解讀耐藥突變 提高生存期

2023諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主的mRNA疫苗將帶給我們什么,？

Kariko是一個(gè)在匈牙利農(nóng)村出生的普通女孩，與別人不同的是,，從小Kariko就對(duì)自然科學(xué)著迷,，在初中的時(shí)候就贏得匈牙利全國(guó)生物競(jìng)賽的第3名。（看來,，多少還是有一點(diǎn)天賦的?。。?/span>

1978年,，年輕的Kariko在匈牙利著名的學(xué)府塞格德大學(xué)贏得了博士學(xué)位,，找到了一份在大學(xué)生物研究中心的博士后職位，這個(gè)時(shí)候Kariko就開始對(duì)mRNA產(chǎn)生了濃厚的興趣,，并參與到研究過程中,。但是，不久之后,，研究項(xiàng)目因?yàn)橘Y金斷裂,，導(dǎo)致她被解雇了。這時(shí)候她已經(jīng)30歲了,，Kariko憑借自身對(duì)mRNA研究的熱愛和執(zhí)著將目光轉(zhuǎn)向美國(guó),。也許，那里才是召喚她完成夢(mèng)想的地方,。

1985年,，美國(guó)費(fèi)城的天普大學(xué)向她拋來了橄欖枝。于是她和丈夫以及還在襁褓中兩歲的女兒,，（女兒還是北京奧運(yùn)冠軍,，真是，'’虎母無犬女啊'’）帶著僅有的900英鎊來到了陌生的天普大學(xué)擔(dān)任一個(gè)博士后的研究工作,。

四年后,，賓夕法尼亞大學(xué)的Elliot Barnathan教授又邀請(qǐng)她到自己的科研組工作,，可是待遇只是助理教授,，這可比她在普天大學(xué)的待遇好不到哪去，而且晉級(jí)機(jī)會(huì)不大,，但Kariko并沒有在乎這些,，因?yàn)樵?span>賓夕法尼亞大學(xué)的課題組里有她熱愛夢(mèng)想的mRNA研究?？稍诋?dāng)時(shí),，體外合成mRNA研究不被業(yè)界看好，甚至還引來不少同行的嘲笑,，認(rèn)為他們是在浪費(fèi)時(shí)間和科研經(jīng)費(fèi),。只有Kariko自己的心中聽到了那個(gè)似乎一直在召喚她的聲音：“誰(shuí)掌握了mRNA的奧秘,，未來世界的大門就會(huì)向誰(shuí)敞開”。于是,，她一直堅(jiān)定不移地朝她那個(gè)心中夢(mèng)想走去,！......

理論說，如果能夠人工改變合成mRNA,，就可以把我們?nèi)梭w自身變成一個(gè)免疫藥物的生產(chǎn)中心,，免疫系統(tǒng)可以精確的識(shí)別有害病毒和細(xì)胞，并源源不斷的攻殺它們,，這將是一個(gè)人類完美的治療疾病的狀態(tài),。

在賓夕法尼亞大學(xué)擔(dān)任的研究助理教授期間，她與巴納森博士一起研究使用mRNA技術(shù)來改善心臟搭橋手術(shù)后的血管問題,。他們甚至嘗試將mRNA注射到細(xì)胞中,，以期產(chǎn)生蛋白質(zhì)，并利用同位素技術(shù)觀察這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞中所處的位置和功能,。但是這些研究都沒有取得成功,，她并沒有放棄。

好景不長(zhǎng),，Barnathan教授卻從學(xué)校離職了,，去往一家生物醫(yī)藥公司任職，也沒有帶Kariko去他任職的公司（這也許是冥冥中的天意,，上天有意把她留在學(xué)校繼續(xù)她的mRNA研究）,。

可是談何容易，Barnathan教授走后,，課題組岌岌可危,，沒有經(jīng)費(fèi)繼續(xù)支持，當(dāng)時(shí)mRNA技術(shù)還不成熟,，人們似乎還看不到它的前景,。

（來源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)）

在經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)十多年的低谷后，卡里科終于迎來了她人生中的第一個(gè)貴人,。這位貴人是和她在同一所大學(xué)研究免疫學(xué)的教授魏斯曼,。魏斯曼發(fā)現(xiàn)并認(rèn)可了卡里科的價(jià)值，邀請(qǐng)她與自己一同研發(fā)mRNA疫苗,。

