新聞解說者 2023年10月28日 CRISPR安全嗎,？基因組編輯首次獲得FDA審查 美國監(jiān)管機構(gòu)的顧問將檢查基于CRISPR治療鐮狀細胞病的安全性。 海蒂·萊福德

一種利用CRISPR-Cas9基因組編輯系統(tǒng)(藝術(shù)家的插圖)的鐮狀細胞病療法正在接受美國監(jiān)管機構(gòu)的審查,。鳴謝:梅萊蒂奧斯·維拉斯/蓋蒂

一種基于CRISPR–cas 9基因組編輯系統(tǒng)的療法可能成為第一種獲得美國美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的同類療法,。但這種旨在緩解疼痛的血液狀況的治療方法必須首先接受該機構(gòu)及其顧問的嚴格審查。 10月31日,，美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的外部顧問將開會討論鐮狀細胞病的DNA改變療法,，鐮狀細胞病是一種遺傳疾病，可導(dǎo)致血細胞畸形,，有時會引起疼痛,。顧問們的討論可能會集中在該療法的開發(fā)商，馬薩諸塞州波士頓的Vertex Pharmaceuticals和瑞士楚格的CRISPR Therapeutics提交的安全數(shù)據(jù)上,。 “安全是關(guān)鍵,，”加州大學(xué)舊金山分校的兒科醫(yī)生馬克·沃爾特斯說,，“這是真正影響決策的問題,，安全信息仍然非常有限?！彼谝粋€指導(dǎo)委員會任職,，為兩家公司提供這種治療方法的臨床開發(fā)建議。《自然》雜志關(guān)注exa-cel和其他緊隨其后的實驗性基因組編輯療法的已知和未知安全性。 exa-cel的工作原理 鐮狀細胞病是由異常形式的血紅蛋白引起的,，血紅蛋白是紅細胞中運輸氧氣的蛋白質(zhì),。這種改變的血紅蛋白使血細胞變形和粘稠，導(dǎo)致它們聚集在一起,，有時會堵塞血管,。堵塞的血管剝奪了組織的氧氣，可能會導(dǎo)致長期的損傷和灼痛發(fā)作,，這被稱為血管閉塞性危象,。

Exa-cel旨在通過開啟另一種形式的血紅蛋白來阻止這些現(xiàn)象，這種血紅蛋白通常只在發(fā)育中的胎兒體內(nèi)產(chǎn)生,。這種胎兒血紅蛋白的產(chǎn)生通常在出生后不久就被一種名為BCL11A的基因關(guān)閉,。Exa-cel禁用BCL11A，使胎兒血紅蛋白生產(chǎn)恢復(fù),。這提供了一些不是畸形的血紅蛋白,，并減弱了異常形式的影響。 Vertex和CRISPR Therapeutics報告說,，治療9個月后,，他們臨床試驗的40名參與者中有39名沒有出現(xiàn)一次血管閉塞性危象。在接受治療之前,，他們平均每年有四次,。 為了應(yīng)用exa-cel，臨床醫(yī)生首先從鐮狀細胞病患者身上收集造血干細胞,。然后用基因組編輯器處理細胞,，基因組編輯器包括用于切割DNA的Cas9酶和一種分子，該分子將酶引導(dǎo)至BCL11A基因內(nèi)的目標DNA片段,。 一旦到達該區(qū)域,，Cas9酶就會切割兩條DNA鏈。然后,，細胞的自然DNA修復(fù)機制將這些鏈重新縫合在一起,。但是這些機制容易出錯，這意味著它們經(jīng)常在DNA序列中引入錯誤,。這些錯誤可以禁用BCL11A,，并釋放胎兒血紅蛋白生產(chǎn)的剎車。

