總結(jié)：

人類遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種與復(fù)雜和罕見疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 和孟德爾疾病研究加深了人們對基因功能和調(diào)控在人類狀況中的作用的理解,。盡管人類遺傳學(xué)的應(yīng)用主要是作為一種方法來探索的,，以確定潛在的藥物靶點(diǎn)并支持它們與人類疾病的相關(guān)性，但人們越來越關(guān)注使用遺傳數(shù)據(jù)來確定調(diào)節(jié)給定靶點(diǎn)的潛在安全責(zé)任,。人類遺傳變異可以用作模型來預(yù)測終生調(diào)節(jié)治療靶點(diǎn)的效果,，并確定在靶不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這種方法對于缺乏藥理學(xué)相關(guān)動物模型的新療法的非臨床安全性評估特別有用,，并且可以有助于藥物靶標(biāo)的內(nèi)在安全性,。本綜述闡述了人類遺傳學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程中在安全性研究中的應(yīng)用，包括評估與靶標(biāo)和脫靶相關(guān)的不良事件的可能性,、致癌性風(fēng)險(xiǎn)評估,，以及指導(dǎo)轉(zhuǎn)化安全性研究設(shè)計(jì)和監(jiān)測策略。在這篇綜述中,，作者概述了人類基因數(shù)據(jù)如何為調(diào)節(jié)藥物靶點(diǎn)的潛在安全責(zé)任提供有價(jià)值的見解——既定目標(biāo)（在靶效應(yīng)）和非預(yù)期靶點(diǎn)（脫靶效應(yīng)）,，包括致癌風(fēng)險(xiǎn)。作者概述了可用的人類遺傳資源,，并通過幾個(gè)已發(fā)表的案例研究說明了它們在安全評估中的效用,。最后，作者討論了使用此類數(shù)據(jù)的一些挑戰(zhàn)和局限性,，以及關(guān)于如何使用人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)來加強(qiáng)對新藥物靶點(diǎn)和模式的安全性評估的最佳實(shí)踐建議,。提供了可用的人類遺傳資源和推薦的最佳實(shí)踐的總結(jié)。討論了轉(zhuǎn)化人類遺傳信息以識別臨床前和臨床開發(fā)中潛在藥物效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的挑戰(zhàn)和未來前景,。

人類基因研究發(fā)現(xiàn)了數(shù)千種與復(fù)雜和罕見疾病相關(guān)的蛋白質(zhì),。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS) 1和孟德爾疾病研究2加深了人們對基因功能和調(diào)控在人類狀況中的作用的理解，這些研究已被用來發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)并為靶點(diǎn)的治療假設(shè)提供證據(jù)已經(jīng)被追捕3 , 4,。對臨床開發(fā)藥物的回顧性分析表明,，具有支持其預(yù)期適應(yīng)癥的人類遺傳數(shù)據(jù)的藥物獲得批準(zhǔn)的可能性是缺乏此類驗(yàn)證的藥物的兩倍5 , 6.

除了確定藥物療效的新目標(biāo)外，人類遺傳學(xué)研究還有可能確定藥物毒性和相關(guān)不良事件 (AE) 的風(fēng)險(xiǎn),。目前,，藥物的臨床前安全性評價(jià)主要依賴于動物模型。盡管動物的使用對安全性評估做出了巨大貢獻(xiàn),，但由于生物學(xué)上的物種差異,，臨床前研究結(jié)果可以在多大程度上外推至人類仍存在不確定性7,。由于缺乏療效和安全性問題，這在一定程度上導(dǎo)致了藥物在臨床開發(fā)中的高失敗率,；一項(xiàng)針對246 個(gè)終止的臨床項(xiàng)目的調(diào)查顯示,，37% 的失敗是由于非臨床或臨床安全問題，而 18% 的失敗是由于缺乏療效8,。

這一挑戰(zhàn)對于生物學(xué)特性有限的新靶標(biāo)的治療調(diào)節(jié)尤為明顯,，由于藥物對直系同源疾病靶標(biāo)的交叉反應(yīng)性差，動物模型缺乏藥理活性,，或者動物模型的可譯性差為了人類疾病或安全,。即使存在合適的動物模型，一些安全責(zé)任也可能僅在慢性動物毒理學(xué)研究中出現(xiàn)（通常在嚙齒動物中為 6 個(gè)月,，在非嚙齒動物中為 9 個(gè)月,，或在 2 年的嚙齒動物致癌性研究中），或僅在發(fā)育期間出現(xiàn)暴露,，通常直到臨床開發(fā)的后期才進(jìn)行研究,。因此，3,、9,、10。 _ _ _ _

將人類遺傳學(xué)應(yīng)用于藥物安全的首要方法之一是通過藥物遺傳學(xué),，研究藥物反應(yīng)變異的遺傳基礎(chǔ)（專欄 1）,。盡管藥物遺傳學(xué)是改善護(hù)理和推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要組成部分，但作者將這篇綜述擴(kuò)展到人類遺傳學(xué)的更廣泛應(yīng)用,，從整個(gè)人群中進(jìn)行推斷,，而不是僅研究特定藥物接受者之間的差異。

藥物遺傳學(xué)研究藥物反應(yīng)中人類可遺傳的個(gè)體間遺傳變異,，可以為藥物風(fēng)險(xiǎn)評估提供有價(jià)值的信息并指導(dǎo)藥物治療決策,。幾十年來，已發(fā)現(xiàn)影響藥物反應(yīng)的基因變異數(shù)量穩(wěn)步增加,。一些變體被發(fā)現(xiàn)會使藥物有毒；其他人使某些藥物無效,。這些遺傳變異在涉及藥物吸收,、分布、代謝或排泄 (ADME) 的基因中具有最廣泛的特征,，例如編碼細(xì)胞色素 P450 和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因,。藥物遺傳學(xué)變異也可能發(fā)生在作為免疫基礎(chǔ)的基因中，例如人類白細(xì)胞抗原/主要組織相容性復(fù)合體 (HLA/MHC) 基因座或藥物靶點(diǎn)本身或其通路,。

了解藥物的藥代動力學(xué)有助于預(yù)測可能由藥物代謝酶的變化引起的不良事件 (AE),，反之亦然：發(fā)現(xiàn) AE 與患者遺傳學(xué)之間的關(guān)聯(lián)可能會揭示 ADME 的意想不到的方面,。已知細(xì)胞色素 P450 酶活性由于遺傳變異性而高度可變。例如,，抗血小板藥物氯吡格雷需要被 CYP2C19 激活才能具有生物活性,。具有功能喪失CYP2C19等位基因（c.681G>A；rs4244285 或CYP2C19*2/*2）的患者表現(xiàn)出代謝不良和 CYP2C19 活性相對較低,，因此與正常攜帶者相比,，治療后血小板聚集更高（CYP2C19*1 /*1）223. 2010 年，F(xiàn)DA 在氯吡格雷藥物標(biāo)簽上添加了黑框警告,，即接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的 CYP2C19底物代謝不良的患者心血管事件發(fā)生率較高（這些心血管事件是由于缺乏療效,，因此嚴(yán)格來說不屬于 AEs）一些定義）。

參與代謝途徑的其他酶的遺傳變異與藥物 AE 有關(guān),。硫嘌呤相關(guān)的血液毒性在治療急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL) 或炎癥性腸病 (IBD) 患者時(shí)具有臨床相關(guān)性和治療限制性,。接受硫嘌呤治療的患者的嚴(yán)重血液毒性與硫嘌呤S-甲基轉(zhuǎn)移酶 (TPMT)的多態(tài)性有關(guān)224，并且TPMT基因檢測在臨床上用于劑量個(gè)體化225,。

HLA 遺傳易感性已被廣泛研究用于免疫驅(qū)動的藥物毒性,。這些研究對于無法在臨床前預(yù)測且只能在臨床開發(fā)期間解決的特異性毒性特別有價(jià)值。一個(gè)有趣的例子是卡馬西平誘導(dǎo)的史蒂文斯-約翰遜綜合征 (SJS) 和相關(guān)的中毒性表皮壞死松解癥 (TEN),，由此與中國漢族人群中的HLA-B*1502相關(guān)聯(lián) 226導(dǎo)致FDA 建議對亞洲人群進(jìn)行基因分型227和將HLA-B*1502患者排除在治療之外,，預(yù)防臺灣患者的 SJS–10 例228（HLA-A*3101是歐洲人群中的相關(guān)等位基因229）。

從藥物發(fā)現(xiàn)230,、231,、232、藥物療效233 ,、藥物安全性234,、235、236,、237,、238和監(jiān)管角度239、240,、241等方面,，對遺傳藥理學(xué)進(jìn)行了廣泛審查。目前,，大約 20 個(gè)基因的變異提供了對 80-100 種藥物反應(yīng)的有用預(yù)測——約占 FDA 批準(zhǔn)藥物的 7%242. 盡管遺傳藥理學(xué)的發(fā)現(xiàn)可能對許多患者有益,，但前期篩查尚未得到廣泛采用，并且通常直到患者出現(xiàn)藥物問題后才使用基因檢測,。這主要是由于缺乏支持性的隨機(jī)對照試驗(yàn),。遺傳藥理學(xué)檢測的臨床應(yīng)用主要基于在目標(biāo)患者人群中進(jìn)行的觀察性和回顧性試驗(yàn)，并用于研究目的。最近,，Ubiquitous Pharmacogenomics (U-PGx) 啟動了一項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn),，以研究一組 13 個(gè)基因?qū)ζ邆€(gè)歐洲國家七家醫(yī)院的 8,000 名患者的臨床結(jié)果243. 同時(shí)，關(guān)于藥物遺傳學(xué)護(hù)照的倡議,，例如由 NIH 資助的臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟 (CPIC) 和荷蘭藥物遺傳學(xué)工作組 (DPWG) 制定的指南,，將促進(jìn)對任何即將進(jìn)行的治療 244 或使用藥物遺傳學(xué)指導(dǎo)的臨床試驗(yàn)實(shí)施藥物遺傳學(xué)測試劑量，例如華法林顯示出較低的大出血風(fēng)險(xiǎn)245,。