此后的六年里,，他們發(fā)現(xiàn)了如何在不引起嚴(yán)重免疫反應(yīng)的情況下使mRNA進(jìn)入細(xì)胞的方法，即用弱化的版本替換了一個(gè)RNA的模塊,。這意味著mRNA能夠用于改變細(xì)胞功能,，而不會(huì)引起免疫系統(tǒng)攻擊。然而,，這一研究成果并未得到科學(xué)界應(yīng)有的關(guān)注和回應(yīng),。到1995年,，卡里科已在賓夕法尼亞大學(xué)任教6年，這一年,，她又被確診為患有癌癥（盡管后來證實(shí)為誤查）,，就在同時(shí)，她收到了學(xué)校的最后通告：“要么放棄mRNA研究,，要么失去她享有盛譽(yù)的教職”,。可謂,，''屋漏偏逢連夜雨’’,，但她那顆對(duì)于科學(xué)研究執(zhí)著的心始終沒有動(dòng)搖，最終她選擇了降職,，并且大幅減薪,，雖然經(jīng)濟(jì)和物質(zhì)待遇低了很多，但這樣她就可以繼續(xù)留在課題組研究在當(dāng)時(shí)并不被看好的mRNA技術(shù),?？ɡ锟票硎荆诒唤德毢?，她曾要求賓夕法尼亞大學(xué)恢復(fù)她職位,，但被拒絕了，可她沒有因此而動(dòng)搖她研究mRNA的決心,，一直到攻克了mRNA這座高峰,。

研究疫苗的歷程是一個(gè)長(zhǎng)期而復(fù)雜的過程。最初,，科學(xué)家們需要對(duì)目標(biāo)疾病的病原體進(jìn)行深入研究,，并確定其造成疾病的機(jī)制。他們通過分析病原體的結(jié)構(gòu)和功能,，尋找可以針對(duì)的弱點(diǎn),。

接著，科學(xué)家們會(huì)收集并分析疫苗的適宜候選物,。這些候選物可能是活病毒,、滅活病毒、蛋白質(zhì)亞單位或核酸等,。他們會(huì)評(píng)估候選物的安全性,、有效性和穩(wěn)定性,，以確定最佳的疫苗組合,。

在研發(fā)過程中，科學(xué)家們將進(jìn)行臨床試驗(yàn)來評(píng)估疫苗的安全性和免疫效果,。這些試驗(yàn)通常分為幾個(gè)階段,，從初步的安全性試驗(yàn)到大規(guī)模的有效性試驗(yàn),。科學(xué)家們會(huì)監(jiān)測(cè)被試者的身體反應(yīng),，并收集數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,。

一旦疫苗通過了全部的臨床試驗(yàn)階段，就可以提交申請(qǐng)并接受政府機(jī)構(gòu)的審批,。因此,，審批程序通常是一個(gè)嚴(yán)格的過程，需要確保疫苗的質(zhì)量和安全性,，科學(xué)家們投入了大量時(shí)間和精力除了保護(hù)人類免受疾病的侵襲還要保證疫苗的安全性,。

就在幾十年前，疫苗制備方式是先將病毒進(jìn)行體外培養(yǎng),，再將其無活性化,，然后注入到人體內(nèi)以產(chǎn)生抗體。在實(shí)際操作過程中,，存在諸多困難,。尤其對(duì)于當(dāng)前大多數(shù)能夠引發(fā)疾病的病毒而言，它們大多屬于RNA病毒,，由于這類病毒變異速度較快,，傳統(tǒng)制備方法在開發(fā)針對(duì)這類病毒的疫苗時(shí)，存在較大的困難,。而隨著mRNA技術(shù)的出現(xiàn),，可以說是將人體內(nèi)的細(xì)胞作為蛋白質(zhì)表達(dá)的“工廠”，將原本需要在體外進(jìn)行的表達(dá)過程轉(zhuǎn)移到人體內(nèi)部,，從而大大縮短了疫苗研發(fā)時(shí)間,。

然而多年來，mRNA疫苗被認(rèn)為是不可行的,，因?yàn)樽⑸鋗RNA會(huì)引發(fā)不必要的免疫反應(yīng),，并導(dǎo)致mRNA迅速降解。mRNA即信使RNA,，是蛋白質(zhì)生產(chǎn)的模板,。在生物DNA編碼過程中，遺傳信息會(huì)轉(zhuǎn)移到mRNA上進(jìn)行復(fù)制,。直到1980年代,，才出現(xiàn)了無需細(xì)胞培養(yǎng)即可生成mRNA的方法。這一進(jìn)步使得mRNA技術(shù)開始應(yīng)用于疫苗和藥物研發(fā),。

然而當(dāng)時(shí)該技術(shù)不穩(wěn)定,，且mRNA難以遞送，容易引起炎癥反應(yīng)。為了突破這些障礙,，考里科和韋斯曼進(jìn)行了多年的基礎(chǔ)研究,。最終，他們憑借多年的努力贏得了拉斯克2021年臨床醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng),，同時(shí)在2023年再度榮獲諾貝爾諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),。

