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心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)和功能性異常所導(dǎo)致心室充盈和(或)射血功能降低,、心排血量下降不能滿足機(jī)體代謝需要,，以肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血及臟器、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征,。心力衰竭的過程中伴隨著各種體液因子的改變,，為了更好的明確病情、指導(dǎo)治療,、評估心力衰竭患者的預(yù)后,，可靠的生物學(xué)標(biāo)記物則顯得尤為重要。現(xiàn)就目前常見的幾種心力衰竭標(biāo)記物如B型腦鈉肽(BNP),、肌鈣蛋白,、可溶性ST2(sST2),、半乳糖凝集素3(Gal-3)、微小RNA(miRNA),、降鈣素原(PCT),、和肽素等的特征及臨床意義做一綜述。 氨力農(nóng),、米力農(nóng)和奧普力農(nóng)等PDE Ⅲ在心力衰竭患者中應(yīng)用的專家建議
新型冠狀病毒肺炎防控時(shí)期心力衰竭患者管理建議
心力衰竭患者,，如何管理容量？
心肌梗死后心力衰竭防治專家共識(shí)
藥物聯(lián)用在臨床治療心力衰竭中的研究進(jìn)展
心律失常導(dǎo)致心力衰竭的病理生理機(jī)制及介入治療
中國急診急性心力衰竭單元建設(shè)與管理專家共識(shí)
急性心力衰竭代謝標(biāo)志物的研究進(jìn)展
病案首頁：呼吸衰竭和心力衰竭可以作為主要診斷嗎,？
集錦：心力衰竭,，共76篇 一,、利鈉肽 利鈉肽家族是一組由心肌細(xì)胞分泌的激素，主要包括A,、B、C型利鈉肽,，其中以BNP對心力衰竭的診斷最具有較強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值,。BNP最早由動(dòng)物腦組織中提取而來，后證明其合成及分泌主要在心室的心肌細(xì)胞,，是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)天然的拮抗劑,，同時(shí)具有抑制血管收縮、交感神經(jīng)活性和擴(kuò)張血管的作用,，促進(jìn)水,、鈉排泄，從而減輕心臟前,、后負(fù)荷,。心肌細(xì)胞所分泌的BNP先以多個(gè)氨基酸組成的前體多肽形式存在，當(dāng)心肌細(xì)胞受到機(jī)械牽張等刺激時(shí),，如心力衰竭等病因?qū)е滦氖冶趬毫υ黾?，此時(shí)在活化酶的作用下BNP前體裂解為兩種長度不等的環(huán)狀多肽，進(jìn)一步釋放入血循環(huán),，分別被稱為氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)和BNP,，經(jīng)過近三十年的研究，BNP已成為目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的心力衰竭血清標(biāo)記物,，BNP和NT-proBNP的檢測已經(jīng)越來越多地用于確定心力衰竭的存在及評估其嚴(yán)重程度,。有研究證實(shí)老年慢性心力衰竭患者NT-proBNP水平明顯升高,，且隨著心功能分級的增高相應(yīng)遞增，NT-proBNP與反映心室重構(gòu)的心室質(zhì)量比值呈正相關(guān),。在慢性非臥床HF或急性失代償性HF的情況下,，BNP和NT-proBNP對于明確臨床診斷或排除HF具有重大意義；當(dāng)對呼吸困難的鑒別診斷時(shí),，利鈉肽的檢測價(jià)值顯得特別重要,。國內(nèi)臨床試驗(yàn)同樣證明了BNP具有的極其靈敏度和陰性預(yù)測價(jià)值。此外,，BNP是心力衰竭的重要的預(yù)后因素,，BNP的濃度與全因性心力衰竭的預(yù)后密切相關(guān)，BNP水平的持續(xù)升高提示病情惡化或治療不當(dāng),，相比較而言,，BNP的半衰期明顯低于NT-proBNP，NT-proBNP對心力衰竭的診斷因此可能更敏感,，但腎臟是NT-proBNP清除代謝的惟一途徑,，當(dāng)用于對嚴(yán)重腎功能不全患者的心力衰竭的診斷也更為復(fù)雜。