驗證的定義2010 版 GMP 對確認(rèn)和驗證的定義是：驗證：證明任何操作規(guī)程（或方法）,、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。
1. 有文件記錄
2. 有預(yù)期的結(jié)果
3. 一種證明活動，而非開發(fā),。確認(rèn)與驗證的范圍設(shè)備設(shè)施? 
制造,、包裝設(shè)備，純水,、空調(diào)、壓縮空氣系統(tǒng)工藝? 每個產(chǎn)品制造,、包裝工藝清洗規(guī)程? 與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清洗流程-手工&自動分析儀器和分析方法? 天平,、液相色譜、崩解儀,，原輔料,、成品分析方法計算機(jī)系統(tǒng)? SAP 系統(tǒng)，EMS 系統(tǒng),，MES 系統(tǒng).
通用的驗證框架體系
驗證總計劃
定義：
驗證總計劃是提供整個工廠驗證行為概況的文件,。驗證總計劃是驗證文件框架中最高級別文件，概述了公司概況,，驗證的指導(dǎo)方針與策略（驗證方法,，變更控制，偏差處理等）,，公司各個部門或職位在驗證活動中的職責(zé),，公司內(nèi)部涉及的驗證活動計劃與狀態(tài)等。
產(chǎn)品為主線的驗證總計劃
驗證是什么樣的過程,？
驗證的實施步驟
驗證生命周期文件
驗證的一個基本特性是其工作是按照事先批準(zhǔn)的方案進(jìn)行的,。因此驗證方案為確定在驗證過程中采取的行為進(jìn)行規(guī)定的關(guān)鍵文件。
每個驗證工作都必須準(zhǔn)備驗證方案并在驗證實施前獲得批準(zhǔn),。
驗證方案的接受標(biāo)準(zhǔn)
對于每個系統(tǒng)的驗證文件以及接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該在驗證計劃中進(jìn)行詳細(xì)的規(guī)定,。對于驗證方案中的每一個測試都應(yīng)該有與之相對應(yīng)的唯一接受標(biāo)準(zhǔn)。記錄所有相對于方案的偏差及不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的不符合事件,，對這些事件應(yīng)進(jìn)行調(diào)查,、說明并存檔。
驗證報告
1. 在驗證行為的每個確認(rèn)步驟完成以后及在整個驗證行為完成以后,，應(yīng)該對驗證行為進(jìn)行回顧以確保所有的數(shù)據(jù)都被適當(dāng)?shù)赜涗浥c報告,。
2. 最終的結(jié)論必須被認(rèn)可并得到批準(zhǔn)并清楚地表明該接受還是拒絕驗證下的項目。
3. 該報告應(yīng)包括所有失敗的測試及隨后的整改行為,。
清洗驗證的定義
有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程能有效地清潔設(shè)備,使之符合藥品生產(chǎn)要求.
2010 年版 GMP 正文：
第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證,，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染,。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況,、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度,、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素,。（2010 年版 GMP 正文）
清洗驗證的法規(guī)與指南
FDA（cGMP)：21CFR-PARTS 210 & 211
211.67 設(shè)備清潔與維護(hù)
間隔一定時間應(yīng)該對設(shè)備和用具進(jìn)行清洗、維護(hù)和消毒,，防止可能的故障和污染及改變藥品安全性,、均一性、效價,、質(zhì)量和純度,。
EU GMP：
336 生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計必須容易進(jìn)行徹底清潔，必須按照詳細(xì)的書面操作規(guī)程進(jìn)行清潔并儲存在清潔干燥的條件下,。
337 洗滌和清潔設(shè)備必須正確選擇,，保證在使用時不會帶來污染。
WHO-937-Appendix 3 ：Cleaning validation
1.4 清潔驗證目的在于證明設(shè)備始終符合產(chǎn)品,、清洗劑和微生物殘留驗收要求,，以預(yù)防可能的污染和交叉污染。
指南：ICH Q7FDA《清潔驗證檢查指南》
?批準(zhǔn)/受控的清洗程序 
?驗證方案
?經(jīng)過驗證的化學(xué)/微生物檢測方法 
?批準(zhǔn)的驗證報告(結(jié)論：清潔程序有效,，達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)） 
?有效的培訓(xùn)/變更控制
清洗驗證的要求
GMP 的要求以防止交叉污染 
良好的商業(yè)習(xí)慣
法規(guī)部門的要求
清洗驗證的前提條件
健康& 安全
- 對于所有的產(chǎn)品及清洗劑是否具有相應(yīng)的健康與安全數(shù)據(jù)? 
