【原】源自浙大,，免疫抑制劑耐藥的通用型CAR-T療法未來有望降價(jià)至萬元

動(dòng)脈網(wǎng) 2024-09-25 發(fā)布于重慶

展開全文

CAR-T療法已經(jīng)有多款藥物先后上市,，不管是在療效還是商業(yè)化上，都取得了巨大的成功,。然而,，由于目前CAR-T療法多用自體CAR-T細(xì)胞（以患者自體血液中T細(xì)胞為材料），使CAR細(xì)胞的制備成本居高不下,，且從收集患者T細(xì)胞到CAR-T細(xì)胞到成功制備大概要經(jīng)歷2-3周,，可能錯(cuò)過患者最佳治療時(shí)期。因此,，研究團(tuán)體開始考慮同種異體CAR-T細(xì)胞,，即通用型CAR-T（UCAR-T）。UCAR-T最大的優(yōu)勢(shì)就是可以提前制備,，并且同一批制備的CAR-T細(xì)胞可用于多個(gè)患者,，當(dāng)患者有需要時(shí)可以即時(shí)使用，極大地降低了金錢成本和時(shí)間成本,。

盡管通用型CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)數(shù)目逐年擴(kuò)增,，且2023年國(guó)內(nèi)11家瞄準(zhǔn)通用型細(xì)胞治療藥物研發(fā)的企業(yè)獲得5.52億元融資,，但通用型CAR-T細(xì)胞在免疫排斥,、細(xì)胞持久性和底盤細(xì)胞來源等方面仍然面臨重大挑戰(zhàn)。

針對(duì)以上痛點(diǎn)，由浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究員曾潯領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)正在從系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）入手,，開發(fā)一種免疫抑制劑耐藥的通用型CAR-T療法,。2024年，曾潯團(tuán)隊(duì)為此成立了初創(chuàng)企業(yè)賽途生命,。

通用型CAR-T療法專注解決移植物抗宿主?。℅vHD）+宿主抗移植物反應(yīng)（HvGA）

曾潯在中國(guó)疾病預(yù)防控制中心獲得博士學(xué)位，后在斯坦福大學(xué)免疫學(xué)系做博士后和助理研究員,，現(xiàn)為浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究員,。研究聚焦在細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域。并以第一作者或通訊作者共發(fā)表文章30多篇,，主持多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金,。

據(jù)曾潯回憶，他在國(guó)內(nèi)完成博士學(xué)位后,，遠(yuǎn)赴美國(guó)斯坦福大學(xué)繼續(xù)博士后研究,，專注于免疫學(xué)基礎(chǔ)問題。在美國(guó)的十一年間,，盡管科研進(jìn)展順利,，但一次與朋友的對(duì)話讓他反思：基礎(chǔ)研究的直接應(yīng)用價(jià)值何在？這一疑問促使他不斷自問科研的意義,，并開始在心中種下科研成果需向?qū)嶋H應(yīng)用轉(zhuǎn)化的種子,。臨近回國(guó)之際，曾潯聆聽賓夕法尼亞大學(xué)Carl June教授關(guān)于CAR-T細(xì)胞免疫治療如何成功治愈患者的演講,，他意識(shí)到科研成果直接轉(zhuǎn)化為臨床治療的巨大價(jià)值,，以及這種轉(zhuǎn)化所能帶來的即時(shí)反饋與深遠(yuǎn)影響?；貒?guó)后,，他毅然決定將研究方向轉(zhuǎn)向這一領(lǐng)域。

而在深入調(diào)研CAR-T療法相關(guān)文獻(xiàn)后,，曾潯發(fā)現(xiàn)該療法在血液腫瘤治療上的顯著成效,，但高昂的治療費(fèi)用成為其廣泛應(yīng)用的巨大障礙。鑒于此,，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將研究目標(biāo)聚焦于開發(fā)更為經(jīng)濟(jì),、普及性更強(qiáng)的通用型CAR-T療法，旨在解決CAR-T治療成本高昂的問題,，推動(dòng)這一前沿療法惠及更多患者,。

