日本東京大學(xué)醫(yī)院2024年于2月14日宣布，由基因組中的高度重復(fù)序列轉(zhuǎn)錄而來的名為人類衛(wèi)星II（HSATII）的RNA可能會通過形成雙鏈來促進胰腺癌細胞的惡性轉(zhuǎn)化,。這項研究由該院消化內(nèi)科通知研究員巖田琢磨、助理教授岸川隆弘和教授藤四郎領(lǐng)導(dǎo)的研究小組進行,。研究成果已發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》（Journal of Biological Chemistry）上,。

盡管隨著分子靶向治療和免疫檢查點抑制劑的出現(xiàn)，抗癌療法得到了快速發(fā)展,，但胰腺癌的預(yù)后并沒有改善,，仍被認為是難治性癌癥的代表。近年來,，利用新一代測序技術(shù)進行基因分析迅速普及,，癌癥組織中的基因表達信息也變得唾手可得。另一方面，人類基因組中包含由重復(fù)序列組成的區(qū)域,，稱為重復(fù)序列,，其中許多位于被稱為基因組黑暗大陸的非編碼區(qū)域。雖然它們占據(jù)了基因組的一半左右,，但被認為是沒有生物功能的垃圾序列,。

然而，據(jù)報道,，在染色體中心附近高度垂直重復(fù)的名為 HSATII 的序列在胰腺癌中異常表達,，因此研究小組將目光投向了這一迄今為止尚未引起廣泛關(guān)注的區(qū)域，并從闡明胰腺癌的分子機制和開發(fā)早期癌癥診斷試劑兩個角度開展了研究,。已在這一領(lǐng)域開展研究,。

HSATII RNA 雙鏈的形成，表明它與胰腺癌細胞的侵襲有關(guān)

在研究過程中,，他們假設(shè),，HSATII 序列具有長度為幾到十幾個堿基的復(fù)雜單元序列結(jié)構(gòu)，在雙向轉(zhuǎn)錄時,，通過互補鏈之間的結(jié)合,，很容易形成雙鏈。因此,，研究小組利用胰腺癌細胞研究了雙鏈 HSATII RNA 的形成及其分子功能,。

結(jié)果顯示，與其他重復(fù)序列相比,，HSATII RNA 在胰腺癌細胞系形成的腫瘤中表達明顯上調(diào),，雙鏈 HSATII RNA 也相應(yīng)形成。研究小組接下來研究了過表達雙鏈 HSATII RNA 的胰腺癌細胞系會發(fā)生哪些變化,。結(jié)果表明,，表達雙鏈 HSATII RNA 的細胞會誘導(dǎo)形態(tài)變化、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細胞侵襲傾向增加,。

雙鏈 HSATII RNA 與 STRBP 結(jié)合,，向間充質(zhì)剪接模式轉(zhuǎn)變

為了研究這一分子機制，研究人員尋找了能與雙鏈 HSATII RNA 特異性結(jié)合的蛋白質(zhì),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種名為 STRBP 的蛋白質(zhì),。雙鏈 HSATII RNA 結(jié)合，導(dǎo)致向間質(zhì)型剪接模式過渡,。

該重復(fù)序列區(qū)域的意義在很大程度上仍未得到探索,，有望開發(fā)出治療方法

如上所述，這項研究表明,，重復(fù)序列區(qū)的轉(zhuǎn)錄本原本被認為是無功能的,，但由于其高度重復(fù)性而形成雙鏈 RNA，從而參與了胰腺癌細胞的惡性轉(zhuǎn)化。 研究小組指出：“重復(fù)序列的分子功能,，包括其表達機制和調(diào)控方法,，在很大程度上仍是未知的，希望能根據(jù)這項研究成果闡明重復(fù)序列的病理意義,，最終達到預(yù)防癌變和確定新的治療靶點的目的,。”