盡管如此,，在尚無更好的血清標(biāo)記物出現(xiàn)之前,，目前BNP或NT-proBNP仍被認(rèn)為是急性心力衰竭診斷的必要常規(guī)檢查。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷與治療指南將BNP>35 ng/L和(或)NT-proBNP>125 ng/L作為支持慢性心力衰竭診斷成立的標(biāo)準(zhǔn)之一,，但更加推薦使用其用于心力衰竭的排除診斷,，而并非心力衰竭診斷的確診。 二,、肌鈣蛋白 肌鈣蛋白(Tn)是調(diào)節(jié)蛋白,，分子呈球形，包括3個(gè)亞單位,，分別為肌鈣蛋白C(TnC),、肌鈣蛋白I(TnI)、肌鈣蛋白T(TnT),；TnC是鈣離子受體,，與Ca2＋結(jié)合，活化肌細(xì)胞,；TnI是抑制亞單位,，可抑制肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合，阻止肌肉收縮,；TnT將肌鈣蛋白附著在原肌球蛋白上,，原肌球蛋白與肌鈣蛋白結(jié)合成Tm-Tn復(fù)合物，附著在肌動(dòng)蛋白雙股螺旋狀的縱溝內(nèi),。 在心肌受損時(shí)肌鈣蛋白釋放至血液循環(huán)中,，臨床上檢測的為血循環(huán)中的TnI和TnT濃度,，常用于對心力衰竭患者的預(yù)后評價(jià)。心肌細(xì)胞釋放肌鈣蛋白的常見原因包括心肌梗死,、炎癥反應(yīng),、細(xì)胞毒性等。研究表明,，通過檢測心力衰竭患者TnT和高敏TnT濃度,，高敏TnT升高的患者提示病情更加嚴(yán)重且預(yù)后不良，與患者全因病死率及需住院治療率成正相關(guān),。Peacock等檢測67 924例因急性心力衰竭住院的患者血清TnT或TnI的濃度,，結(jié)果約有6.2%患者肌鈣蛋白結(jié)果呈陽性，與肌鈣蛋白陰性組對比,，肌鈣蛋白陽性的患者常具有更低的收縮壓,、較低的射血分?jǐn)?shù)和較高的住院期間病死率。國內(nèi)研究指出 ,，血清cTnI濃度與心力衰竭患者心肌重構(gòu)及心功能具有顯著相關(guān)性,，且此相關(guān)性可不依賴于性別、年齡,、心力衰竭病史,、NYHA心功能分級和藥物治療而獨(dú)立存在，心力衰竭患者隨著血清TnI增高,，出現(xiàn)心腔擴(kuò)大,，心臟質(zhì)量增加，心臟離心性肥厚的趨勢越明顯,。此外，Packer等證實(shí)通過LCZ696治療后的心力衰竭患者,，血清肌鈣蛋白水平有明顯下降,，而該藥亦被證實(shí)能明顯改善心力衰竭患者預(yù)后。隨著檢測技術(shù)的革新,，高敏肌鈣蛋白的檢測可能更有助于心力衰竭患者的早期診斷及預(yù)后評估,。 三、可溶性ST2(sST2) ST2是IL-1受體家族成員之一,，IL-1也被證實(shí)與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有關(guān),。ST2蛋白有多個(gè)亞型，主要包括跨膜型(ST2L)和血清可溶型(sST2)等,，sST2目前應(yīng)用較廣,，在許多非心臟疾病的患者也可表現(xiàn)異常。ST2以上兩種亞型均可與其特異性功能配體IL-33結(jié)合,，IL-33/ST2L信號(hào)通路具有抑制心肌肥厚,、拮抗心肌重塑的作用,，而sST2和ST2L競爭與IL-33的結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合IL-33的結(jié)合位點(diǎn)卻不能產(chǎn)生相應(yīng)的作用,，從而抑制IL-33/ST2L信號(hào)通路對心臟保護(hù)的作用,。當(dāng)心臟受到過度機(jī)械性牽張刺激時(shí)，心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞sST2蛋白表達(dá)水平可明顯上調(diào),。已有學(xué)者研究揭示,，在慢性心力衰竭的患者中血清sST2的濃度對其預(yù)后評價(jià)具有極強(qiáng)價(jià)值，明顯優(yōu)于目前常見的其他反映心肌重塑及纖維化生物學(xué)標(biāo)記物,，或許sST2有望成為心力衰竭患者管理的'糖化血紅蛋白',，張榮成等通過對1 244例以心力衰竭為主要診斷的住院患者進(jìn)行入院時(shí)血漿sST2檢測及隨訪，發(fā)現(xiàn)基線sST2水平是住院心力衰竭患者的短期全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高低的獨(dú)立預(yù)測因子,，當(dāng)其與NT-proBNP聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可增加對患者死亡的預(yù)測能力,。