沒有達到目標的編輯 但Cas9有時會在基因組中與其靶相似的其他區(qū)域切割DNA,。細胞對“脫靶”DNA的修復(fù)會導(dǎo)致不必要的突變,。賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的合成生物學(xué)家周欣宇·基亞尼說，這種情況是CRISPR-cas 9療法的一個重要考慮因素,，因為一個關(guān)鍵基因的突變可能會導(dǎo)致癌癥或其他疾病,，盡管風(fēng)險可能很小。 10月27日發(fā)布的簡報文件表明，F(xiàn)DA審查員已經(jīng)瞄準了這種可能性,，下周顧問開會討論exa-cel的風(fēng)險和好處時,，這將成為一個關(guān)鍵的討論點。 特別是,，F(xiàn)DA指出了Vertex和CRISPR Therapeutics用于確定exa-cel引起偏離目標變化的風(fēng)險的檢測中的兩個潛在缺點,。在一項檢測中，研究人員搜索了基因組數(shù)據(jù)庫,，以找到與exa-cel的CRISPR–Cas9靶位點相似的區(qū)域,，因此可能被cas 9酶錯誤地切割?？茖W(xué)家們隨后評估了這些地方發(fā)生變化的風(fēng)險,。

沃爾特斯說，大多數(shù)網(wǎng)站沒有引起關(guān)注,。但是鐮狀細胞病主要影響非洲裔人,，F(xiàn)DA審查員擔(dān)心這些人群的遺傳多樣性沒有在公司搜索的基因組中被捕獲。這意味著在這些人群中可能存在被Cas9靶向但被分析遺漏的遺傳序列,。 田納西州孟菲斯市圣裘德兒童研究醫(yī)院的骨髓移植專家阿克謝·夏爾馬說,，exa-cel只在40人中進行了測試，人數(shù)太少,，無法評估偏離目標變化的風(fēng)險,。“我們將處理更多的基因多樣性,，這是我們在這些試驗中沒有考慮到的,，”夏爾馬說。 FDA的審查人員還擔(dān)心,，這些公司對活細胞脫靶效應(yīng)的分析沒有包括足夠多的鐮狀細胞病患者的細胞樣本,。

癌癥關(guān)注 對于沃爾特斯來說，有一個比偏離目標編輯更大的問題:兩名參與鐮狀細胞病單獨基因改變療法臨床試驗的參與者后來患了血癌,。在馬薩諸塞州劍橋的藍鳥生物公司進行的那項試驗中,，一種病毒將非病態(tài)血紅蛋白的副本穿梭于血液干細胞中。 隨后的調(diào)查表明,，癌癥不是由病毒引起的,。這引發(fā)了人們的猜測，即類似的病例可能會在接受其他療法的人中出現(xiàn),，如exa-cel,，這種療法涉及對鐮狀細胞病患者的血液干細胞進行修飾，然后將其重新注入,。

一些研究表明,，患有鐮狀細胞病的人可能更容易患惡性血液癌癥。如果癌前細胞在那些被移除,、改變和重新注入的細胞中,，治療可能會以某種方式給它們一種促進，使它們能夠接管種群并變成癌,?！斑@是一個主要的、長期的,、潛在的復(fù)雜問題,，我們必須解決，”沃爾特斯說,。 Vertex和CRISPR Therapeutics建議在治療后對試驗參與者進行15年的跟蹤,，以尋找治療的長期影響。加利福尼亞州圣馬科斯倡導(dǎo)組織鐮狀細胞戰(zhàn)士的創(chuàng)始人托辛·奧拉說,，與此同時,，醫(yī)生告知病人這些風(fēng)險是很重要的?！斑@些是我知道的事情,，因為我是一名護士，我做宣傳,，”她說,。“但是一個典型的擔(dān)心自己患有鐮狀細胞病的孩子的母親,，她不會知道的,。她會報名的?！? 夏爾馬也有同樣的擔(dān)憂,，但和奧爾馬一樣，他也承認像exa-cel這樣的治療方法應(yīng)該繼續(xù)發(fā)展,，盡管還有未知因素,。“現(xiàn)在有些病人仍然在遭受痛苦,，他們需要某種治療,，”Sharma說?！拔覀兊媒o他們找點東西,。”