- 是否對清洗操作進(jìn)行了評估
設(shè)備& 設(shè)施的設(shè)計
- 設(shè)計是否易于清洗與檢查
- 是否對自動系統(tǒng)進(jìn)行了確認(rèn)(e.g. 在線清洗系統(tǒng))清洗規(guī)程的開發(fā)
- 清洗規(guī)程是否全面,，一致，詳盡,，準(zhǔn)確并且經(jīng)過批準(zhǔn)
- 是否定期對清洗規(guī)程進(jìn)行回顧,？
最初的評估階段
應(yīng)盡早準(zhǔn)備清洗驗證主計劃并批準(zhǔn)
必須確定清洗驗證的范圍與目的并書面進(jìn)行記錄
考慮所需要進(jìn)行清洗驗證的水平
開始最初的數(shù)據(jù)收集
設(shè)備的評估
將設(shè)備/部件按下述情況進(jìn)行分類：
接觸產(chǎn)品- 應(yīng)該在清洗驗證中進(jìn)行確認(rèn)
不接觸產(chǎn)品- 一般無需在清洗驗證中進(jìn)行確認(rèn)
偶爾接觸產(chǎn)品– 應(yīng)該在清洗驗證確認(rèn)該類設(shè)備/部件為“目測潔凈，干燥并且無嗅”.關(guān)于是否某個產(chǎn)品/部件是否包含在清洗驗證中應(yīng)該在理論依據(jù)的章節(jié)進(jìn)行書面的記錄,。
將產(chǎn)品接觸及偶爾接觸產(chǎn)品的設(shè)備/部件按下述方式分類：
? 一次性使用, 一次性使用的部件(e.g. 小桶的襯墊, 某些過濾器) 
? 某個產(chǎn)品專用部件(e.g. 壓片機(jī)的沖子,，震蕩篩的篩網(wǎng))
? 多個產(chǎn)品公用的部件
每個部件的分類必須注明原因并進(jìn)行詳細(xì)的記錄
用戶需求
合規(guī)需求?
GMP 中關(guān)于設(shè)備清潔的要求工藝需求
?清潔工藝需求（目標(biāo)產(chǎn)品的清潔需求）管理需求
?控制管理需求
GMP 的需求
第七十一條設(shè)備的設(shè)計、選型,、安裝,、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染,、交叉污染,、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作,、清潔,、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行的消毒或滅菌,。(正文）
第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響,。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔,、易清洗或消毒,、耐腐蝕,，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì),。(正文）
第七十六條應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑?、清潔設(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源(正文）
第四十二條驗證應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動化程度,。當(dāng)采用自動化清潔方法時,，應(yīng)當(dāng)對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進(jìn)行驗證；當(dāng)使用人工清潔程序時,，應(yīng)當(dāng)評估影響清潔效果的各種因素,，如操作人員、清潔規(guī)程詳細(xì)程度（如淋洗時間等）,，對于人工操作而言,，如果明確了可變因素,，在清潔驗證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件,。(附錄）
具體化用戶需求-總體要求
設(shè)備有在線清潔功能，應(yīng)確保凍干箱和冷阱所有地方都能清洗到,，應(yīng)確保無死角,，清洗能覆蓋箱體內(nèi)表面?
板層可實現(xiàn)動態(tài)清洗，在機(jī)房與無菌室內(nèi)均設(shè)有控制升降按鈕?
