代謝性脂肪性肝病(MAFLD)是一種以脂質(zhì)在肝臟過度異位蓄積為主的慢性肝病,，被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。它包括從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列組織學(xué)特征,，與肝細(xì)胞的氣球和損傷,、炎癥和/或膠原沉積和纖維化進展有關(guān)，并最終導(dǎo)致肝硬變和肝細(xì)胞癌,。

目前,，MAFLD被認(rèn)為是最常見的肝病，它已經(jīng)超過了乙肝病毒感染的受影響人群的規(guī)模,，達到了流行病的規(guī)模,。然而，缺乏理想的藥物和日益增長的需求強調(diào)了開發(fā)抗MAFLD候選藥物的重要性,。

圖片來源：https:///10.1016/j.apsb.2023.08.032

近日,，來自海南大學(xué)的研究者們在Acta Pharmaceutica Sinica B雜志上發(fā)表了題為“Identification of a natural PLA2 inhibitor from the marine fungus Aspergillus sp. c1 for MAFLD”。

treatment that suppressed lipotoxicity by inhibiting the IRE-1a/XBP-1s axis and JNK signaling”的文章,，該研究揭示了從海洋真菌曲霉c1中篩選出一種天然PLA2抑制劑用于MAFLD治療,，該藥物通過抑制IRE-1a/XBP-1s軸和JNK信號通路來抑制脂毒性,。

脂毒性是啟動和加重肝臟損傷的關(guān)鍵因素，并參與代謝相關(guān)脂肪肝(MAFLD)的發(fā)展,。然而,，關(guān)于脂毒性抑制劑的報道很少。在本研究中,，研究者從海洋真菌曲霉中鑒定出一種天然的抗脂毒性候選菌株HN-001.C1。

HN-001劑量和時間依賴地逆轉(zhuǎn)棕櫚酸(PA)誘導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡,。這種保護與IRE-1a介導(dǎo)的XBP-1剪接抑制有關(guān),，從而導(dǎo)致XBP-1S核轉(zhuǎn)位和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的抑制。XBP-1S基因敲除可減輕XBP-1S基因敲除后肝細(xì)胞的脂毒性,，而HN-001對XBP-1S基因敲除肝細(xì)胞的脂毒性無明顯改善作用,。

值得注意的是，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂毒性的改善與PLA2有關(guān),。HN-001和PLA2抑制劑MAFP均可抑制PLA2活性,，降低溶血磷脂酰膽堿(LPC)水平，從而減輕脂毒性,。相反,，過表達PLA2導(dǎo)致脂毒性加重，削弱了HN-001的抗脂毒性作用,。此外,，HN-001治療抑制了下游促凋亡的JNK通路。體內(nèi)慢性給藥HN-001(Ip),。

可減輕小鼠的所有MAFLD癥狀,，包括肝臟脂肪變性、肝臟損傷,、炎癥和纖維化,。這些作用與PLA2/ire-1a/XBP-1s軸和JNK信號抑制有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明,，HN-001具有治療MAFLD的潛力,，因為它抑制了脂毒性，并為開發(fā)抗MAFLD候選藥物提供了天然的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),。

HN-001對小鼠MAFLD的保護機制

圖片來源：https:///10.1016/j.apsb.2023.08.032

總體而言,，本研究數(shù)據(jù)集中表明，HN-001通過減少肝臟脂肪變性,、脂肪毒性,、肝臟損傷、炎癥和肝臟纖維化來減輕MAFLD,。這些療效符合潛在的MAFLD/NASH新藥的推薦標(biāo)準(zhǔn),。分子作用模式包括抑制脂毒性，這與NASH的發(fā)病機制相一致。這些有益的作用是通過抑制IRE-1a/XBP-1S軸和JNK途徑推動的,。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻：

Yong Rao et al. Identification of a natural PLA2 inhibitor from the marine fungus Aspergillus sp. c1 for MAFLD treatment that suppressed lipotoxicity by inhibiting the IRE-1a/XBP-1s axis and JNK signaling. Acta Pharm Sin B. 2024 Jan;14(1):304-318. doi: 10.1016/j.apsb.2023.08.032.