增加或減少蛋白質(zhì)表達(dá)或功能的遺傳變異可以作為終身激活或抑制藥物靶標(biāo)的模型,。這種“自然實(shí)驗(yàn)”可以告知長期藥物暴露后安全責(zé)任的可能性，這在最近針對選定藥物靶點(diǎn)11,、12的現(xiàn)象級關(guān)聯(lián)研究(PheWAS)中得到了說明,。此外，最近的一項(xiàng)回顧性大規(guī)模評估表明,，受藥物靶點(diǎn)遺傳變異影響的器官系統(tǒng)與臨床試驗(yàn)中觀察到不良反應(yīng)的器官系統(tǒng)之間存在相關(guān)性13. 總的來說,，這些結(jié)果表明人類遺傳數(shù)據(jù)可用于幫助預(yù)測與藥物靶標(biāo)治療操作相關(guān)的效果。

可以使用多種技術(shù)來獲取人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù),，然后將這些數(shù)據(jù)應(yīng)用于藥物開發(fā)過程（圖 1和表 1）). 遺傳證據(jù)可用于預(yù)測藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)管道從目標(biāo)選擇到臨床開發(fā)的各個(gè)階段的潛在 AE,。人類遺傳學(xué)有可能被用來決定是繼續(xù)還是放棄一個(gè)項(xiàng)目，投資于早期的機(jī)械去風(fēng)險(xiǎn)調(diào)查,，改進(jìn)臨床前安全評估研究的設(shè)計(jì),，或者通過排除高危患者來為臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供信息AE 的風(fēng)險(xiǎn)或在試驗(yàn)期間啟用特定的 AE 監(jiān)測,。應(yīng)該指出的是,，遺傳信息可用于所有階段，從目標(biāo)發(fā)現(xiàn)到先導(dǎo)發(fā)現(xiàn),、非臨床研究,、臨床開發(fā)、生命周期管理和上市后藥物警戒,。因此,，這些調(diào)查的起點(diǎn)會有所不同：在某些情況下，它會被僅基于生物學(xué)的新目標(biāo)所激發(fā),；臨床前先導(dǎo)化合物在體外系統(tǒng)或動物中的測試結(jié)果或設(shè)計(jì)此類測試的需要可能會提示它,；或者它可能由臨床試驗(yàn)期間或通過上市后報(bào)告觀察到的 AE 觸發(fā)。

圖 1：人類遺傳學(xué)在藥物安全中的應(yīng)用概覽,。

此場景說明了對新型療法（例如蛋白質(zhì) X 抑制劑）的風(fēng)險(xiǎn)評估,。種群規(guī)模關(guān)聯(lián)技術(shù)，例如現(xiàn)象廣泛關(guān)聯(lián)研究 (PheWAS),、全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 和孟德爾隨機(jī)化 (MR)，可用于推斷假定的靶向責(zé)任；在這個(gè)例子中,，蛋白質(zhì) X 的抑制劑可以治療適應(yīng)癥 Y,，同時(shí)可能引起副作用Z。具有非常雙等位基因功能喪失變異體（在這個(gè)例子中,，在基因 X 中）的個(gè)體的存在和表型可用于發(fā)現(xiàn)責(zé)任或降低目標(biāo)風(fēng)險(xiǎn),。C| 來自高通量測序、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和擾動篩選的靶向或脫靶效應(yīng)在癌癥中作用的證據(jù)可用于研究致癌性風(fēng)險(xiǎn),。d | 來自人類遺傳關(guān)聯(lián)或綜合征的信息可用于設(shè)計(jì)二級藥理學(xué)篩選,，以對脫靶責(zé)任進(jìn)行背景化和優(yōu)先排序。

人類遺傳學(xué),，包括對孟德爾疾病以及常見和復(fù)雜性狀的研究,，可用于預(yù)測潛在的藥物誘導(dǎo)的靶標(biāo)相關(guān) AE。臨床批準(zhǔn)或失敗的藥物示例說明了人類遺傳學(xué)在預(yù)測藥物靶標(biāo)安全性方面的潛在應(yīng)用,。最近的一項(xiàng)研究13評估了與藥物靶基因中的遺傳變異相關(guān)的疾病和表型與相應(yīng)藥物報(bào)告的 AE 之間的聯(lián)系,。使用來自孟德爾遺傳學(xué)和 GWAS 的證據(jù)，作者證明了 AE 更可能發(fā)生在器官系統(tǒng)中,，在這些器官系統(tǒng)中有遺傳證據(jù)將藥物靶標(biāo)與該器官系統(tǒng)中的表型聯(lián)系起來,。例如，在 12% 的靶點(diǎn)與內(nèi)分泌相關(guān)表型無關(guān)的藥物中,，發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌相關(guān)的副作用,，而對于靶點(diǎn)與內(nèi)分泌相關(guān)表型相關(guān)的藥物，這一比例增加到 28%,。即使在控制了與預(yù)期治療適應(yīng)癥和相關(guān)器官相關(guān)的遺傳效應(yīng)后,，這些富集也是顯而易見的。

孟德爾疾病,，其中靶基因中罕見的,、高度滲透的功能喪失 (LOF) 或功能獲得 (GOF) 變異導(dǎo)致疾病，可分別指向靶抑制劑或激活劑的潛在 AE,。示例包括靶向二?；视蚈-酰基轉(zhuǎn)移酶 1 (DGAT1) 和墨蝶呤還原酶 (SPR) 的藥物,。DGAT1 抑制已被提議用于治療 2 型糖尿病和肥胖癥14,。臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告了劑量相關(guān)的胃腸道 AE，包括腹瀉,，這極大地限制了治療指數(shù)15,。2012 年，在首次人體研究結(jié)果發(fā)表后,，一個(gè)德系猶太血統(tǒng)家庭報(bào)告了患有 DGAT1 缺陷的兒童16. 這些攜帶DGAT1LOF 突變的兒童在出生后 3 天出現(xiàn)嚴(yán)重的頑固性腹瀉病,。這些遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)為臨床試驗(yàn)中觀察到的嚴(yán)重胃腸道 AE 與靶點(diǎn)相關(guān)的假設(shè)提供了強(qiáng)有力的支持，并強(qiáng)調(diào)了在考慮新藥靶點(diǎn)的早期階段調(diào)查具有此類變異的個(gè)體表型的價(jià)值。

類似地,，抑制 SPR（四氫生物蝶呤 (BH 4 ) 從頭合成途徑中的最終酶）已被研究用于治療神經(jīng)性疼痛,。盡管遺傳和非遺傳證據(jù)表明 BH 4合成是外周疼痛的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑17 ，但SPR中的 LOF 變異和該通路中的其他基因與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)18 , 19,，引發(fā)了與 SPR 抑制劑滲透相關(guān)的潛在安全問題血腦屏障,。2017 年，Quartet 停止了SPR 抑制劑的開發(fā)工作,，原因是在毒理學(xué)研究中觀察到與中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露有關(guān)的神經(jīng)效應(yīng)20,。

孟德爾遺傳學(xué)還可以指出可能間接預(yù)測 AE 的重要細(xì)胞機(jī)制。一個(gè)這樣的例子是 IL-2 受體-α (IL-2RA) 缺陷,，它會導(dǎo)致免疫缺陷伴淋巴細(xì)胞增殖和自身免疫,，其特征是 T 細(xì)胞調(diào)節(jié)缺陷21 , 22 , 23。胰島中調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和效應(yīng) T 細(xì)胞之間的失衡與自我耐受性的崩潰和 1 型糖尿病 (T1D) 的發(fā)展有關(guān)24,。IL-2RA缺陷患者的免疫細(xì)胞概況及其報(bào)告的與 T1D 的生物學(xué)聯(lián)系與報(bào)告為 IL-2R 抗體 baziliximab 25副作用的新發(fā)糖尿病病例一致,。

機(jī)械信息也可以來自研究已知與感興趣的目標(biāo)直接相互作用的蛋白質(zhì)的孟德爾遺傳學(xué)。已知脂多糖反應(yīng)性和米色樣錨定蛋白 (LRBA) 可調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān) 4 (CTLA4) 蛋白并與其共定位26,。LRBA缺陷的特征在于免疫缺陷和可變的自身免疫表現(xiàn),，包括嚴(yán)重的腸炎26、27,、28,、29。LRBA 缺乏癥患者的 CTLA4 水平嚴(yán)重下降,，使用 abatacept（一種 CTLA4-IgG1 免疫球蛋白融合藥物）治療可以顯著改善這些患者的腸炎26 , 29. 這些觀察結(jié)果表明 CTLA4 與在 LRBA 缺陷患者中觀察到的胃腸道癥狀之間存在功能聯(lián)系,，并且與在接受易普利姆瑪或曲美木單抗（兩種抗 CTLA4 單克隆抗體）治療的癌癥患者中報(bào)告的嚴(yán)重的、可能危及生命的結(jié)腸炎一致30,。另一個(gè)例子是紅細(xì)胞蛋白 4.2 (EPB42) 缺乏,，它會導(dǎo)致球形紅細(xì)胞增多癥31；EPB42 的丟失導(dǎo)致紅細(xì)胞膜中的 CD47 耗盡,，這是由于它們之間的相互作用32,。由于 CD47 對正常紅細(xì)胞的作用，用于癌癥免疫治療的 CD47 抑制劑會出現(xiàn)貧血和血小板減少癥等不良反應(yīng)33,。