視鏡內(nèi)部須有清洗頭,，以保證清洗凍干機(jī)時能有效對其進(jìn)行清洗
具體化用戶需求-附屬設(shè)施
設(shè)置外置清洗站,，配置單罐雙泵系統(tǒng)，儲罐能滿足 CIP 要求
具體化用戶需求-清洗程序
1. 可調(diào)用固定的清洗程序,，自動清洗凍干箱,、冷阱及相關(guān)部件，清洗程序通過三級密碼權(quán)限保護(hù)
2. 操作方便：手動和自動,，可切換
3. 清洗管道及結(jié)構(gòu)設(shè)計必須考慮對凍干箱和冷阱分步清洗
4. 凍干小門在執(zhí)行清洗與滅菌等程序前必須具有自鎖功能
設(shè)計需求
URS：在線清潔,，對清洗噴頭必須做噴淋覆蓋測試，清洗面積全覆蓋首先明確需要清洗覆蓋的部位?
箱體內(nèi)表面
?板層外表面
?觀察窗視鏡
?凍干箱門
?…..
產(chǎn)品的評估
對所有相關(guān)的產(chǎn)品獲得如下的信息：
? 活性成分
? 批量
? 標(biāo)準(zhǔn)日劑量
? 毒性
? 溶解性
? 生產(chǎn)量
? 暴露劑量產(chǎn)品的輔料是否對清洗規(guī)程產(chǎn)生不利的影響?
? 阻止設(shè)備表面變濕
? 粘在設(shè)備表面
? 顏色,，香味或其他氣味
? 不溶解
共線產(chǎn)品的評估
法規(guī)要求：
第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險,，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性,、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計,、布局和使用，并符合下列要求：（2010 年版 GMP正文）
（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性,、工藝和預(yù)定用途等因素,，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性,，并有相應(yīng)評估報告
清洗規(guī)程的評估
? 是否包括了所有的設(shè)備/清洗操作? 
? 清洗操作是手動還是自動的(是否具有在線清洗系統(tǒng))?
? 清洗規(guī)程是否足夠詳細(xì)以便可以進(jìn)行持續(xù)一致的操作,？
? 是否規(guī)定了干燥的方法以及干燥方法是否正確? 
? 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是否規(guī)定了需要檢查與記錄的信息? 
? 清洗規(guī)程是否包括了狀態(tài)標(biāo)識的要求? 
? 是否詳細(xì)描述了在完成檢查后如何確保存儲是安全的,？
清洗規(guī)程的重要信息
?設(shè)備拆卸要求
?所用清潔劑的濃度和體積；或者僅用熱水
?浸泡/攪拌時間
?沖洗時間和體積
?清洗劑或者水與產(chǎn)品的兼容性
?清洗劑/水的溫度或設(shè)備的清洗溫度
?是否加壓或者使用機(jī)械手段?建立并控制時間節(jié)點：
? 在設(shè)備使用后到開始清洗的時間間隔
? 在各個清洗步驟之間的時間間隔
?設(shè)備干燥的方法
?洗液處置
清洗規(guī)程的評估
法規(guī)規(guī)定：
第四十一條驗證應(yīng)當(dāng)考慮清潔方法的自動化程度,。當(dāng)采用自動化清潔方法時,，應(yīng)當(dāng)對所用清潔設(shè)備設(shè)定的正常操作范圍進(jìn)行驗證；當(dāng)使用人工清潔程序時,，應(yīng)當(dāng)評估影響清潔效果的各種因素,，如操作人員、清潔規(guī)程詳細(xì)程度（如淋洗時間等）,，對于人工操作而言,，如果明確了可變因素，在清潔驗證過程中應(yīng)當(dāng)考慮相應(yīng)的最差條件,。
清洗劑的使用
如果有任何可能–不要使用清洗劑?。?/span>由于需要對清洗劑的殘留進(jìn)行驗證,，因此清洗劑的使用引入了復(fù)雜及潛在的問題需要完全的信息(e.g. 健康與安全數(shù)據(jù)以及分析方法) 以確?？梢酝瓿汕逑磩埩舻尿炞C在某些情況下，清洗劑測定的分析方法驗證需要非常專業(yè)的知識與人力物力法規(guī)規(guī)定：
第四十二條如使用清潔劑,，其去除方法及殘留量應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn),。