來源（諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)）

他們的研究意義在于克服了幾個(gè)重要的障礙：一是發(fā)現(xiàn)向動(dòng)物體內(nèi)注射mRNA會(huì)導(dǎo)致休克，提示人體內(nèi)的mRNA劑量可能有限,；二是找到了保護(hù)mRNA免受水解的最佳包裝方式,；三是找到了使mRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)的最佳遞送方式。正是因?yàn)槿绱?，我們才有可能將mRNA疫苗技術(shù)運(yùn)用到研發(fā)疾病治療和預(yù)防上,，并取得了巨大的成功。

近年mRNA領(lǐng)域的研究才剛剛起步,，但mRNA疫苗技術(shù)在應(yīng)用領(lǐng)域有著無限的前景,。該技術(shù)可以改變患者體內(nèi)的細(xì)胞，為治療罕見病和癌癥帶來新的希望和廣闊前景,。雖然攻克癌癥要比攻克病毒更困難的得多,，癌細(xì)胞和我們?nèi)祟惞采藘|萬年，就像我們?nèi)梭w自身細(xì)胞的一個(gè)”叛徒“,，免疫系統(tǒng)很難識(shí)別它們,。癌細(xì)胞基因變異極其復(fù)雜，也更了解我們自身的免疫系統(tǒng),，知道如何進(jìn)化出可以逃避我們自身免疫系統(tǒng)追殺的突變基因,。當(dāng)然我們應(yīng)該積極向前看，當(dāng)前人們對(duì)mRNA疫苗在癌癥治療方面的前景仍然保持非常樂觀的態(tài)度,。下面我們來看看癌癥疫苗治療癌癥患者的幾個(gè)真實(shí)案例和臨床試驗(yàn),，這些成果讓我們看到了人類征服癌癥的道路初現(xiàn)曙光！

然而,，癌癥疫苗的困難之處并不在于技術(shù),，而是在于深入了解腫瘤細(xì)胞的特性。尋找腫瘤特異性靶點(diǎn)是非常具有挑戰(zhàn)性的,，讓人體主動(dòng)攻擊腫瘤細(xì)胞也不是一件容易的事情,，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞十分狡猾，它們表面的蛋白質(zhì)與正常細(xì)胞的蛋白質(zhì)非常相似,，因此,，我們的免疫系統(tǒng)很難發(fā)現(xiàn)它們。相較于傳染病,，研發(fā)針對(duì)癌癥的疫苗要困難得多,，但這也使其具備了十分挑戰(zhàn)性,。

根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前全球正在展開六項(xiàng)針對(duì)癌癥的mRNA疫苗療法的二期臨床試驗(yàn),。2018年時(shí)，只有兩項(xiàng)疫苗研發(fā)項(xiàng)目,，而到了2021年,，展開mRNA疫苗研究試驗(yàn)的數(shù)量已經(jīng)超過70多項(xiàng)。隨著研究的不斷深入,，人們對(duì)mRNA療法在癌癥治療領(lǐng)域同樣抱有很高的期待,。

目前其他相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)，尤其是非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果均呈現(xiàn)出積極態(tài)勢(shì),，并展現(xiàn)出mRNA疫苗療法驚人的潛力,。盡管前途嚴(yán)峻，但只要我們能夠解決那些尚未克服的難題,，我們就能運(yùn)用從mRNA技術(shù)中學(xué)到的策略,，理論上說利用mRNA疫苗技術(shù)，我們可以治療幾乎所有的疾病,，包括腫瘤,。

2019年，美國(guó)成功研發(fā)了一種新的癌癥疫苗,，并應(yīng)用在一名乳腺癌女患者身上,。該患者在8年前被確診為患有乳腺癌，并經(jīng)歷了32次放療后,，癌細(xì)胞開始擴(kuò)散轉(zhuǎn)移,。醫(yī)生告知她只能再活三年。隨后,，她參與了一項(xiàng)癌癥疫苗試驗(yàn),。經(jīng)過連續(xù)注射這種癌癥疫苗四次，每?jī)芍芤淮魏?，在短時(shí)間內(nèi)她體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞竟然全部消失了,。為了確保將體內(nèi)的癌細(xì)胞完全清除，她接受了第二次次乳房切除手術(shù),。同時(shí)這也是為了收集組織樣本來證實(shí)癌癥疫苗的有效性,。通過檢測(cè)手術(shù)切除后的組織樣本，沒有發(fā)現(xiàn)任何殘留的癌細(xì)胞,，即癌細(xì)胞完全被清除而無法檢查到,，也就是癌細(xì)胞完全消失了。