除了對罕見孟德爾綜合征的分析外,，對人群中分離變異的分析也為藥物安全性提供了有價(jià)值的信息（圖 2）。在過去的十年中,，GWAS 已經(jīng)識別出數(shù)萬個(gè)與復(fù)雜性狀相關(guān)的變異,，并通過與功能注釋和因果推理方法的整合來研究因果基因-表型關(guān)系。回顧性例子說明了 GWAS 為藥物安全提供信息的潛力,。一個(gè)值得注意的例子是上面討論的CTLA4位點(diǎn)與幾種自身免疫性疾病的關(guān)聯(lián),，這些疾病也被報(bào)告為易普利姆瑪或曲美木單抗的常見AE,，包括白斑34和斑禿35 , 36. GWAS 有可能為安全性評估提供有價(jià)值的信息，特別是在目標(biāo)基因被明確確定為驅(qū)動 GWAS 關(guān)聯(lián)的基因以及因果變異的功能影響（包括組織或背景依賴性基因表達(dá)變化）的理想情況下目標(biāo)基因編碼的蛋白質(zhì)的 GOF 或 LOF,，是眾所周知的,。特別是，當(dāng)確定了模擬藥物作用的合適遺傳變異時(shí),，可以使用 PheWAS 或孟德爾隨機(jī)化 (MR) 等方法研究多效性作用并預(yù)測潛在的不良后果，如下所述

圖 2：群體遺傳學(xué)方法概述,。

群體遺傳學(xué)是指在一般人群中發(fā)現(xiàn)的罕見到常見的變異,，可以對它們進(jìn)行疾病或性狀易感性測試。A| 遺傳關(guān)聯(lián)研究使用統(tǒng)計(jì)方法來測試具有不同表型的個(gè)體之間變異的頻率是否不同,。表型可以是二元的,，將病例與對照進(jìn)行比較，或者是具有連續(xù)變化的可測量特征,；在圖示的例子中,，變異等位基因的頻率在病例和對照之間進(jìn)行了比較。應(yīng)仔細(xì)考慮可以（部分）解釋（缺乏）關(guān)聯(lián)的潛在混雜因素,，包括但不限于血統(tǒng),、年齡或性別的差異。關(guān)聯(lián)分析提供了一個(gè)效應(yīng)大小,，它估計(jì)了所測試的等位基因關(guān)聯(lián)的方向和大小,，以及一個(gè)P表示關(guān)聯(lián)重要性的值。效應(yīng)大小可以表示為 β 系數(shù)（對于數(shù)量性狀）或優(yōu)勢比 (OR)（對于二元表型）,。通常需要校正顯著性截止值以說明分析中執(zhí)行的測試數(shù)量并區(qū)分真陽性和假陽性關(guān)聯(lián),。在安全評估的背景下，對假陰性關(guān)聯(lián)的考慮,，包括統(tǒng)計(jì)功效,，也可能很重要。乙| 在全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 中,，測試了數(shù)百萬個(gè)變異與表型的關(guān)聯(lián),。C| 在一項(xiàng)全表型關(guān)聯(lián)研究 (PheWAS) 中，可以測試一個(gè)變體（或多個(gè)聚集的稀有變體）與大范圍表型的關(guān)聯(lián),；在圖示的示例中,，測試的變體與疾病 Y 的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，但也與可能的副作用表型 Z 的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),。d| 當(dāng)識別出變異和表型之間存在顯著的穩(wěn)健關(guān)聯(lián)時(shí),，可以應(yīng)用孟德爾隨機(jī)化方法來推斷因果機(jī)制。孟德爾隨機(jī)化測試變異和表型（通常是疾?。┲g的關(guān)聯(lián)是否可以直接歸因于變異對中間,、定量,、表型的影響。例如,，中間表型可以是生物標(biāo)志物或蛋白質(zhì)測量值,。孟德爾隨機(jī)化模仿隨機(jī)對照試驗(yàn)，并利用種系遺傳變異的不可修改性質(zhì),，防止反向因果關(guān)系（左圖）,。然而，它依賴于一個(gè)假設(shè),，即變異僅通過與藥物相同的機(jī)制而不是通過其他途徑（紅色十字,，右圖）在機(jī)械上影響結(jié)果。

在 PheWAS 中,，測試一個(gè)變體或一組變體與大量表型終點(diǎn)的關(guān)聯(lián),。數(shù)據(jù)通常來自電子健康記錄 (EHR) 或疾病不可知隊(duì)列的綜合問卷45、46 ,，但原則上,，PheWAS也可以使用已發(fā)布的 GWAS 的完整摘要統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來執(zhí)行。最近的 PheWAS 研究了通過 GWAS 與19 個(gè)常見疾病適應(yīng)癥的候選藥物靶點(diǎn)相關(guān)聯(lián)的功能變異體11,。該研究發(fā)現(xiàn)了幾種關(guān)聯(lián),，表明可能存在靶向 AE。一個(gè)例子是PNPLA3中的一種功能變體（編碼含有 patatin 樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域的蛋白 3）與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD,，預(yù)期適應(yīng)癥）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且還與痤瘡,、高膽固醇,、痛風(fēng)和膽結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)略有降低有關(guān)。因此,，通過減少或抑制 PNPLA3 治療 NAFLD 可能會增加這些 AE 的風(fēng)險(xiǎn),。該研究還報(bào)告了部分IFIH1（編碼干擾素誘導(dǎo)解旋酶 c 結(jié)構(gòu)域蛋白 1）LOF 變異與幾種自身免疫性疾病（預(yù)期適應(yīng)癥）風(fēng)險(xiǎn)較低和哮喘風(fēng)險(xiǎn)較高之間的關(guān)聯(lián),。這些觀察結(jié)果如何轉(zhuǎn)化為針對這些蛋白質(zhì)的藥物的 AE 取決于多種因素,，正如作者在下面討論的那樣。

最近的另一項(xiàng)分析表明,，將其他信息整合到 PheWAS 中以預(yù)測 AE的好處,，例如基因表達(dá)數(shù)據(jù)和表達(dá)數(shù)量性狀基因座(eQTL) 47。通過 PheWAS 確定潛在的靶向 AE 后,，需要進(jìn)行后續(xù)分析,，包括對遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異48、49的共定位測試,，以驗(yàn)證測試的變異與相關(guān)表型（或多個(gè)表型）之間的因果關(guān)系,，最終將在藥物產(chǎn)品的隨機(jī)臨床試驗(yàn),。外顯子組測序數(shù)據(jù)結(jié)合來自英國生物銀行的詳細(xì) EHR 和數(shù)量性狀數(shù)據(jù)50 , 51 , 52被證明是這個(gè)領(lǐng)域特別豐富的資源。最近發(fā)布了幾個(gè)大型 PheWAS,，結(jié)果通過AstraZeneca PheWAS Portal 53和GeneBass等資源提供給社區(qū),。這些數(shù)據(jù)庫使科學(xué)界能夠使用 PheWAS 數(shù)據(jù)進(jìn)行自己的研究，包括候選藥物靶標(biāo)的安全性評估,，包括那些沒有統(tǒng)計(jì)和計(jì)算資源來自行開展此類研究的科學(xué)界,。

在 MR 中，遺傳變異或遺傳變異的組合被用作暴露的代理,，以評估暴露對結(jié)果的因果影響（可能與有效性或安全性相關(guān)54,、55、56,、57 ）。MR 已被用于研究藥物的意外影響,，包括他汀類藥物,、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9 (PCSK9) 抑制劑、依折麥布,、IL-1 抑制劑和苯培多酸39,、41、42,、43,、44。

MR 已對 PCSK9 抑制進(jìn)行了廣泛研究,，因?yàn)镻CSK9 GOF變異會導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥58,、59、60,，而罕見到常見的LOF 變異與低密度脂蛋白( LDL) 水平降低和冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)61,、62 , 63 , 64。預(yù)測的PCSK9 LOF 變異存在于超過 2% 的非洲裔人群中,，沒有明顯的有害健康后果61,、65. 這被用作支持藥物 PCSK9 抑制的可能安全性的證據(jù)。PCSK9 和其他降脂藥物的 MR 研究報(bào)告了與阿爾茨海默病和 2 型糖尿病的不同關(guān)聯(lián)42 , 66 , 67 , 68 , 69,；然而,，evolocumab、alirocumab 和 inclisiran 等抑制劑有效且耐受性良好,，沒有這些風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)70,、71、72,。通過比較PCSK9MR–PheWAS 和合并的臨床試驗(yàn)結(jié)果,，證實(shí)了 MR 分析和藥物抑制之間的差異69. 這種不一致可以通過基因敲除小鼠的觀察來解釋,，其中胰腺Pcsk9表達(dá)的下調(diào)與 β 細(xì)胞膽固醇過載和細(xì)胞凋亡有關(guān)，導(dǎo)致葡萄糖代謝受損,，而肝臟或循環(huán) PCSK9 蛋白的下調(diào)與血漿低密度脂蛋白膽固醇 (LDL- c) 在不改變葡萄糖穩(wěn)態(tài)的情況下減少糖分73,。另一種解釋可能是發(fā)育過程中 PCSK9 的缺失與成人的藥理抑制、不正確的變異選擇74,、基因研究和臨床試驗(yàn)之間患者人群的差異,、合并用藥（例如他汀類藥物）或有限的臨床隨訪時(shí)間。這些結(jié)果突出了 MR 分析和解釋的復(fù)雜性,。最近,，MR-PheWAS 被提議進(jìn)行無假設(shè)的 MR 分析，這可以使 MR 更廣泛地用于安全評估中的假設(shè)生成,。