美國2013年的ACC/AHA心力衰竭指南中指出，聯(lián)合BNP或NT-proBNP,，sST2可能對急性和慢性心力衰竭的危險(xiǎn)分層和預(yù)后評估有一定補(bǔ)充和增加額外信息的價(jià)值,，而且在心力衰竭人群中sST2的血清濃度可能不受腎臟功能、年齡,、體質(zhì)量指數(shù)的影響,。 四、Gal-3 Gal-3是半乳糖凝集素家族中的成員,，在小腸,、脾、結(jié)腸,、腎等臟器以及多種炎癥細(xì)胞中表達(dá)豐富,。Gal-3被證明參與了多種病理生理過程，主要包括炎癥反應(yīng)以及纖維化,，而這也是導(dǎo)致心臟發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑和心力衰竭發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一,。Gal-3的調(diào)控作用體現(xiàn)在心肌纖維化的多個(gè)進(jìn)程，除膠原蛋白的生成外,，還參與膠原蛋白的成熟,、外化和交聯(lián)過程，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了Gal-3在心肌纖維化過程中的作用,，進(jìn)而導(dǎo)致心肌順應(yīng)性的改變,，因此有理由相信針對Gal-3的靶向治療是合理可行的。在一項(xiàng)入選了7 968例研究對象的大型社區(qū)隊(duì)列研究中,，平均隨訪10年,，觀察其心血管疾病預(yù)后與Gal-3水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血漿Gal-3水平可以作為心血管疾病全因病死率的獨(dú)立預(yù)測因子,。Van der Velde等研究證實(shí),，無論在急性心力衰竭還是慢性心力衰竭患者中,，Gal-3的檢測對評估心力衰竭患者的病死率具有較強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值，Gal-3水平的升高可能預(yù)示著心肌重構(gòu)正在加重,，心力衰竭速度正在逐步加快且向著預(yù)后不良的方向發(fā)展,。Chen等對心功能NYHA Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭患者血漿Gal-3進(jìn)行測定，評估Gal-3在心力衰竭診斷中的價(jià)值,，并與NT-proBNP進(jìn)行對比分析,。結(jié)果顯示，心力衰竭患者血漿中的Gal-3水平顯著高于對照組,，當(dāng)取Gal-3﹥7.52 μg/L,、NT-proBNP﹥1143 ng/L做為最佳截點(diǎn)時(shí)，Gal-3對心力衰竭診斷的敏感性是62.9%,，低于NT-proBNP的敏感性(92.8%),；特異性為90.0%，高于BNP的85.0%,；ROC曲線下面積(AUC)為0.798,，低于BNP的0.901，可見Gal-3對心力衰竭診斷的敏感性明顯低于NT-proBNP,，但其特異性高于NT-proBNP,。 五、CRP CRP主要由肝細(xì)胞合成和分泌,，并受多種細(xì)胞因子如IL-6 ,、IL-1、TNF-α的調(diào)節(jié)和誘導(dǎo),，當(dāng)機(jī)體受到組織損傷和各種炎癥刺激時(shí),，CRP被肝細(xì)胞大量分泌進(jìn)入血液循環(huán)，使循環(huán)血液中CRP水平迅速增加,。目前應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和免疫放射分析法等較敏感的方法來測定血清中較低濃度的CRP,，即高敏CRP(hs-CRP)。近年越來越多的證據(jù)支持炎癥在心力衰竭進(jìn)展和惡化中起著極強(qiáng)的促進(jìn)作用,，CRP因此成為心力衰竭血清標(biāo)記物之一。有研究表明心力衰竭高危人群,，在校正血壓,、腎功能等的影響后，hs-CRP的血清水平仍然是評估預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子,。