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由于細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的創(chuàng)新性，使用的物料來源的多樣性和成分的復(fù)雜性,，加大了產(chǎn)品質(zhì)量,、安全等方面的不可控性。本文從早期研發(fā),、產(chǎn)品IND申報(bào)立項(xiàng),、早期臨床階段（包括IIT）,、III期臨床及商業(yè)化四個階段闡述細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品全生命周期物料風(fēng)險(xiǎn)等級原則和與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的控制策略，降低物料對產(chǎn)品的污染風(fēng)險(xiǎn),，保證產(chǎn)品安全有效質(zhì)量可控,。 物料風(fēng)險(xiǎn)等級評估對于制劑成品而言，物料風(fēng)險(xiǎn)等級評估一般包括兩個方面： 1）從物料自身情況分析物料風(fēng)險(xiǎn),； 2）從物料在藥品生產(chǎn)工藝過程中的關(guān)鍵程度分析,。 物料自身風(fēng)險(xiǎn)等級，即物料本身的風(fēng)險(xiǎn),，一般從物料來源可追溯性,、物料生產(chǎn)工藝、物料成分,、物料資質(zhì)（如CDE登記備案,、取得FDA DMF登記號等）、檢測情況,、出廠標(biāo)準(zhǔn),、物料生產(chǎn)商資質(zhì)、質(zhì)量管理水平等方面綜合評估,。 《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》（來源于中國藥典三部）將生物制品生產(chǎn)用原材料和輔料分別按風(fēng)險(xiǎn)級別從低到高分為1級,、2級、3級,、4級,。見表1。 ▲ 表1：原材料和輔料分類表（來源于中國藥典） 美國藥典<1043>ANCILLARY MATERIALS FOR CELL, GENE, AND TISSUE-ENGINEERED PRODUCTS將細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品AM（ANCILLARY MATERIALS,，生產(chǎn)輔助物料：在生產(chǎn)過程中與細(xì)胞治療產(chǎn)品直接接觸，但不期望在制劑成品中存在的物料）按風(fēng)險(xiǎn)級別從地到高分為1級,、2級,、3級、4級,。見表1,。 ▲ 表2：生產(chǎn)輔助物料分類表（來源于USP） 不難看出，不管是中國藥典原材料和輔料分別劃分等級,，還是USP對AM的等級劃分,，基本上都是根據(jù)物料的官方批準(zhǔn)情況、生產(chǎn)條件,、是否含動物來源成分,、物料毒性以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)幾方面進(jìn)行評估分類。因原材料和輔料的分類,，實(shí)質(zhì)是根據(jù)物料在生產(chǎn)過程中的作用而劃分的，在物料自身風(fēng)險(xiǎn)的評估中不納入考慮范圍,。綜合以上,，將物料自身風(fēng)險(xiǎn)等級劃分為以下4類。 1級：為較低風(fēng)險(xiǎn)物料,，這類物料是已批準(zhǔn)上市的藥品,，CDE登記備案且狀態(tài)為A的原輔料,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用藥品使用的原輔料等。如注射用人血白蛋白,。 2級：為低風(fēng)險(xiǎn)物料,，這類物料為CDE登記備案且狀態(tài)為I的原輔料，按照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其它國家標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)放行的藥用級物料,。 3級：為中風(fēng)險(xiǎn)物料,，這類物料為非藥用物料，按照行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)放行的化學(xué)試劑,，生產(chǎn)用培養(yǎng)基等,。 4級：為高風(fēng)險(xiǎn)物料，這類物料為有細(xì)胞毒性的物質(zhì),，動物源或人源物料,，如牛血清，動物來源的酶,。 具體物料的等級劃分中,，還需將供應(yīng)商資質(zhì)、質(zhì)量管理水平,、審計(jì)情況等方面結(jié)合評估,。 根據(jù)物料在生產(chǎn)工藝中的使用階段、使用量和功能用途綜合分析,，判定其關(guān)鍵程度,，將物料在生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵程度劃分為A、B,、C,、D等級。劃分原則見圖1：分類決策樹,。 A 級物料在制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵程度高,，通常包括制劑產(chǎn)品生產(chǎn)中使用的原料藥、輔料,；對制劑有效性和安全性有影響,，且目前生產(chǎn)工藝無法完全去除其影響的原料；直接接觸藥品的內(nèi)包材,。 