清洗驗證的矩陣設(shè)計
適用于特定的設(shè)施與設(shè)備 
可能會減少清洗驗證的工作
進(jìn)行矩陣設(shè)計需要具有公用的設(shè)備及共用的清洗方法
最差條件/標(biāo)記產(chǎn)品的選擇必須在“依據(jù)”章節(jié)中進(jìn)行解釋與判定
標(biāo)記產(chǎn)品/最差條件
法規(guī)規(guī)定：
第四十五條當(dāng)采用最差條件產(chǎn)品的方法進(jìn)行清潔驗證模式時，應(yīng)當(dāng)對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進(jìn)行評價,，當(dāng)生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時,，需再次進(jìn)行評價。如多用途設(shè)備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時,，最差條件的確定應(yīng)當(dāng)考慮產(chǎn)品毒性,、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行最差條件驗證,。
在同一個工藝步驟中,，使用多臺同型設(shè)備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設(shè)備進(jìn)行清潔驗證,。
標(biāo)記產(chǎn)品選擇
進(jìn)行選擇時需要考慮的因素(舉例)
? 毒性
? 劑量
? 在清洗溶劑中的溶解性
? 已知難于進(jìn)行清洗
? 接受限度
? 產(chǎn)品含有顏色,，香味或其他的味道
? 生產(chǎn)的產(chǎn)量
? 活性成分的濃度
專用設(shè)備
專用設(shè)備=用于生產(chǎn)單一品種的設(shè)備。將相似的設(shè)備和組件分為一類,。
是否需要進(jìn)行清潔驗證需進(jìn)行評估,，評估內(nèi)容：清洗劑殘留、微生物殘留及可接受限度（例如：目視清潔,、清潔劑殘留,、微生物殘留）須基于流程要求及能力。須建立清潔劑殘留限度,。設(shè)備的潔凈與使用后的放置時間也必須被驗證,。
法規(guī)規(guī)定：
第四十九條如無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果,，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。
擦拭取樣點的選擇
不可能對所有的產(chǎn)品公用表面進(jìn)行擦拭,，因此必須確定具有代表性的擦拭取樣點,。擦拭取樣點可能會因為設(shè)備的復(fù)雜程度及尺寸大小而變化
擦拭取樣點必須涉及高的風(fēng)險位置(eg 備料, 閥門, “已知難以清洗的位置”)
在取樣方案中使用圖表或照片以便清洗了解擦拭取樣點的位置
法規(guī)規(guī)定：
第四十六條清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標(biāo)準(zhǔn),。
清潔驗證接受限度
目視檢查
活性物質(zhì)殘留
微生物殘留
清潔劑殘留
法規(guī)規(guī)定：
第四十二條活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評估建立,。如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應(yīng)當(dāng)進(jìn)行確認(rèn),。
可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮工藝設(shè)備鏈中多個設(shè)備潛在的累積效應(yīng),。
第四十三條應(yīng)當(dāng)在清潔驗證過程中對潛在的微生物污染進(jìn)行評價，如需要,，還應(yīng)當(dāng)評價細(xì)菌內(nèi)毒素污染,。應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。
目視檢查
確保在清潔程序執(zhí)行后,，沒有可見的殘留,、異物、外來物質(zhì)和積水或溶劑痕跡,。目檢檢查需要第二個人來確認(rèn),。
法規(guī)規(guī)定：
第三十九條在清潔驗證中,，不能采用反復(fù)清洗至清潔的方法,。目視檢查是一個很重要的標(biāo)準(zhǔn)，但通常不能作為單一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用,。