如果關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計(jì)上穩(wěn)健且與疾病無關(guān),，則越來越多地使用對靶基因中與 LOF 變異相關(guān)的表型的研究作為對該靶標(biāo)進(jìn)行藥物抑制的可能安全性的證據(jù)。最近 LOF 變異分析有助于基因安全性評估的例子有羥基酸氧化酶 1 (HAO1),、富含亮氨酸的重復(fù)激酶 2 (LRRK2),、趨化因子 CC 基序受體 5 (CCR5) 和絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶 15 (MAP3K15),。

一種抑制 HAO1 的治療劑被批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性 I 型高草酸尿癥75。Genesand Health 隊(duì)列中的一項(xiàng)研究確定了一名健康成年人由于罕見的純合預(yù)測 LOF 變異而預(yù)測完全敲除HAO1 ，支持這種治療方法的可能安全性76,。

LRRK2 是治療帕金森病的一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)77,、78,、79,，并且雜合 LOF 變體與預(yù)期壽命縮短或任何特定疾病無關(guān)80 ，支持LRRK2抑制至 50% 的安全性,。

類似地,，在 HIV-1 感染抵抗者或進(jìn)展緩慢的患者中發(fā)現(xiàn)了CCR5 -Δ32 變異體，它阻止了 CCR5 趨化因子受體的功能性表達(dá)81 , 82,，導(dǎo)致了針對 HIV-1 感染的 CCR5 拮抗劑的開發(fā)83,。純合子CCR5-Δ32缺乏明顯表型，這為開發(fā) CCR5 拮抗劑和基因組編輯的自體 T 細(xì)胞移植的安全性提供了信心84,。

最后,，MAP3K15 抑制已被提議作為糖尿病的治療機(jī)會85。使用 PheWAS 方法,，研究人員估計(jì)在人類中選擇性治療性抑制 MAP3K15 的安全風(fēng)險(xiǎn)較低,。

結(jié)合遺傳和豐富的表型數(shù)據(jù)86、87的數(shù)據(jù)集的可用性不斷提高,，這樣的例子可能會變得更加頻繁,。種群遺傳學(xué)現(xiàn)象，例如由于創(chuàng)始人效應(yīng)（例如冰島的 deCODE 和 FinnGen 88、89）導(dǎo)致其他地方罕見的等位基因頻率增加,，以及內(nèi)婚種群中稀有等位基因純合的可能性增加（例如 PROMIS 90和 Genes和健康86), 將有助于識別具有雜合和純合 LOF 變異的個(gè)體以進(jìn)行安全性評估,。

盡管對單個(gè) LOF 或 GOF 變體的研究已證明對預(yù)測與目標(biāo)相關(guān)的 AE 具有價(jià)值，但基因約束尚未最終證明是告知安全風(fēng)險(xiǎn)的有用指標(biāo),。高約束表示對變體的選擇壓力,，這暗示該序列的功能重要性。編碼變異耗盡的基因,，特別是 LOF 變體,，一直被發(fā)現(xiàn)富含某些類別的基因，包括基本細(xì)胞功能所需的基因,、單倍體不足的基因,、導(dǎo)致早期致死率的小鼠敲除基因和與顯性孟德爾疾病相關(guān)的基因91 , 92 , 93. 當(dāng)前的約束指標(biāo)主要捕獲早期發(fā)育階段對變異的系統(tǒng)耐受性，這可能會限制它們在模擬后期,、更具組織特異性的基因抑制作用方面的效用,。此外，它們的分辨率受到樣本量和計(jì)算它們的人口的血統(tǒng)的影響,。然而,，它們對疾病基因解釋和發(fā)現(xiàn)的價(jià)值表明，它們也可能為藥物靶標(biāo)的安全性評估提供信息——更多受限的必需基因可能不太安全地被抑制,。然而，目前有限的證據(jù)支持將基因約束指標(biāo)作為在目標(biāo)安全評估中使用人類基因組數(shù)據(jù)的任何框架的重要組成部分,，并且?guī)追N成功藥物的目標(biāo)受到高度限制（例如,，47、94,、95,。 _ _ _ _

最后，選擇性靶向變異等位基因,，如致病性種系或體細(xì)胞 GOF 變異,，可以防止與野生型等位基因丟失相關(guān)的責(zé)任，如先天性厚甲癥 96 的小干擾 RNA (siRNA) TD101 所示,，這是亨廷頓的兩個(gè)反義寡核苷酸疾病97和肺癌中的 EGFR 抑制劑奧希替尼98,。

藥物安全的一個(gè)關(guān)鍵考慮因素不僅是預(yù)期靶標(biāo)的生物學(xué)特性，還包括與“脫靶”或二級藥理學(xué)的相互作用,。評估次要藥理學(xué)的過程可能不那么直接,，因?yàn)榕c主要目標(biāo)不同，次要目標(biāo)的身份及其與藥物相互作用的動態(tài)在收集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之前不容易預(yù)測,。遺傳學(xué)可用于前瞻性地了解這些脫靶相互作用的生物學(xué)效應(yīng),，以指導(dǎo)藥物開發(fā)過程中的反篩選，以及回顧性地幫助識別導(dǎo)致臨床前或臨床毒性的脫靶,。

小分子候選藥物通常使用體外二級藥理學(xué)測定99,、100來評估它們結(jié)合或調(diào)節(jié)各種脫靶蛋白的能力,。這些二級藥理學(xué)面板不是由監(jiān)管機(jī)構(gòu)強(qiáng)制要求的，但理想情況下,，它們應(yīng)該由無意調(diào)節(jié)會導(dǎo)致嚴(yán)重安全問題的蛋白質(zhì)組成,。工業(yè)界根據(jù)這些蛋白質(zhì)與藥物不良反應(yīng)之間的生物學(xué)聯(lián)系，選擇二級藥理學(xué)篩選面板上的許多“反靶標(biāo)” 99. 人類遺傳學(xué)可以幫助預(yù)測易于擾亂重要器官系統(tǒng)的蛋白質(zhì),，并代表一種潛在的有價(jià)值但未充分利用的資源,，用于選擇要篩選的脫靶蛋白質(zhì)。一個(gè)例子是鉀電壓門控通道亞家族 H 成員 2 (hERG)（由KCNH2編碼）101,。這是一種已知的機(jī)制,，藥物可通過該機(jī)制導(dǎo)致QT 延長并增加心律失常102或癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，并且由遺傳學(xué)預(yù)測,，因?yàn)镵CNH2 LOF 變異導(dǎo)致長 QT 綜合征103,。進(jìn)一步的支持來自以下觀察：具有KCNH2中某些非致病性變異的患者對藥理學(xué) hERG 通道抑制的致心律失常作用更敏感104 , 105。盡管通常包含在二級藥理學(xué)篩選中的其他一些蛋白質(zhì)具有人類遺傳支持——例如,，遺傳證據(jù)表明鈉電壓門控通道 α 亞基 5,、Nav1.5（由 SCN5A 編碼）與各種心律失常和胃腸道癥狀有關(guān)106——遺傳學(xué)可能有助于識別可更廣泛地為二級藥理學(xué)篩選提供信息的其他蛋白質(zhì)100、107,。重要的是,，與靶向安全性一樣，必須嚴(yán)格評估遺傳證據(jù)的強(qiáng)度,。

脫靶篩選的另一個(gè)考慮因素是確定哪些表型具有最大的安全性,。ICH 指南 (S7A) 強(qiáng)調(diào)心血管、呼吸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)是重要的器官系統(tǒng),，并認(rèn)為它們是安全藥理學(xué)研究中需要評估的最重要的系統(tǒng),。因此，應(yīng)優(yōu)先篩選具有影響這些系統(tǒng)的高影響變異的基因,。最近對孟德爾疾病基因的系統(tǒng)評估確定了幾種蛋白質(zhì),，這些蛋白質(zhì)可以根據(jù)涉及神經(jīng)系統(tǒng)和心血管疾病的遺傳證據(jù)添加到當(dāng)前的脫靶篩選中107（表 2). 應(yīng)考慮將遺傳學(xué)與更傳統(tǒng)的藥理學(xué)方法結(jié)合使用，以指導(dǎo)二級藥理學(xué)篩選的選擇,，并且越來越多的遺傳數(shù)據(jù)可能會突出顯示更多應(yīng)考慮用于脫靶篩選的蛋白質(zhì),。

表 2 可以添加到當(dāng)前脫靶篩選中的選定蛋白質(zhì)