為此，曾潯團(tuán)隊(duì)以“Cell to Life”為愿景,，并以此為名成立賽途生命,，旨在推廣其通用型CAR-T治療技術(shù),。關(guān)于CAR-T療法，曾潯指出,，自體CAR-T與通用型CAR-T雖在腫瘤殺傷機(jī)制上相似,，但后者更側(cè)重于解決異體T細(xì)胞移植中的關(guān)鍵問題，即移植物抗宿主?。℅vHD）和宿主抗移植物反應(yīng)（HvGA）,。特別是HvGA，因其涉及復(fù)雜的免疫識(shí)別與排斥機(jī)制,，已成為通用型CAR-T研發(fā)中的一大挑戰(zhàn),。目前，盡管有多種策略如基因編輯敲除HLA分子等被嘗試,，但尚未有成熟,、簡(jiǎn)單且普遍適用的方法能完全解決這一問題，導(dǎo)致通用型CAR-T產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程受阻,。

此外,，曾潯還強(qiáng)調(diào)了通用型CAR-T在成本效益上的潛在優(yōu)勢(shì),，即一份制備好的通用型CAR-T產(chǎn)品可應(yīng)用于多位患者,，從而顯著降低治療成本,。然而,，這一優(yōu)勢(shì)的實(shí)現(xiàn)高度依賴于解決排斥反應(yīng)的技術(shù)突破,，以確保產(chǎn)品在體內(nèi)的穩(wěn)定性和療效,?？梢哉f,，如果能夠有效解決通用型CAR-T的GvHD及HvGA問題,，將為臨床提供高效,、安全、可控,、低成本的通用型CAR-T免疫治療新方案,。

以系統(tǒng)性紅斑狼瘡切入，構(gòu)建免疫抑制劑耐藥的通用型（IRU）CAR-T平臺(tái)

起初,，曾潯團(tuán)隊(duì)決定搭建技術(shù)平臺(tái),，解決CAR-T療法的通用性問題。該平臺(tái)理論上能夠覆蓋多種血液腫瘤,。然而,，團(tuán)隊(duì)選擇系統(tǒng)性紅斑狼瘡作為首要研發(fā)目標(biāo)，主要基于兩點(diǎn)考慮：一是B細(xì)胞血液腫瘤治療領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈,，國(guó)內(nèi)外已有多款針對(duì)CD19和BCMA靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品獲批,，新入局者難以迅速占據(jù)優(yōu)勢(shì)；二是系統(tǒng)性紅斑狼瘡作為自身免疫性疾病,，具有長(zhǎng)期病程和高生存率的特點(diǎn),，患者群體龐大,，患者對(duì)治療費(fèi)用敏感且對(duì)預(yù)后要求高，但目前,，市場(chǎng)與臨床需求都未被充分滿足。

因此,，賽途生命專注于開發(fā)一種創(chuàng)新的免疫抑制劑耐藥通用型（IRU）CAR-T療法平臺(tái),，其設(shè)計(jì)原理獨(dú)樹一幟，與國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有同類療法設(shè)計(jì)存在本質(zhì)區(qū)別,。該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的通用型CAR-T療法在原理上顯著區(qū)別于國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的同類療法,，其核心在于通過基因突變使CAR-T細(xì)胞對(duì)免疫抑制劑產(chǎn)生耐藥性。在與免疫抑制劑聯(lián)合使用時(shí),，免疫抑制劑會(huì)抑制宿主T細(xì)胞及NK細(xì)胞對(duì)CAR-T的排斥,，而IRU-CAR-T可以有效的殺傷靶細(xì)胞。因其獨(dú)特的抗排斥機(jī)制,，使得該療法在設(shè)計(jì)流程上更為簡(jiǎn)化,，又顯著提升了抗排斥效果。