目測潔凈,，干燥& 無嗅限度
在每個清潔驗證的方案中都必須包括該接受限度
在每次清洗完成后以及每次連批之前都必須進(jìn)行檢查并對檢查結(jié)果進(jìn)行記錄
在考慮活性成分的同時必須同時考慮輔料及清洗劑的目測檢查
應(yīng)該作為清潔驗證接受限度的第一個接受標(biāo)準(zhǔn)
目視檢查不能作為唯一接受標(biāo)準(zhǔn) 
注意：在進(jìn)行無嗅檢查時考慮到產(chǎn)品的安全問題
活性物質(zhì)殘留
可選擇的方式：
0.1%日治療量
10ppm
基于產(chǎn)品毒性的限度（ADE）
按照上述方法計算后，選擇最低的限度作為清潔驗證的接受限度,。
通常以下兩個標(biāo)準(zhǔn)被廣泛用于清潔驗證接受限度的計算,。
0.1%日治療量
10ppm
但是：
這些接受既沒有充分考慮到藥品的藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，也沒有考慮到治療周期,，有可能：過于嚴(yán)格或者控制不足
ADE/PDE 定義
個體在規(guī)定的最長持續(xù)時間使用攜帶污染物的藥品,，在該劑量或低于該劑量下不太可能造成有害事件或不良的生理作用。
如果不能可靠的估計該持續(xù)期,，假設(shè)為終生使用,。
EMA 指南：PDE 方法可能不適用于大分子物質(zhì)，因為其分子可能被化學(xué)或熱力滅活,。
TTC 定義
毒理學(xué)關(guān)注閾值是一種毒理學(xué)風(fēng)險評價工具,，當(dāng)人體暴露計量低于化學(xué)品的毒理學(xué)關(guān)注閾值時，該化學(xué)品對人體造成負(fù)面影響的可能性很低,。
TTC 的應(yīng)用范圍
毒性關(guān)注閾值（TTC）概念可以應(yīng)用于沒有臨床（例如早期研發(fā)階段）或毒性數(shù)據(jù)的中間體或原料藥,。這個概念將數(shù)據(jù)有限或沒有數(shù)據(jù)的產(chǎn)品分為 3 個類別：可能致癌的產(chǎn)品可能具有效價或高毒性的產(chǎn)品可能致癌,、具有效價或高毒性的產(chǎn)品
清潔驗證樣品的采集
清潔驗證的樣品包括：
?目測潔凈、無嗅,、干燥
?擦拭
?沖洗水樣
?清洗完成后空白樣品的制造
最容易被接受的清潔驗證樣品采集方法是擦拭取樣,。
法規(guī)規(guī)定：
第四十七條應(yīng)當(dāng)采用擦拭取樣和（或）對清潔最后階段的淋洗液取樣，或者根據(jù)取樣位置確定的其他取樣方法取樣,。擦拭用的材料不應(yīng)當(dāng)對結(jié)果有影響,。如果采用淋洗的方法，應(yīng)當(dāng)在清潔程序的最后淋洗時進(jìn)行取樣,。企業(yè)應(yīng)當(dāng)評估取樣的方法有效性,。
必須對測試使用的分析方法的回收率進(jìn)行評估
?對取樣人員的培訓(xùn)應(yīng)該與對回收率的評估相對照
?某些方法與擦拭表面可能不可以同時適用（eg 對布袋過濾器表面進(jìn)行擦拭）
?應(yīng)該考慮溶劑的回收率
取樣點的選擇
取樣點應(yīng)設(shè)計在最難清潔的地方。
例如：管子的死角,、槳板,、容器的底部、閥門,、靠近墊圈或密封圈的地方,、靠近排水的地方、噴嘴等,。
企業(yè)應(yīng)該在規(guī)程中規(guī)定取樣點選取原則,。
法規(guī)規(guī)定：
第四十六條清潔驗證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述取樣的位置、所選取的取樣位置的理由以及可接受標(biāo)準(zhǔn),。
清潔難點-示例不能被噴淋頭覆蓋且不能在回流過程中被有效攪拌覆蓋的產(chǎn)品接觸面
容易和產(chǎn)品發(fā)生機(jī)械摩擦（積壓,、研磨等）的面和點， 
例如：耙式干燥器攪拌槳葉,、壓濾機(jī)的攪拌槳葉
容易被產(chǎn)品滲透,，積累物料的機(jī)械連接處， 
例如：墊圈,，部件間縫隙等處設(shè)備表面不規(guī)整,，不平整處濾板表面， 例如：多孔金屬燒結(jié)板歷史經(jīng)驗顯示難以清潔處目視清潔有困難處
清洗程序驗證的問題
法規(guī)規(guī)定：
第四十三條應(yīng)當(dāng)考慮設(shè)備使用后至清潔前的間隔時間以及設(shè)備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響,。