最后，二級藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮藥物形態(tài),。用于小分子結(jié)合或酶促抑制的典型篩選不適用于篩選 RNA 干擾 (RNAi) 或蛋白水解靶向嵌合體 ( PROTAC ) 等技術(shù)預(yù)期的脫靶效應(yīng),，并且潛在脫靶的范圍對于這些技術(shù)108。

除了廣泛評估藥物特異性外,，在小分子和大分子療法的開發(fā)過程中,，通常還會使用與藥物靶標(biāo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的反篩選。幾個(gè)歷史例子可以提供信息（表 3）。與藥物靶標(biāo)相關(guān)的蛋白質(zhì)相互作用導(dǎo)致臨床前毒性的一個(gè)值得注意的例子是 β-分泌酶 1 (BACE1) 抑制劑,。這些抑制劑引起的眼部毒性反映了神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥中所見的癥狀——一種由CTSD中的 LOF 變異引起的視網(wǎng)膜疾病,，它編碼組織蛋白酶 D，一種與 BACE1 相關(guān)的天冬氨酰蛋白酶（參考文獻(xiàn)109,、110 ）,。隨后通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了BACE1 抑制劑對組織蛋白酶 D 的調(diào)節(jié)作用111。作者建議仔細(xì)檢查與藥物靶標(biāo)相關(guān)的蛋白質(zhì)的遺傳學(xué),，如果有任何涉及嚴(yán)重安全問題的表型,，則應(yīng)使用相關(guān)測定評估分子對這些蛋白質(zhì)的選擇性。

表 3 人類遺傳學(xué)回顧性提供信息的選定脫靶效應(yīng)

除了其用于設(shè)計(jì)預(yù)期脫靶篩選的效用外,，遺傳學(xué)還可以回顧性地用于識別介導(dǎo)藥物相關(guān) AE 的脫靶相互作用100,。例如，服用Janus 激酶 2 (JAK2) 抑制劑fedratinib 的患者表現(xiàn)出與遺傳性疾病韋尼克腦病患者相似的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,；一種類似的綜合征,，即 2 型硫胺素反應(yīng)性腦病，是由硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 基因溶質(zhì)載體家族 19 成員 3( SLC19A3 ) 112,、113中的變異引起的,。這導(dǎo)致發(fā)現(xiàn) fedratinib 無意中抑制了硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（參考文獻(xiàn)114）。

另一個(gè)潛在的例子是沙利度胺,，它具有有據(jù)可查的致畸作用,。最近的研究已將沙利度胺誘導(dǎo)的發(fā)育毒性與轉(zhuǎn)錄因子 spalt 樣轉(zhuǎn)錄因子 4 (SALL4) 的降解聯(lián)系起來115 , 116 , 117。SALL4中的 LOF 變異導(dǎo)致肢體縮短,、先天性心臟病以及耳和眼異常118,，119由沙利度胺120引起的表型復(fù)制出生缺陷。當(dāng)藥物相關(guān)的 AE 被認(rèn)為是由脫靶活動介導(dǎo)時(shí),，可以識別具有參與該表型的遺傳證據(jù)的蛋白質(zhì)并優(yōu)先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)跟進(jìn)。

人類遺傳學(xué)資源也可用于支持評估與除小分子（例如治療性核酸）以外的藥物形式相關(guān)的潛在或觀察到的脫靶效應(yīng),。例如,，RNAi 介導(dǎo)的基于種子雜交的脫靶效應(yīng)被發(fā)現(xiàn)是在嚙齒動物毒性篩選中觀察到的N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 偶聯(lián) siRNA 肝毒性的主要驅(qū)動因素121。同樣,，反義寡核苷酸的雜交驅(qū)動脫靶效應(yīng)已被證明有助于這些藥物的肝毒性122. 這些基于序列的脫靶效應(yīng)隨后在先導(dǎo)優(yōu)化過程中被設(shè)計(jì)出來,。如果通過計(jì)算機(jī)生物信息學(xué)預(yù)測脫靶序列或通過實(shí)驗(yàn)觀察臨床候選治療性核酸，則應(yīng)進(jìn)一步評估這些脫靶的人類遺傳變異和表型關(guān)聯(lián),。為支持這種方法,，關(guān)于開發(fā)反義寡核苷酸和 siRNA 療法以治療乙型肝炎的監(jiān)管指南草案123指出，對于計(jì)算機(jī)預(yù)測的每個(gè)脫靶匹配,，都應(yīng)考慮有關(guān)人類遺傳變異的信息,。最后，對于基因組編輯方式，遺傳背景可以改變脫靶風(fēng)險(xiǎn)124,，其影響應(yīng)根據(jù)最新的 FDA 指南草案125進(jìn)行評估.

隨著新模式（超越具有蛋白質(zhì)靶標(biāo)的小分子）越來越多地用于藥物開發(fā),，遺傳學(xué)驅(qū)動的脫靶篩選方法允許公司超越傳統(tǒng)的“可成藥”蛋白質(zhì)，但這將需要考慮可能是次級藥理學(xué)獨(dú)特的模態(tài),。

新療法的致癌性風(fēng)險(xiǎn)特別難以通過實(shí)驗(yàn)評估,，因?yàn)槟[瘤發(fā)生可能是一個(gè)漫長的過程，并且可能只有在長期暴露后才會明顯,。通過評估與遺傳變異相關(guān)的潛在癌癥表型（例如,，罕見或常見的種系變異或體細(xì)胞突變）或動物模型中藥物靶標(biāo)的基因修飾，通?？梢垣@得有價(jià)值的見解,。然而，動物模型和人類之間的分子,、細(xì)胞和病理生理學(xué)差異混淆了臨床前致癌性發(fā)現(xiàn)對人類的外推,。因此，人們越來越關(guān)注使用 GWAS 和孟德爾遺傳性癌癥綜合征數(shù)據(jù)系統(tǒng)地評估藥物靶基因與致瘤性表型的人類遺傳關(guān)聯(lián)的潛力,，126,、127。 _ _

例如,，人類遺傳數(shù)據(jù)提供了一個(gè)機(jī)會來評估與轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGFβ) 信號傳導(dǎo)的治療性調(diào)節(jié)相關(guān)的潛在致癌風(fēng)險(xiǎn),。TGFβ 細(xì)胞因子可能在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮雙重作用，具體取決于環(huán)境,，這可能是腫瘤抑制或促腫瘤發(fā)生,，具體取決于腫瘤生長階段128、129,。最近在癌細(xì)胞系中的體外數(shù)據(jù)表明,，通過失活或抑制其下游效應(yīng)物（包括 2 型 TGFβ 受體(TGFBR2)）來擾亂 TGFβ 可能有助于克服強(qiáng)烈抑制性腫瘤微環(huán)境并改善抗腫瘤 T細(xì)胞反應(yīng)130、131,。然而,，一些研究強(qiáng)調(diào)了基因突變之間的關(guān)聯(lián)TGFBR1和TGFBR2與致癌結(jié)果。TGFBR1中罕見的雜合 LOF 突變在Ferguson-Smith 病中有報(bào)道,，F(xiàn)erguson-Smith 病是一種常染色體顯性遺傳病,，其特征是發(fā)展為多發(fā)性自愈性鱗狀上皮瘤，一種侵襲性皮膚腫瘤132,。與此相一致,，在抑制 TGFβ 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的腫瘤藥物（例如多激酶抑制劑索拉非尼 133）的近期臨床試驗(yàn)中，報(bào)告了角化棘皮瘤（一種低級別上皮性皮膚腫瘤）和皮膚鱗狀細(xì)胞癌(SCC) 的發(fā)病率增加, 134 , 135,。對兩種索拉非尼誘導(dǎo)的腫瘤進(jìn)行測序,，鑒定出TGFBR1中的兩種體細(xì)胞錯(cuò)義突變（參考文獻(xiàn)136）,。這些結(jié)果表明，在仔細(xì)檢查體外細(xì)胞模型 130,、131 提供的數(shù)據(jù)時(shí),，人類遺傳學(xué)對于告知潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

癌癥的基因組特征（例如,，頻繁的體細(xì)胞突變,、拷貝數(shù)變化、基因融合或腫瘤與正常的表達(dá)變化）可以提供靶基因與致癌性之間的因果聯(lián)系,。一些眾所周知的例子包括在高達(dá) 60% 的黑色素瘤中觀察到的BRAF體細(xì)胞激活突變134,、137 、 FLT3的內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（FLT3-ITD,；約占所有 AML 病例的 25%）138,、CML中的BCR-ABL基因融合139和TP53LOF 突變在許多癌癥中140. 此外，接受針對這些頻繁體細(xì)胞遺傳變化的藥物治療的患者的 AE 結(jié)果數(shù)據(jù)為其他致癌機(jī)制提供了證據(jù),；例如,，在接受 BRAF 抑制劑治療的黑色素瘤患者中，CRAF 的反常激活會導(dǎo)致皮膚 SCC 和其他皮膚惡性腫瘤141,。