有研究證實(shí)血清中CRP的水平和心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān),，在接受纈沙坦治療后的心力衰竭患者，CRP水平與安慰劑組對比有明顯下降趨勢,。在急性心力衰竭時(shí)高濃度的CRP同樣提示較差預(yù)后,，CRP>12 mg/L的3月內(nèi)再入院率和死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于CRP較低組(HR2.46, 95%CI: 1.29～4.70),，降低CRP可以逆轉(zhuǎn)心肌重塑和改善預(yù)后，但CRP是否可用于診斷心力衰竭和心力衰竭患者的管理尚需進(jìn)一步深入研究,。 六,、胱氨酸蛋白酶抑制劑C (CysC) CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員之一，其最主要生理功能是抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性,，控制細(xì)胞內(nèi)外蛋白的水解,，可在一定程度上保護(hù)細(xì)胞免受蛋白酶水解。基礎(chǔ)研究表明,，在病理?xiàng)l件下,，半胱氨酸蛋白酶與其抑制劑之間表達(dá)失去平衡，使膠原蛋白的分解減少,，新產(chǎn)生的膠原在血管周圍及間質(zhì)累積導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)成分的增多和纖維化的形成,，最終導(dǎo)致心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)的發(fā)生。CysC幾乎完全由腎小球?yàn)V過,，被腎小管分解代謝,，而不被腎小管重吸收和分泌，因此是衡量腎功能的理想指標(biāo),。近年國外研究同樣證明,，CysC不僅是反映腎小球?yàn)V過率變化的理想標(biāo)志物之一，并且參與了心血管疾病的病理生理過程,。Gao等對138例收縮性心力衰竭患者平均跟蹤隨訪2年發(fā)現(xiàn),，CysC水平增高的患者不良結(jié)局發(fā)生率明顯高于CysC低水平者。Dupont等同樣發(fā)現(xiàn),，在慢性心力衰竭患者中,，CysC不僅獨(dú)立預(yù)測慢性心力衰竭的不良心血管事件(死亡、心肌梗死,、卒中等),，而且也是預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明,，慢性心力衰竭患者血清CysC水平明顯高于正常對照組,，且隨著NYHA心功能分級增高，其水平也隨之升高,。國外研究證實(shí),，血清CysC水平隨著左心房內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑的增大而增高,，均具有一定的相關(guān)性,。 七、miRNA miRNA是一類進(jìn)化上高度保守的單鏈非編碼RNA小分子，由21 ～ 25個(gè)核苷酸組成,，大部分由基因的內(nèi)含子部位產(chǎn)生,，主要通過抑制mRNA翻譯或促進(jìn)其降解來調(diào)控基因的表達(dá)。miRNA具有組織特異性的表達(dá)模式,，目前證實(shí)心肌組織中高表達(dá)的miRNAs有miR-1,、miR-133、miR-208和miR-499等,，且miRNA在血清中能較穩(wěn)定存在,。miRNA與心力衰竭的相關(guān)性已被大量的試驗(yàn)所證實(shí)，因此也使miRNA成為心力衰竭生物學(xué)標(biāo)志物成為可能,。miRNA也被用于心力衰竭與慢性阻塞性肺疾病等所致呼吸困難的鑒別診斷,，雖然NT-proBNP和hs-cTnT的敏感性及特異性均優(yōu)于miRNA，但聯(lián)合miRNA可能提供額外診斷價(jià)值,。一項(xiàng)關(guān)于心力衰竭與非心力衰竭患者的心肌活檢標(biāo)本中miRNA的對比研究表明,，較非心力衰竭患者，心力衰竭組患者心肌組織中miR-1,、-21,、-23、-29,、-130,、-195 、-199的表達(dá)明顯上調(diào),，揭示其可能參與心肌細(xì)胞肥大,、纖維化等病理過程。miRNA作為新型心力衰竭生物學(xué)標(biāo)記物,，已引起眾多學(xué)者關(guān)注,，但目前缺乏大樣本、隨機(jī)化的對照研究,，廣泛應(yīng)用臨床可能尚需一段歷程,。 