此外,，美國(guó)一項(xiàng)早期研究階段的癌癥疫苗也傳來了好消息,。正在參與試驗(yàn)的10名患者中,，有三名患者的腫瘤已完全消失。這三名患者是自己已經(jīng)完全放棄治療了,，因?yàn)樗麄冎敖?jīng)歷了各種治療方法的失敗,，也對(duì)治療癌癥不報(bào)任何希望了。

其中一名66歲的乳腺癌患者Gangi女士,，在43歲時(shí)被診斷出患有乳腺癌,。在過去的20年里，她接受了手術(shù),、化療和放療等不同治療方法,，雖然有一定的療效，但是身體對(duì)不良反應(yīng)也越來難以承受,。2021年,，她的癌細(xì)胞再次擴(kuò)散到了全身，并形成了葡萄柚大小的腫塊,。由于之前的治療效果不佳,，同時(shí)身體機(jī)能也開始下降，她意識(shí)到自己時(shí)間所剩不多,。醫(yī)生告訴她可能只有大約半年的壽命,。因此，她拒絕了再次接受化療,，正好美國(guó)曼哈頓西奈山醫(yī)院開發(fā)出了一種定制化癌癥疫苗療法,。于是Gangi女士決定抓住機(jī)會(huì)，找到了這家醫(yī)院的醫(yī)生,，并嘗試接受癌癥疫苗治療,。

通過向腫瘤注射這種疫苗，她的體內(nèi)開始產(chǎn)生一些反應(yīng),。幾天后,，她出現(xiàn)了流感樣的癥狀，包括發(fā)燒,、發(fā)冷,、全身酸痛和乏力等癥狀。醫(yī)生解釋說這是她的免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞作戰(zhàn)的反應(yīng),，然后Gangi女士堅(jiān)持了下來,。經(jīng)過再次檢查，結(jié)果顯示效果驚人,，癌癥疫苗完全消滅了Gangi女士的腎上腺腫瘤,，并且原本擴(kuò)散到身體其他部位的腫瘤細(xì)胞也被完全清除了。

在另一個(gè)案例里面,，Morrison先生患有濾泡性淋巴瘤,，今年53歲他在2021年1月接受了頸部的癌癥疫苗注射,。注射后出現(xiàn)了疼痛和高燒等反應(yīng)，但是在幾個(gè)月的隨訪檢查中發(fā)現(xiàn),，Morrison先生的體內(nèi)腫瘤細(xì)胞已經(jīng)完全清除,，而且在接下來的兩年內(nèi)也沒有檢測(cè)出任何腫瘤細(xì)胞，這種情況很有可能Morrison先生已經(jīng)被治愈了,。

今年5月10號(hào),，《自然》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究向我們展示了對(duì)號(hào)稱”癌癥之王“的胰腺癌的研究成果。要知道,，胰腺癌是目前我們最難攻克癌癥之一,，五年生存率僅有12%,，90%的患者會(huì)在手術(shù)后6-10月內(nèi)復(fù)發(fā),。它不僅預(yù)后差，患者生存率低,，生存期也短,，治療手段一直都很匱乏，一直是醫(yī)學(xué)界治療的難題,。一期的研究結(jié)果顯示,，注射癌癥疫苗治療后，一半的患者產(chǎn)生了應(yīng)答,，并在18個(gè)月的隨訪期間沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者,，其中一名患者經(jīng)癌癥疫苗治療三年后，掃描和其它檢查結(jié)果都沒有發(fā)現(xiàn)有癌細(xì)胞的跡象,。這個(gè)治療效果對(duì)比以往是難以想象的巨大進(jìn)步,。

胰腺癌的癌癥疫苗流程（圖片來源：自然官網(wǎng)]

從上面的案例我們看到，這些案例雖然人數(shù)比較少,，但癌癥疫苗療法卻顯示出驚人的效果,，由于癌癥疫苗還處于個(gè)性化定制的早期試驗(yàn)階段，未來還有很大研究進(jìn)步空間,。雖然治愈患者數(shù)量很少,。然而在早期階段我們已經(jīng)看到了癌癥疫苗治療癌癥的巨大功效和前景。隨著時(shí)間推移和醫(yī)學(xué)科研的進(jìn)步,，相信未來會(huì)帶來更多驚喜,！

在新冠疫情中，mRNA疫苗不到一年就開始使用,，已經(jīng)挽救了數(shù)百萬人的生命,。目前，圍繞mRNA疫苗技術(shù)的新療法正在以驚人的速度發(fā)展,，除了多種新冠疫苗外,，也正在研發(fā)用于癌癥,、還有自身免疫病和罕見遺傳病治療的mRNA疫苗。我們相信,，在更多臨床研究實(shí)驗(yàn)的推進(jìn)下,，mRNA疫苗將發(fā)揮重要作用，迎來光明未來,。并且相信mRNA疫苗療法會(huì)對(duì)各種疾病帶來革命性的突破充滿信心,！