近日,，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、上海肺移植工程技術(shù)研究中心陳昶教授團(tuán)隊(duì)等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊和 Science Translational Medicine 期刊發(fā)表了兩片原創(chuàng)性研究論文,，在肺移植與氣管移植領(lǐng)域取得新突破,。

STTT：肺移植后腸道微生物群與同種異體移植物穩(wěn)定性相關(guān)

肺移植術(shù)是治療終末期肺部疾病的重要治療手段，然而手術(shù)后的并發(fā)癥,，尤其是同種異體移植排斥（AR）和肺部感染（PI）,，仍然是患者面臨的重大挑戰(zhàn)。這些并發(fā)癥不僅會(huì)影響患者的生存率,，還會(huì)降低手術(shù)的成功率,。為了解決這一問(wèn)題，需要深入了解肺移植患者術(shù)后的機(jī)體相關(guān)生物學(xué)過(guò)程,。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院陳昶教授,、海軍軍醫(yī)大學(xué)方文捷教授和潘煒華教授團(tuán)隊(duì)合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Intestinal microbiota links to allograft stability after lung transplantation: a prospective cohort study 的前瞻性研究論文,。

該研究是國(guó)際上首個(gè)揭示腸道微生物與肺移植同種異體移植物穩(wěn)定性之間聯(lián)系的多中心研究,，同時(shí)也為未來(lái)的肺移植研究和治療提供了新的靶點(diǎn)與方向。

研究團(tuán)隊(duì)在4個(gè)不同的肺移植中心建立了一個(gè)前瞻性隊(duì)列,，涵蓋了來(lái)自4個(gè)中心的85例肺移植受者（LTRs）,。同時(shí)進(jìn)一步收集了這些肺移植患者術(shù)后成對(duì)的糞便和血清標(biāo)本,，并根據(jù)采樣時(shí)的診斷將樣本分為同種異體移植排斥（AR）、肺部感染（PI）和無(wú)事件（EF）組,。

通過(guò)宏基因組測(cè)序法對(duì)糞便樣本進(jìn)行了深入分析,，結(jié)果顯示AR的腸道微生物組表現(xiàn)出明顯的減少物種和多樣性的特征。同時(shí),，針對(duì)血清標(biāo)本及臨床信息的進(jìn)一步檢測(cè)分析揭示了AR和PI的血清代謝物減少和炎癥細(xì)胞因子增加,。

值得注意的是，單形擬桿菌（Bacteroides uniformis）在AR中的減少與血清中IL-1β和IL-12存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系,，這為腸道微生物群落影響肺移植術(shù)后移植物穩(wěn)定性提供了新的機(jī)制解釋,。此外，該研究還進(jìn)一步聯(lián)合微生物組,、代謝組和臨床參數(shù)構(gòu)建了能夠高效預(yù)測(cè)AR（AUPRC=0.801）和PI（AUPRC=0.855）的機(jī)器學(xué)習(xí)（Machine learning）模型,，其中微生物組數(shù)據(jù)集顯示出特別高的診斷鑒別能力?？傊?，破壞性腸道微生物群與同種異體移植排斥和感染以及肺移植后的全身細(xì)胞因子和代謝物顯著相關(guān)。

研究流程示意圖

該研究的重要性不僅在于揭示了腸道微生物與肺移植穩(wěn)定性之間的深刻聯(lián)系,，還在于為未來(lái)的研究提供了重要的方向,，更為此后的進(jìn)一步機(jī)制實(shí)驗(yàn)指明了道路。了解腸道微生物群的作用可能有助于預(yù)測(cè)和預(yù)防AR和PI等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,，提高肺移植術(shù)后患者的生存率和生活質(zhì)量,。

STM：3D打印構(gòu)建可移植活性氣管

氣管作為人體氣體交換的唯一通道，出現(xiàn)阻塞可能隨時(shí)奪去患者生命,。氣管腫瘤,、外傷或先天性疾病均可能導(dǎo)致氣管狹窄阻塞的出現(xiàn)。手術(shù)切除并進(jìn)行端-端吻合是臨床常用手段,。但當(dāng)病損范圍過(guò)長(zhǎng)，端-端吻合會(huì)造成過(guò)大的吻合口張力,，導(dǎo)致氣管瘺,、氣管破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥，而非活性的氣管替代物也因?yàn)椴l(fā)癥嚴(yán)重,，無(wú)法臨床應(yīng)用,。因此，長(zhǎng)段氣管狹窄患者無(wú)法手術(shù),，只能保守治療短暫延長(zhǎng)生命,，臨床亟需可移植的活性氣管，替換氣管病損部位,，幫助患者維持呼吸功能,。