對于尚未確定為癌癥驅(qū)動基因或通過孟德爾癌癥綜合征和 GWAS 與癌癥沒有明顯聯(lián)系的基因,，可以通過將其功能破壞與癌癥縱向結(jié)果數(shù)據(jù)或細(xì)胞生長或存活合成致死篩選相關(guān)聯(lián)來評估致癌性風(fēng)險(xiǎn)，例如,，使用 RNAi 或基因編輯方法142 , 143 , 144,。例如，假定的癌癥驅(qū)動基因中的體細(xì)胞突變預(yù)計(jì)與較差的生存結(jié)果或更具侵襲性的疾病相關(guān),，并且會對針對驅(qū)動變化的藥物產(chǎn)生反應(yīng),，從而導(dǎo)致腫瘤縮小和生存改善145. 同樣，在潛在致癌基因的驅(qū)動體細(xì)胞變化（熱點(diǎn)體細(xì)胞突變,、拷貝數(shù)變化或過度表達(dá)）與其在合成致死篩選中的敲除或敲除之間,，可以預(yù)期由細(xì)胞死亡或細(xì)胞活力急劇下降所證明的合成致死性. 用于激活致癌基因或抑制腫瘤抑制因子的人類遺傳關(guān)聯(lián)研究也有望用于評估與基于基因組工程的療法（例如 CRISPR-Cas9）相關(guān)的致癌潛力，其中意外和非隨機(jī)脫靶編輯被觀察到146 ,147,。

COSMIC 數(shù)據(jù)庫代表了從大量腫瘤測序數(shù)據(jù)中識別癌癥驅(qū)動基因的寶貴資源148,。然而，腫瘤固有的遺傳不穩(wěn)定性使得難以識別致病突變而不是相關(guān)突變,。人類基因組測序技術(shù)的最新進(jìn)展，例如糾錯(cuò)下一代測序和訪問基于大型人群的綜合表型-基因型數(shù)據(jù)庫,，例如 UK Biobank,、23andMe 和 deCODE genetics 149非致瘤樣本的致癌風(fēng)險(xiǎn)。此類研究可用于確定 GOF 或 LOF 突變（在種系或體細(xì)胞中）與致瘤性之間的新關(guān)聯(lián),。

上面討論的各種例子突出了人類遺傳學(xué)為藥物安全提供信息的潛在力量,。盡管有這些實(shí)用程序,，但仍存在重大挑戰(zhàn)，限制了將遺傳見解轉(zhuǎn)化為藥物安全風(fēng)險(xiǎn)評估,。首先,，從遺傳數(shù)據(jù)中進(jìn)行因果推論具有挑戰(zhàn)性，需要對統(tǒng)計(jì)警告有深入的了解,。其次,，一旦基因型和表型之間存在因果關(guān)聯(lián)，將遺傳關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)化為藥物開發(fā)見解就會有額外的限制,。這些限制分為三大領(lǐng)域：藥理學(xué)翻譯,、基因亞型表達(dá)模式和疾病背景。

將遺傳信息轉(zhuǎn)化為安全評估的一個(gè)關(guān)鍵限制是遺傳變異可能會或可能不會準(zhǔn)確地模仿藥物的作用,。遺傳變異的類型（GOF 與 LOF,、雜合子與純合子、編碼與調(diào)節(jié),、種系與體細(xì)胞）將決定所研究的基因與表型之間的聯(lián)系,。同樣，藥物的方式,、組織靶向和/或分布和劑量（小分子與抗體與治療性蛋白質(zhì)）將影響靶向和脫靶調(diào)節(jié)的程度和持續(xù)時(shí)間,。

因此，在解釋與 AE 的遺傳關(guān)聯(lián)方面存在幾個(gè)主要限制,。首先,，藥物可能不會在整個(gè)治療過程或生命周期內(nèi)完全抑制或拮抗其靶標(biāo)，這可能需要“表型復(fù)制”或反映 LOF 基因型的影響,。因此,，在不模仿遺傳表型的情況下，可以安全地對目標(biāo)進(jìn)行部分調(diào)制（例如,，50-75%）的目標(biāo)進(jìn)行藥物治療,。例如，血清脂蛋白 a (Lp(a)) 水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),，而與 2 型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)150 , 151. 摩爾濃度被確定為影響心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的 Lp(a) 屬性,，但 T2D 風(fēng)險(xiǎn)僅與低摩爾濃度的 Lp(a) (<3.5 nM) 相關(guān)。因此,，藥理學(xué)降低個(gè)體血清 Lp(a) 濃度至最高濃度至 14 nM 的人群中值預(yù)計(jì)會降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)而不增加 T2D 風(fēng)險(xiǎn)152,。因此，雜合 LOF 變異可能代表一個(gè)合適的模型,，以更好地告知藥物風(fēng)險(xiǎn)收益比,。盡管遺傳對基因劑量的影響有助于治療的風(fēng)險(xiǎn)評估，但缺乏精確性以及阻礙解釋的動態(tài)變化,。

同樣,，遺傳效應(yīng)可能需要數(shù)月或數(shù)年才能顯現(xiàn)（例如,，RORγ 念珠菌病和分枝桿菌病153或MERTK 和視網(wǎng)膜表型154、155）,；將這種終生的基因型-表型關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)化為靶基因的藥物調(diào)節(jié)進(jìn)入治療窗口是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn),。

還應(yīng)該認(rèn)識到，蛋白質(zhì)在本質(zhì)上通常是模塊化的,，由多個(gè)結(jié)構(gòu)域組成,，這些結(jié)構(gòu)域使蛋白質(zhì)具有廣泛的功能，例如激酶結(jié)構(gòu)域,、支架功能,、共激活因子、共阻遏物結(jié)合位點(diǎn),、亞細(xì)胞和細(xì)胞外定位基序,，以及翻譯后修飾位點(diǎn)156、157,。導(dǎo)致表達(dá)完全喪失或早期截?cái)嗷蚣艚游稽c(diǎn)變化的遺傳變異模擬 RNA 下調(diào)或蛋白質(zhì)降解,，而破壞性錯(cuò)義變異可能模擬功能抑制或拮抗蛋白質(zhì)，同時(shí)保持其他功能完整（例如,，支架）,。因此，與這些不同變體相關(guān)的表型可能存在顯著差異,。

例如,，TMEM16A基因（編碼 anoctamin 1 氯離子通道）的高表達(dá)和擴(kuò)增已在多種癌癥中得到證實(shí)，在食道癌中達(dá)到 36 % 158,、159,。它用TMEM16A 介導(dǎo)的氯化物電流的特定功能抑制劑進(jìn)行阻斷不會改變腫瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞增殖，而降低 TMEM16A蛋白水平的 PROTAC 顯示出對細(xì)胞增殖的劑量依賴性抑制160,。PROTAC 和功能性抑制劑之間的這種功效差異被認(rèn)為是由于細(xì)胞增殖是由 TMEM16A 的腳手架行為（通過 EGFR 復(fù)合物形成）驅(qū)動的,，而不是其作為鈣通道的作用161、162. 在 SMARCA2/4 的抑制方面,，PROTAC 和其他方式之間存在類似的差異（參考文獻(xiàn)163）,。

在早期開發(fā)期間進(jìn)行系統(tǒng)的藥物靶基因同源性評估，考慮到預(yù)期患者群體中藥物靶點(diǎn)的人類遺傳變異和動物品種或品系的遺傳變異,，支持藥物設(shè)計(jì)和藥理學(xué)和毒理學(xué)評估的最佳物種選擇,。當(dāng)一種藥物的機(jī)制不是調(diào)節(jié)特定蛋白質(zhì)的活性，而是靶向殺死一種細(xì)胞類型,、沉默 mRNA 分子或編輯基因組 DNA 本身時(shí),，可能會應(yīng)用不同的原理。

例如,，在雙特異性 T 細(xì)胞接合器 (BiTE) 等藥物的情況下,，該藥物基于表面標(biāo)記表達(dá)靶向某種類型的細(xì)胞進(jìn)行殺傷，與該細(xì)胞表面標(biāo)記的遺傳關(guān)聯(lián)可能與安全性評估的相關(guān)性不如標(biāo)記跨細(xì)胞類型的表達(dá)模式,，這將提供更多信息,。還需要仔細(xì)考慮人類遺傳變異的影響，以評估細(xì)胞和基因療法的安全性,，包括基因組編輯特異性（例如,，產(chǎn)生新的或更高效力的脫靶位點(diǎn)的變異）。遺傳變異（例如,，在 DNA 修復(fù)途徑中）可能會影響病毒載體整合位點(diǎn)模式,，盡管尚未有報(bào)道。

跨組織表達(dá)模式是將遺傳關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)化為藥物安全性的重要中介,。例如,，如果遺傳變異影響未在給定組織中表達(dá)的亞型，則不能期望它可以預(yù)測對該組織的藥理作用,。此外,，相關(guān)治療劑的作用機(jī)制、劑量,、化學(xué)性質(zhì)和給藥途徑等特征將影響遺傳關(guān)聯(lián)是否與藥物安全相關(guān),。例如，如果一種藥物專門針對肝臟組織并且不能穿過血腦屏障,，那么已知僅由大腦中靶蛋白的行為介導(dǎo)的神經(jīng)遺傳關(guān)聯(lián)將與評估無關(guān)毒品,。

由于遺傳網(wǎng)絡(luò)的過度和/或持續(xù)表達(dá)（例如，自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎164中持續(xù)的細(xì)胞因子表達(dá)）,，可能會促進(jìn)某些疾病狀態(tài),。在這種情況下，藥理學(xué)調(diào)節(jié)會導(dǎo)致正?；?，也就是說，與疾病相關(guān)的通路可能以正常水平的多倍運(yùn)行,，藥物治療將其抑制到基礎(chǔ)水平,，這不一定等同于藥物的作用或正常非致病性環(huán)境中的遺傳變異。