這一策略也伴隨著挑戰(zhàn),，主要在于免疫抑制劑并非是所有疾病治療的標(biāo)準(zhǔn)手段,，特別是在血液腫瘤治療中，其應(yīng)用需更為謹(jǐn)慎,。因此,，研究團(tuán)隊(duì)在選擇適應(yīng)癥時(shí)，特別注重免疫抑制劑的適用性,，以確保聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性,。因此，該通用型CAR-T療法與免疫抑制劑的聯(lián)合使用策略治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，也充分利用了免疫抑制劑作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡標(biāo)準(zhǔn)治療方法的臨床優(yōu)勢(shì),，進(jìn)一步提升了療法的安全性和有效性。

同時(shí),，IRU-CAR-T細(xì)胞使CAR?T“治完即撤”的策略成為可能,，即治療完成后，免疫抑制劑撤藥恢復(fù)宿主HvGA,，排斥IRU-CAR-T,，使醫(yī)生能夠精準(zhǔn)控制CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的存留時(shí)間，靈活調(diào)整治療方案,，既能在治療期間有效抑制免疫排斥,，又能在治療結(jié)束后迅速恢復(fù)宿主的免疫系統(tǒng)，從而自然排斥CAR-T細(xì)胞,，避免了長(zhǎng)期存留可能帶來的腫瘤化風(fēng)險(xiǎn)及脫靶毒性問題,。

創(chuàng)業(yè)初期的商業(yè)化考量：輕資產(chǎn)運(yùn)營(yíng),，產(chǎn)品價(jià)格未來有望壓縮至萬元

當(dāng)前，賽途生命核心團(tuán)隊(duì)穩(wěn)固：CEO兼臨床總監(jiān)毛麗軍有超20年新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn),，曾主導(dǎo)多個(gè)藥物項(xiàng)目臨床研究,，推動(dòng)其在FDA及EMA批準(zhǔn)上市，并參與國(guó)內(nèi)首個(gè)新靶點(diǎn)藥物的IND及主導(dǎo)項(xiàng)目臨床研究,。研發(fā)總監(jiān)張毅茜博士為通用型IRU-CAR-T的研發(fā)者,。財(cái)務(wù)總監(jiān)徐海軍曾任大型跨國(guó)公司高管、多家生物醫(yī)藥公司CFO,，對(duì)集團(tuán)財(cái)務(wù)管控,，管理體系搭建，財(cái)務(wù)管理,，融資,，并購(gòu)整合，IPO有深入了解,。

針對(duì)團(tuán)隊(duì)目前的研究進(jìn)展,，曾潯表示，臨床前實(shí)驗(yàn)已完成且效果良好,，正計(jì)劃進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,。在供應(yīng)鏈建設(shè)方面，曾潯指出,，除T細(xì)胞外的其他試劑和技術(shù)均已實(shí)現(xiàn)市場(chǎng)化供應(yīng),，為此，團(tuán)隊(duì)采取了輕資產(chǎn)運(yùn)營(yíng)策略,，初期計(jì)劃通過融資并外包給CDMO公司進(jìn)行CAR-T生產(chǎn),，以快速推進(jìn)臨床試驗(yàn)并積累IP數(shù)據(jù)。

曾潯表示：“CAR-T免疫療法是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的未來方向,，但目前在全球范圍尚無CAR-T療法獲批用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,。如果能得到資金支持，賽途生命從目前到產(chǎn)品獲批上市至少需要六年時(shí)間,，即可能在2031年實(shí)現(xiàn)商業(yè)化,，以推動(dòng)通用型CAR-T療法的早日應(yīng)用?！?/span>

此外,，曾潯還特別提到，由于免疫抑制劑是疾病標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一,，因此與抑制劑聯(lián)用的IRU-CAR-T療法治療SLE有望達(dá)到比單抗類藥物更好的效果,，且安全性高、毒性低,、預(yù)后好,。更重要的是,，成功商業(yè)化后的IRU-CAR-T療法費(fèi)用有望與單抗類藥物治療費(fèi)用類似，達(dá)到5-10萬元/人,。