八、PCT PCT是降鈣素的一個(gè)前肽糖蛋白,，在生理情況下,，由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生，健康人的血清中不足以檢測,，但在病理狀態(tài)下,，PCT主要由甲狀腺以外組織所產(chǎn)生，導(dǎo)致血清PCT濃度上升持續(xù)相當(dāng)一段時(shí)間的穩(wěn)定水平,，其半衰期約24 h，這種上升趨勢與細(xì)菌感染密切相關(guān)，而不是病毒,。因此,，PCT在急性心力衰竭的診斷與治療方面扮演著重要角色。PCT具有較高的靈敏度,，推薦0.1 μg/L做為排除心力衰竭合并肺炎的可能,。在一項(xiàng)關(guān)于心力衰竭患者血清PCT水平的臨床研究證實(shí)，PCT對心力衰竭患者是否應(yīng)用抗生素提供許多重要幫助,，如果PCT水平>0.21 μg/L不給予抗生素者傾向于不良預(yù)后,，因此PCT水平可指導(dǎo)臨床醫(yī)師盡量避免抗生素的不合理使用，血清PCT濃度較低時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用抗生素,。心力衰竭嚴(yán)重程度也可能與其相關(guān),，這可能由于心力衰竭患者長期胃腸道淤血，導(dǎo)致內(nèi)毒素累積,，此外心力衰竭可引起肺循環(huán)淤血,，肺部抗菌能力的減弱，產(chǎn)生炎癥反應(yīng),，進(jìn)而促進(jìn)PCT的產(chǎn)生,。目前關(guān)于PCT指導(dǎo)心力衰竭合并感染患者的治療策略的研究正在積極進(jìn)行中。 九,、和肽素 和肽素是一種含39個(gè)氨基酸的糖肽,。和肽素與精氨酸加壓素共同前體為精氨酸加壓素原，當(dāng)機(jī)體在低血容量,、缺氧,、低血壓、高滲透壓,、酸中毒等病理狀態(tài)時(shí)與精氨酸加壓素等摩爾量釋放入血液當(dāng)中,。當(dāng)前關(guān)于和肽素的具體生理效應(yīng)尚不清楚，因和肽素化學(xué)性質(zhì)比精氨酸加壓素更穩(wěn)定且濃度容易檢測等優(yōu)勢,，臨床實(shí)踐中檢測和肽素水平間接反映了精氨酸加壓素的水平,，所以目前認(rèn)為其臨床意義與精氨酸加壓素基本相同。精氨酸加壓素又稱抗利尿激素或血管加壓素,，由下丘腦產(chǎn)生,，儲(chǔ)存在神經(jīng)垂體，在多種病理狀態(tài)下釋放入血液循環(huán),，具有促進(jìn)外周血管收縮及抗利尿的作用,。心力衰竭時(shí)心房牽張感受器敏感性下降，不能抑制精氨酸加壓素的釋放而使其水平升高,。精氨酸加壓素通過激活V1受體導(dǎo)致外周血管收縮增加心臟后負(fù)荷,；通過激活V2受體減少游離水的清除增加心臟前負(fù)荷,；通過激活V3受體參與促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放。許多學(xué)者將和肽素與BNP進(jìn)行對比研究,。趙玉清等通過研究和肽素聯(lián)合NT-pro BNP評估慢性心力衰竭患者預(yù)后,，發(fā)現(xiàn)隨訪期間發(fā)生心源性事件的慢性心力衰竭患者和肽素、NtproBNP濃度顯著高于存活組,。Pozsonyi等發(fā)現(xiàn)和肽素是心力衰竭長期預(yù)后評估的獨(dú)立預(yù)測因子,。有研究指出，升高的和肽素水平增加了心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)和心力衰竭的全因病死率,。 目前各種常見心力衰竭標(biāo)記物種類繁多,，主要涉及到心力衰竭的不同病理生理過程。近年多項(xiàng)研究提示聯(lián)合檢測心力衰竭標(biāo)志物,，對心力衰竭的診斷,、病情評估、治療及預(yù)后提供更加全面的信息,，但目前心力衰竭標(biāo)記物的特異性,、敏感度、檢測效率及費(fèi)用都可能會(huì)影響聯(lián)合檢測標(biāo)志物的推廣,，未來我們期待更高效,、特異、實(shí)用的標(biāo)志物的出現(xiàn),。 引用: 陳順煌, 任澎. 常見心力衰竭標(biāo)記物生物學(xué)特征及臨床意義的研究進(jìn)展 [J] . 中國綜合臨床,2017,33 (06): 539-543.
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