孟德爾遺傳學(xué)在轉(zhuǎn)化科學(xué)中的主要優(yōu)勢之一是在變異和基因功能之間建立了聯(lián)系（需要注意的是,，這種聯(lián)系的可信度取決于支持文獻(xiàn)的質(zhì)量）,。然而，許多孟德爾疾病的特點(diǎn)是具有許多臨床特征的復(fù)雜且有時(shí)變化多端的表現(xiàn),，這使得將其轉(zhuǎn)化為可預(yù)測的 AE 具有挑戰(zhàn)性,。盡管存在這些局限性，最近的一項(xiàng)回顧性研究表明,，在報(bào)告了致病變異的藥物靶點(diǎn)中,，如果器官系統(tǒng)未受到孟德爾疾病的影響,，則觀察到在給定器官系統(tǒng)中出現(xiàn) AE 的風(fēng)險(xiǎn)降低13。

盡管人類遺傳學(xué)在目標(biāo)驗(yàn)證中的作用越來越大,，但由于上述警告,，選擇沒有遺傳預(yù)測責(zé)任的目標(biāo)仍然不能保證不會在臨床上觀察到 AE。出于這個(gè)原因,，人類遺傳學(xué)應(yīng)該被認(rèn)為是一種識別危險(xiǎn)的工具,，但永遠(yuǎn)不能指望它能提供一種新型治療劑潛在風(fēng)險(xiǎn)的完整圖景。

大多數(shù)人類基因研究都是在歐洲血統(tǒng)人群中進(jìn)行的,，這引起了人們對將遺傳學(xué)用于藥物開發(fā)的擔(dān)憂165 , 166 , 167,。數(shù)據(jù)中的這種偏差使得 GWAS 最有能力枚舉歐洲血統(tǒng)人群中的風(fēng)險(xiǎn)等位基因，導(dǎo)致其他人群的 AE 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測相對較差,。出于公平的考慮,，同時(shí)也是為了提高目標(biāo)驗(yàn)證的能力以總體上有利于藥物開發(fā)，基因研究必須優(yōu)先考慮擴(kuò)大非歐洲血統(tǒng)人群的數(shù)據(jù)收集168,。

在美國,，多樣化參與基因研究和擴(kuò)大基因信息的健康益處一直是 NIH 領(lǐng)導(dǎo)的 All Of Us 生物樣本庫項(xiàng)目的既定目標(biāo)169。擴(kuò)大研究人群還涉及在低收入和中等收入國家開展研究,，這引發(fā)了對保護(hù)研究參與者和當(dāng)?shù)乜茖W(xué)家的利益以及利益分享的倫理擔(dān)憂170 , 171,。在非洲，公共資助的倡議 H3Africa 172和私人企業(yè) 54Gene 173都將當(dāng)?shù)匮芯咳藛T,、機(jī)構(gòu)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展集中在他們的基因研究中,。

收集人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的各種公開可用數(shù)據(jù)庫可用于評估預(yù)期目標(biāo)或脫靶的安全性。在本節(jié)中,，作者旨在提供這些資源的列表,，強(qiáng)調(diào)在解釋數(shù)據(jù)時(shí)要避免的常見陷阱，并提出在目標(biāo)的早期安全評估中使用人類遺傳學(xué)和基因組學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)要遵循的最佳實(shí)踐框架基因（圖 3）,。

圖 3：將人類種系遺傳學(xué)納入目標(biāo)安全審查的擬議框架,。

人類遺傳學(xué)提供了一個(gè)強(qiáng)大的工具包來補(bǔ)充目標(biāo)安全審查，并使研究人員能夠使用無假設(shè)或假設(shè)驅(qū)動的方法探索目標(biāo)和脫靶基因在人類大量藥物安全相關(guān)表型中的作用,。全面的種系遺傳評估包括詢問全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS),、全現(xiàn)象組關(guān)聯(lián)研究 (PheWAS)、罕見變異關(guān)聯(lián),、孟德爾遺傳學(xué)以及對具有非常罕見的高影響變異的個(gè)體的探索,。需要重要的考慮因素來確定遺傳發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性，包括穩(wěn)健性（數(shù)據(jù)質(zhì)量,、報(bào)告或分析,、統(tǒng)計(jì)顯著性、復(fù)制、統(tǒng)計(jì)功效）,、影響方向和基因因果評估,。b| 為了解釋 GWAS 或PheWAS 的關(guān)聯(lián)結(jié)果，需要進(jìn)行一組下游分析,，以確定目標(biāo)或脫靶基因與關(guān)聯(lián)分析中確定的表型之間的因果關(guān)系,。常用的方法包括識別和注釋最可能的關(guān)聯(lián)變異，以及詢問表達(dá)數(shù)量性狀基因座 (eQTL) 或蛋白質(zhì)數(shù)量性狀基因座 (pQTL) 以研究表型關(guān)聯(lián)是否可歸因于 GWAS 的作用相關(guān)組織或細(xì)胞類型中靶標(biāo)或脫靶基因表達(dá)或蛋白質(zhì)水平的因果變異,。LD，連鎖不平衡,；LOF,，功能喪失；SNP,，單核苷酸多態(tài)性,。

大量人類基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫提供有助于變異解釋的信息，包括群體測序結(jié)果,、變異耐受性評分,、基因水平信息（包括基因-疾病關(guān)聯(lián)）以及與 GWAS 和PheWAS 結(jié)果及其解釋相關(guān)的數(shù)據(jù)庫。表4中描述了其中每一個(gè)的選定示例 ,。

表 4 可能為目標(biāo)安全評估提供信息的選定人類基因組學(xué)資源

鑒于可用的人類遺傳學(xué)數(shù)據(jù)的廣度和深度,，在審訊和解釋過程中需要嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)，以避免陷阱,。批判性地評估這些數(shù)據(jù)的有效性是必不可少的,；例如，文獻(xiàn)中的候選基因關(guān)聯(lián)研究具有很高的假陽性率174,。了解統(tǒng)計(jì)陷阱很重要,，尤其是在解釋 GWAS 或 PheWAS 的結(jié)果時(shí)。例如,，P顯著結(jié)果的閾值應(yīng)考慮獨(dú)立變異和測試表型的數(shù)量,。關(guān)于變體的先前假設(shè)被認(rèn)為在功能上模仿治療干預(yù)，并且可能受影響的表型可用于限制搜索空間和增加功率,，盡管此處建議謹(jǐn)慎,。下面是一個(gè)工作流程，表明在典型的早期目標(biāo)評估中如何考慮遺傳數(shù)據(jù),。

如果與基因功能相關(guān)的特定變體與與治療適應(yīng)癥相關(guān)的表型相關(guān),，這加強(qiáng)了其他表型關(guān)聯(lián)與藥物安全相關(guān)性的合理性。如果與治療適應(yīng)癥沒有關(guān)聯(lián),，則應(yīng)針對治療假設(shè)認(rèn)真考慮缺乏關(guān)聯(lián)的原因,。是否沒有強(qiáng)大的遺傳數(shù)據(jù)來表明興趣？可用變異是否僅在與適應(yīng)癥無關(guān)的組織環(huán)境中影響基因？

孟德爾遺傳學(xué)

搜索孟德爾基因文獻(xiàn),，例如,，Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 175。OMIM 中列出的置信度最高的基因-表型關(guān)系是“已知疾病的分子基礎(chǔ)”的關(guān)系,。使用現(xiàn)代最佳實(shí)踐176和 ClinGen 177和ClinVar 178等資源,，批判性地評估這些關(guān)系的有效性。尤其要批評“候選基因”或“候選 SNP”出版物,。使用孟德爾疾病的優(yōu)點(diǎn)是致病基因通常很清楚,，效果通常很強(qiáng)；缺點(diǎn)是受影響個(gè)體的樣本量通常較小,。一些綜合數(shù)據(jù)庫,，例如DisGeNet ( https://www./dbinfo) 結(jié)合孟德爾和復(fù)雜的協(xié)會。仔細(xì)檢查孟德爾文獻(xiàn)中涉及該綜合征的表型譜,。如果表型繼發(fā)于發(fā)育改變,，則它們對藥物變異的信息可能較少。通過查看綜合征的樣本量,、外顯率和可變表現(xiàn)力,，估計(jì)檢測或排除其他影響的能力。

搜索 GWAS 文獻(xiàn),，包括“報(bào)告基因”和“映射基因”列中的 NHGRI-EBI GWAS 目錄179,。對未達(dá)到全基因組顯著性的關(guān)聯(lián)尤其挑剔（P ?< 5 × 10-8) 或者沒有在同一表型目錄中的更大研究中復(fù)制。使用常見 SNP 關(guān)聯(lián)研究結(jié)果的優(yōu)勢包括攜帶變異體的個(gè)體樣本量大,，允許對表型的適度影響具有高靈敏度,；以及在世界范圍內(nèi)共享共同變異，允許在多個(gè)人群中復(fù)制的可能性,。缺點(diǎn)是由于調(diào)控機(jī)制而不是編碼機(jī)制導(dǎo)致因果基因分配面臨挑戰(zhàn),，通常由于連鎖不平衡 (LD) 而造成混雜。確定目標(biāo)基因而不是附近的另一個(gè)基因在機(jī)械上負(fù)責(zé)來自常見變體的關(guān)聯(lián)信號的置信度,，如下表所詳述,。