然而氣管組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜,，長(zhǎng)期暴露于外界空氣中導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)高、損傷愈合難度大,，可移植的活性氣管一直被全球醫(yī)學(xué)界認(rèn)為無(wú)法再造,。

同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院陳昶教授與浙江大學(xué)賀永團(tuán)隊(duì)合作，在 Science子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：A bioengineered trachea-like structure improves survival in a rabbit tracheal defect model 的研究論文,。

該研究基于3D打印超細(xì)纖維網(wǎng)絡(luò)支架構(gòu)建一種生物工程氣管,，同時(shí)模擬天然氣管的解剖結(jié)構(gòu)和生物功能，并形成益于再生的免疫微環(huán)境,，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物氣管缺損模型的修復(fù)中展示出較高的臨床潛力,。

該研究引入熔融近場(chǎng)直寫（MEW）技術(shù)，以FDA批準(zhǔn)的可降解材料聚己內(nèi)酯（PCL）作為原料,，通過(guò)優(yōu)化支架內(nèi)部網(wǎng)格排列形式和孔隙大小等參數(shù),，制備生物工程氣管替代物基本骨架，為氣管中的軟骨及結(jié)締組織的重建,，營(yíng)造一個(gè)仿生的ECM結(jié)構(gòu)環(huán)境,。

團(tuán)隊(duì)首先在MEW制備的超細(xì)纖維支架上接種軟骨細(xì)胞，進(jìn)行體外軟骨誘導(dǎo)培養(yǎng),，形成氣管替代物構(gòu)建的基本模塊：纖維-軟骨環(huán),。有序排列的超細(xì)纖維與軟骨基質(zhì)蛋白聯(lián)合，形成近似“鋼筋-混凝土”的復(fù)合體,，產(chǎn)生顯著的力學(xué)協(xié)同增強(qiáng)作用,，極大提升了生物工程軟骨環(huán)的機(jī)械強(qiáng)度。

活性氣管的設(shè)計(jì)和制造思路

為促進(jìn)透壁血管快速生成和調(diào)節(jié)免疫發(fā)育微環(huán)境,，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了由PCL超細(xì)纖維網(wǎng)絡(luò)和甲基丙烯酰胺明膠（GelMA）制備另一基本模塊——纖維-凝膠環(huán),。在纖維-凝膠環(huán)中，由外向內(nèi)排布的PCL超細(xì)纖維作為細(xì)胞黏附表面,，為細(xì)胞快速遷移提供了“競(jìng)速跑道”,，加快原生內(nèi)皮細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的跨壁遷移，促進(jìn)透壁血管再生,。此外,，MEW可以在微米尺度調(diào)節(jié)PCL超細(xì)纖維網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部結(jié)構(gòu)，能夠調(diào)控細(xì)胞形態(tài)和機(jī)械應(yīng)力,，具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的極化潛能,，這將有助于移植氣管周邊組織快速再生和炎癥緩解。

生物工程氣管用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物氣管缺損模型修復(fù)

最終,，研究團(tuán)隊(duì)從組織發(fā)育和器官移植需求出發(fā),，采用“體外塑形”+“體內(nèi)塑性”的思路，將受體作為組織發(fā)育生物反應(yīng)器,，采用預(yù)血管化后帶蒂原位移植方案,，完成長(zhǎng)段缺損氣管的重建,。將生物工程軟骨環(huán)和纖維-凝膠環(huán)交替套疊，構(gòu)建類氣管替代物,，隨后將其植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物氣管旁完成預(yù)血管化,。移除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物天然氣管構(gòu)建氣管缺損模型，再將替代物帶蒂與原生氣管殘端吻合,，重建實(shí)驗(yàn)動(dòng)物缺損氣管,。研究通過(guò)生物制造、組織工程和臨床醫(yī)學(xué)的多學(xué)科交叉合作,，模擬天然氣管的解剖結(jié)構(gòu)和生物功能進(jìn)行仿生設(shè)計(jì),，構(gòu)建的氣管替代物存在潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。