B 級物料在制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵程度中等,，通常包括制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中用于配制培養(yǎng)基或培養(yǎng)液的原料；對制劑產(chǎn)品質(zhì)量無直接影響或影響最終可被后續(xù)工藝去除的原料,；與制劑產(chǎn)品直接接觸但作為輔助物料使用,，如最終除菌過濾器。 C 級物料在制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵程度為低,，與中間產(chǎn)品（如細(xì)胞注射液生產(chǎn)用的病毒載體,、病毒包裝用的質(zhì)粒）直接接觸的生產(chǎn)輔助用物料,，在關(guān)鍵區(qū)域（關(guān)鍵區(qū)域指A級區(qū)及其背景區(qū)、B級區(qū)）內(nèi)使用的不與產(chǎn)品直接接觸的物料,。 D 級物料在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵程度較低,，生產(chǎn)非關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)使用的與制劑產(chǎn)品、中間產(chǎn)品不直接接觸的物料（如一次性手套,、消毒劑等）,。 本關(guān)鍵程度劃分決策樹中，主要考慮的是物料的使用階段和功能用途,，在具體產(chǎn)品,、具體工藝的物料關(guān)鍵程度劃分中，可結(jié)合具體情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整,。比如當(dāng)根據(jù)流程圖劃分為B級的輔助物料,，如用料比例特別大，可視情況劃分為A級,，而當(dāng)用量比例非常少時（如細(xì)菌生長用微量元素）也可調(diào)整為C級,。物料使用階段越接近制劑成品時，其關(guān)鍵程度亦越高,，可根據(jù)具體情況調(diào)整關(guān)鍵程度,。圖1中的中間產(chǎn)品在體外基因治療產(chǎn)品中(如干細(xì)胞產(chǎn)品)系指病毒載體、病毒包裝用質(zhì)粒,，在體內(nèi)基因治療產(chǎn)品中如AAV（adeno-associated virus,，腺相關(guān)病毒）中系指病毒包裝用的質(zhì)粒。
▲ 圖1：物料關(guān)鍵程度分類決策樹 識別出物料自身風(fēng)險(xiǎn)等級和物料在生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵程度,，使用矩陣法將物料風(fēng)險(xiǎn)等級分為I類物料,、II類物料、III類物料和IV類物料,。物料風(fēng)險(xiǎn)等級=自身風(fēng)險(xiǎn)等級*關(guān)鍵程度,。物料風(fēng)險(xiǎn)等級劃分矩陣詳見表3,。 ▲ 表3：物料風(fēng)險(xiǎn)等級矩陣表 物料風(fēng)險(xiǎn)等級劃分為I類,、II類的物料必須采取控制措施以降低風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)研發(fā)階段,，基于風(fēng)險(xiǎn)制定相適應(yīng)的控制措施,，一般包括：
物料管理策略▲ 表4：物料管理策略 無論是根據(jù)物料自身風(fēng)險(xiǎn)劃分等級還是工藝中的關(guān)鍵程度分類,，都是基于產(chǎn)品基于風(fēng)險(xiǎn),，對所有物料進(jìn)行系統(tǒng)的、全面的綜合考慮合理分類,，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)有主次的,，有理有據(jù)的管控。藥品的研發(fā)是循序漸進(jìn)的,，過程中對產(chǎn)品的認(rèn)識和理解也是逐漸深入的,，在掌握更多產(chǎn)品知識時，在工藝、物料（更換供應(yīng)商或物料）調(diào)整優(yōu)化中,，都可能會涉及物料風(fēng)險(xiǎn)等級的調(diào)整,，因而物料風(fēng)險(xiǎn)等級是動態(tài)變化的。 物料管理策略應(yīng)綜合藥品所處階段和物料的風(fēng)險(xiǎn)等級兩方面考慮,，滿足法規(guī)注冊要求的同時,，優(yōu)化工作量，從而實(shí)現(xiàn)利益最優(yōu)化,。 鑒于細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品的復(fù)雜性,、異質(zhì)性和較多的未知性，藥品生命周期內(nèi)（尤其是研發(fā)階段）的不確定性,，本文風(fēng)險(xiǎn)分析,、物料管理策略的思路僅供參考，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品,、工藝等具體分析,。 |
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