通過查看瀏覽器和 LD 數(shù)據(jù)庫中附近的 GWAS 結(jié)果來檢查 LD 的區(qū)域模式，例如 LDLink 180,，以確保關(guān)聯(lián)不是“影子”——例如,，由 LD 驅(qū)動的信號具有更強(qiáng)的因果關(guān)系協(xié)會附近。判斷是否存在多個(gè)獨(dú)立信號,。在單倍型塊上尋找基因,。

尋找候選因果變異：確定可靠的潛在因果變異集，如果 GWAS 匯總數(shù)據(jù)可用,，則使用精細(xì)映射方法,，或者如果沒有匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可用，則通過搜索高LD 中的變異。使用瀏覽器搜索將可信集中的變異鏈接到基因（蛋白質(zhì)編碼變異或影響調(diào)控元件的變異）的注釋,，例如OpenTargets Genetics,、RegulomeDB 181和 HaploReg 182。

尋找分子 QTL：蛋白質(zhì) QTL (pQTL) 證據(jù),，可在 GWAS 瀏覽器中找到,，eQTL 證據(jù)可在 GTEx Portal 183和 eQTLGen 184等瀏覽器中找到。如果在這些來源的基因座上發(fā)現(xiàn)了額外的關(guān)聯(lián)信號,，則使用基于摘要的孟德爾隨機(jī)化 (SMR) 185或coloc 48等方法進(jìn)行共定位分析,，以確認(rèn)疾病關(guān)聯(lián)和 QTL 信號之間的共享機(jī)制?？紤] QTL 組織或細(xì)胞類型與 GWAS 表型的相關(guān)性,。

使用 MR-Egger74等算法正式測試 MR 假設(shè)。

在文獻(xiàn)中尋找實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,，密切關(guān)注是否測試了上述確定的替代因果基因。

搜索未包含在 GWAS 目錄中的其他人口規(guī)模關(guān)聯(lián)研究,，例如 GWAS 的個(gè)別結(jié)果報(bào)告,，其中未報(bào)告全基因組命中、外顯子組測序研究,、稀有變異關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)庫,，如 AstraZeneca PheWAS 門戶53和 GeneBass，以及定制陣列設(shè)計(jì),。請注意使用的統(tǒng)計(jì)閾值,。

如果推定的功能變體可用（基于與適應(yīng)癥表型的關(guān)聯(lián)，或基于其他強(qiáng)有力的功能證據(jù)）,，請?jiān)?GWAS 和 PheWAS 數(shù)據(jù)庫中搜索它,，例如，PhenoScanner 186,、GWAS ATLAS 187 ,、 BIG 188、PheWAS目錄189和掌握190,。申請一個(gè)P適合被測表型數(shù)量的閾值（即多重檢測校正）,。如果有來自臨床前或臨床證據(jù)的事先關(guān)注，這可以縮小搜索空間并降低顯著性閾值,，相對于搜索現(xiàn)象范圍,。如果確定了多效性關(guān)聯(lián)，則使用上述分子 QTL 和 LD 數(shù)據(jù)庫確定該關(guān)聯(lián)由相同因果變異或基因（真正的多效性）驅(qū)動的可能性,。如果變體也與適應(yīng)癥相關(guān)的表型相關(guān)聯(lián),，則使用共定位方法來確認(rèn)適應(yīng)癥和多效性關(guān)聯(lián)之間的共享機(jī)制。

要了解該基因可能是致癌基因還是抑癌基因，請?jiān)诎┌Y的體細(xì)胞變異和表達(dá)數(shù)據(jù)庫中搜索該基因,，例如 COSMIC 癌癥基因普查 148 ,、cBioPortal/癌癥基因組圖譜 (TCGA ) 191或IntOGen 192。

如果藥物機(jī)制涉及降低蛋白質(zhì)的功能或表達(dá),，請檢查人口隊(duì)列中 LOF 變異的模式,，例如 gnomAD 門戶和 Bravo 門戶到 TOPMED 數(shù)據(jù)193、FinnGen,、Genes and Health 和 Pakistan Genomic Resource,，應(yīng)用概述的原則通過 Minikel等人。95仔細(xì)檢查跨外顯子的 LOF 模式及其質(zhì)量分?jǐn)?shù),。如果表型數(shù)據(jù)可用于通過生物庫研究確定的雜合子或完全敲除,，請檢查這些個(gè)體的表型信息。如果有足夠的特定變體載體可用,，則使用針對稀有變體（如 SAIGE 194）優(yōu)化的算法執(zhí)行候選變體 PheWAS. 如果在整個(gè)基因中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)罕見的 LOF 變異,，則使用聚合方法（例如 SKAT 195、SAIGE-GENE 196或折疊分析197 ）執(zhí)行罕見變異關(guān)聯(lián)研究,。

人類遺傳學(xué)研究連同臨床樣本生物庫為藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)研究開辟了許多新途徑,。事實(shí)上，在未來幾年,，由于對數(shù)百萬個(gè)外顯子組和基因組進(jìn)行測序,，預(yù)計(jì)將從生物樣本庫中生成大量基因型-表型數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)無疑將揭示新的人類遺傳變異,。此外,，非歐洲血統(tǒng)的人群目前在大多數(shù)人類遺傳學(xué)研究中的代表性非常低，導(dǎo)致對這些人群中遺傳變異的范圍和功能后果的理解減少198. 人類遺傳學(xué)界將繼續(xù)努力糾正這種人口差異,。此外,，將稀有變異發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到基因組的非編碼部分將為鑒定各種疾病狀態(tài)的候選保護(hù)性等位基因提供更大的機(jī)會。

正在創(chuàng)建大規(guī)模的深度表型生物庫,，其中包含生物標(biāo)志物陣列并對各種疾病狀態(tài)和亞型進(jìn)行分類,。新的基因分型技術(shù)和計(jì)算方法的發(fā)展，如深度突變掃描 (DMS) 和優(yōu)先級指數(shù) (Pi) 管道199可能提供機(jī)制見解,，可能預(yù)測這些意義不確定的變異的功能或臨床影響,，并優(yōu)先考慮基因和藥物負(fù)責(zé) GWAS 信號的目標(biāo)200。

人類表觀基因組作圖的最新進(jìn)展提供了對人類非編碼 DNA 調(diào)控元件（例如控制細(xì)胞類型特異性基因組功能的增強(qiáng)子）重要性的見解201,、202,。大多數(shù)與人類疾病相關(guān)的遺傳變異映射到調(diào)控基因組，許多 GWAS 變異直接影響轉(zhuǎn)錄因子占據(jù)201,。因此,，人們越來越關(guān)注整合細(xì)胞和組織特異性表觀基因組圖譜,，包括大規(guī)模表觀基因組范圍的關(guān)聯(lián)研究 (EWAS)，以表征基因型-表型關(guān)系203,、204. 前所未有地獲取以基因組為中心的表型數(shù)據(jù),、生物樣本庫和計(jì)算工具，能夠識別新的候選藥物靶點(diǎn),，并提供對疾病病因?qū)W的更深入了解,，包括具有多種常見遺傳變異的多因素或復(fù)雜疾病。

人類遺傳學(xué)正成為藥物開發(fā)過程中早期目標(biāo)去風(fēng)險(xiǎn)化的一種越來越重要的方法,。在通知臨床前和臨床開發(fā),、患者風(fēng)險(xiǎn)-收益和患者管理策略方面，應(yīng)如何考慮這些基因定義的安全問題仍有待進(jìn)一步定義,。通過人類遺傳數(shù)據(jù)確定預(yù)測安全信號的藥物靶點(diǎn)和脫靶點(diǎn)可以包含在二級藥理學(xué)篩選中,，或?yàn)樵缙谂R床前安全篩選或臨床監(jiān)測策略的策略和設(shè)計(jì)提供信息。它們還可能提供一種生成可檢驗(yàn)假設(shè)的策略,，這些假設(shè)可以為在開發(fā)早期階段進(jìn)一步評估藥物安全性的主動方法提供信息,。此外，來自生物庫的人類遺傳數(shù)據(jù)可以為臨床開發(fā)和藥物警戒報(bào)告的藥物 AE 的相關(guān)性提供生物學(xué)合理性或不合理性,，并為上市后監(jiān)管審查提供證據(jù),。在藥物開發(fā)后期或藥物警戒中報(bào)告的意外安全信號可能會進(jìn)一步調(diào)查可能的遺傳關(guān)聯(lián)，以支持患者分層和選擇,。

使用人類遺傳學(xué)來支持藥物安全評估的勢頭越來越大，并且是對已知和假定目標(biāo)安全問題的信息學(xué)評估的補(bǔ)充9. 然而,，來自新興 MR 和生物樣本庫研究的基于遺傳學(xué)的證據(jù)需要更好地與各種臨床前和臨床安全數(shù)據(jù)資源相結(jié)合,。遺傳和藥物安全數(shù)據(jù)的競爭前共享、生物樣本庫的國家倡議以及行業(yè)和學(xué)術(shù)合作伙伴關(guān)系（例如 OpenTargets）將成為進(jìn)一步評估更廣泛的藥物安全評估應(yīng)用的重要推動力,。作者在此概述了一些建議的最佳實(shí)踐,，用于嚴(yán)格解釋潛在的藥物靶點(diǎn)相關(guān)基因型-表型關(guān)聯(lián)，這應(yīng)該有助于指導(dǎo)未來關(guān)于基于人類遺傳學(xué)的安全評估數(shù)據(jù)的監(jiān)管價(jià)值的討論,，可能由跨部門工作組推動,，包括行業(yè)、學(xué)術(shù)和監(jiān)管利益相關(guān)者,。