第四十四條當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時,，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量，以作為清潔驗證的評價依據(jù),。
文件-清潔驗證方案
清潔驗證方案必須至少包含以下內(nèi)容：
先前的驗證歷史, 如適用
被清潔的產(chǎn)品的信息: 產(chǎn)品名稱
待驗證的清潔程序和設(shè)備
清潔驗證策略
其它相關(guān)的參考文件,，如 SOP/MOA(分析方法)
取樣點詳細(xì)的信息、位置和理由
待清潔（設(shè)備）和清潔（設(shè)備）放置時間
取樣技術(shù)
清晰地定義接受標(biāo)準(zhǔn)
文件–清潔驗證報告
復(fù)核并總結(jié)所有收集到的數(shù)據(jù)
包括取樣信息
驗證過程中所有相關(guān)區(qū)域的簽名
評估清潔程序的驗證狀態(tài)
除了以上項目外,，驗證報告中還需要包括以下內(nèi)容：
如果在同一個驗證活動中,，發(fā)生偏差，則需報告偏差并進(jìn)行評估,。
清潔驗證的維護(hù)
在清潔驗證完成之后,，清洗規(guī)程需要遵循變更控制的流程及進(jìn)行日常的監(jiān)控?
關(guān)于產(chǎn)品,，設(shè)備及規(guī)程的任何變更必須遵循變更控制流程對變更對驗證狀態(tài)的影響進(jìn)行評估。 
?評估清潔驗證是否持續(xù)地符合公司及中國法規(guī)的標(biāo)準(zhǔn)（某些更新的要求）
?對清潔驗證的回顧進(jìn)行書面記錄以確認(rèn)清洗操作仍然處于驗證的狀態(tài)
?清潔驗證回顧的頻率由各個工廠自主決定（一般的回顧頻率為> 1 年或者< 每 3 年)
? 應(yīng)對所有變更的累計效應(yīng)進(jìn)行評估
? 對所有的產(chǎn)品矩陣進(jìn)行回顧以確保信息是更新的
? 對日常監(jiān)控的規(guī)程進(jìn)行回顧,，評估日常測試的結(jié)果
? 作為清潔驗證的標(biāo)記產(chǎn)品需要每年進(jìn)行一次清潔驗證回顧以證明清洗規(guī)程是有效的,。
法規(guī)規(guī)定：
第四十條清潔驗證計劃完成需要一定的時間，驗證過程中每個批次后的清潔效果需及時進(jìn)行確認(rèn),。必要時,，企業(yè)在清潔驗證后應(yīng)當(dāng)對設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。
驗證 VS 確認(rèn)
清洗驗證=用書面證據(jù)證明批準(zhǔn)的清洗規(guī)程可以對設(shè)備進(jìn)行有效的清洗并使清洗后的設(shè)備適用于產(chǎn)品的制造或包裝
清洗確認(rèn)= 在個別情況下證明某個清洗操作可以符合事先設(shè)定的接受標(biāo)準(zhǔn)的過程
法規(guī)規(guī)定：
第四十條清潔驗證的次數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)風(fēng)險評估確定,，通常應(yīng)當(dāng)至少進(jìn)行連續(xù)三次,。
第四十四條當(dāng)采用階段性生產(chǎn)組織方式時，應(yīng)當(dāng)綜合考慮階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量,，以作為清潔驗證的評價依據(jù),。
第四十八條對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的方式替代清潔驗證,。每批生產(chǎn)后的清潔確認(rèn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)本附錄的相關(guān)要求進(jìn)行,。物料分解對于產(chǎn)品的污染物料累積對于清潔效果的影響
要點回顧
所有的設(shè)備，產(chǎn)品及清洗規(guī)程必須進(jìn)行正規(guī)的評估,、驗證,、監(jiān)控與回顧。
?非藥品的清潔驗證的接受限度相對較低
?依據(jù)及數(shù)據(jù)必須正規(guī)記錄
?在驗證主計劃中對清潔驗證的項目,、依據(jù),、范圍及接受限度進(jìn)行明確規(guī)定。
……完……