔的細(xì)胞,，缺乏核變形，可出現(xiàn)陡然角化,。同時(shí)NUT癌表達(dá)NUT抗體（克隆號(hào)C52B1）,。④ 小圓細(xì)胞肉瘤、黑色素瘤,、淋巴瘤和Merkel細(xì)胞癌CDX2或PAX8的表達(dá)分別傾向于EC樣細(xì)胞和胰腺來(lái)源胃泌素表達(dá)支持位于胃竇或十二指腸來(lái)源血清素表達(dá)支持闌尾或空腸-回腸束來(lái)源肺NEN是一組異質(zhì)性的肺腫瘤，具有不同的形態(tài)學(xué),、臨床和生物學(xué)特征,。目前，肺NEN的診斷線索仍是其組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)特征,。2021年WHO分類(lèi)將TC,，AC，SCLC和LCNEC分為兩類(lèi)：類(lèi)癌/神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECs）,。此外,，NETs和NECs之間存在灰色地帶（即高增殖性類(lèi)癌）。從分子的角度來(lái)看,，肺NETs的特征是低突變率,，在一半的病例中，染色質(zhì)重塑和組蛋白修飾相關(guān)基因存在突變,，而NECs的特征通常是RB1和TP53失活,。在NET中，MEN1突變和OTP缺失與較差的預(yù)后相關(guān),。NECs的預(yù)后標(biāo)志物與不同的治療反應(yīng)性和LCNEC中的RB1改變相關(guān),，這些改變可以預(yù)測(cè)化療反應(yīng)?？傊?，肺NEN需要明確的細(xì)節(jié)還有很多，需要前瞻性研究來(lái)完善新的診斷方法,，并評(píng)估目前正在出現(xiàn)的新的分子生物標(biāo)志物的臨床用途,。Vocino Trucco G, Righi L, Volante M, Papotti M. Updates on lung neuroendocrine neoplasm classification. Histopathology. 2024 Jan;84(1):67-85. doi: 10.1111/his.15058. Epub 2023 Oct 4. PMID: 37794655.
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