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傳統(tǒng)的方法，將正性肌力藥物分為洋地黃類（主要包括地高辛及西地蘭等）和非洋地黃類兩大類，非洋地黃類又分為3類：①β受體激動劑,，主要包括多巴胺（dopamine）和多巴酚丁胺（dobutamine),；②磷酸二酯酶抑制劑,，主要包括米力農(nóng)（milrinone）,、氨力農(nóng)(amrinone）、依諾昔酮(enoximone)等,；③新型正性肌力藥物鈣增敏劑,，如左西孟旦。B受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑作為傳統(tǒng)的正性肌力藥物,，共同特點(diǎn)是增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca*的濃度,，從而提高心肌收縮力，短期使用可改善癥狀,，但長期使用,，則增加心肌氧耗量和心律失常的發(fā)生率，甚至導(dǎo)致病死率增加,；而近幾年研發(fā)的新型正性肌力藥物鈣增敏劑,，在不改變心肌細(xì)胞內(nèi)Ca*濃度的情況下，通過增加肌鈣蛋白C與Ca*的敏感性來增加細(xì)胞收縮力,，理論上不增加心律失常發(fā)生率和心肌耗氧量,。近年來，越來越多的新型正性肌力藥物不斷出現(xiàn),，傳統(tǒng)的分類方法已不能涵蓋所有的藥物,，因此根據(jù)正性肌力藥物作用于興奮一收縮耦聯(lián)的不同部位，將其分為：1）升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的藥物,，比如洋地黃類藥物,、磷酸二酯酶抑制劑、β受體激動劑,；2）促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣循環(huán)的藥物,，如RyR2和SERCA激動劑，硝?；绑w藥物CXL-1020和CXL-1347.SERCA 激動劑istaroxime;3）作用于肌球蛋白的藥物：包括鈣增敏劑左西孟旦,、肌球蛋白激動劑omecamtiv mecarbil。具體如表2所示,。兒茶酚胺類藥物通過與β-腎上腺素能受體結(jié)合,，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸腺苷（ATP）生成環(huán)磷酸腺苷（cAMP）,，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平,，刺激Ca*從心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)中釋放，從而發(fā)揮正性肌力,、正性變時(shí)作用,。臨床常用的藥物包括多巴酚丁臟：名巴臟督上眼和大甲腎上腺素，由于此類藥物的半衰期短,，通常需要連續(xù)靜脈輸注給藥,，具體使用方法見表3。1.多巴酚丁胺（dobutamine）多巴酚丁胺是目前應(yīng)用最多的正性肌力藥物之一,，自從Tuttle和Mills報(bào)道以來,，該藥在心衰中的應(yīng)用已經(jīng)有接近40年的歷史18。多巴酚丁胺具有a,、β受體激動的多重效應(yīng),。通過激動心臟β受體，發(fā)揮正性肌力,、正性變時(shí)的作用,，直接增加心輸出量。低劑量多巴酚丁胺可激活外周動脈β2,，和a受體,，引起血管擴(kuò)張，降低后循環(huán)阻力而間接增加心輸出量,。因此,，低劑量多巴酚丁胺（1-2ugkg/min）可擴(kuò)張腎動脈而增加腎臟灌注。較高劑量（5-10ug/kg/min)通?？梢园l(fā)揮理想的正性肌力作用,，維持組織灌注。多巴酚丁膠對急性心衰遠(yuǎn)期預(yù)后影響的臨床研究較少,，一項(xiàng)meta分析納人了4個臨床研究,，結(jié)果顯示多巴酚丁胺的應(yīng)用對全因死亡率無明顯影響”。但是該meta分析納入的研究樣本量比較小,。CASINO 研究比較了左西孟旦,、多巴酚丁胺與安慰劑對照組對NYHA IⅣ級的心衰患者預(yù)后影響,，該研究計(jì)劃納入600例，但是由于研究結(jié)果明顯的支持左西孟旦,，在納入299例時(shí)終止,，結(jié)果顯示，多巴酚丁胺組6個月死亡率明顯高于安慰劑對照組,。2.多巴胺（dopamine,DA）作為合成腎上腺素的前體物質(zhì),，DA 既可以直接激動多巴胺受體也可以激動腎上腺素能受體，同時(shí)抑制去甲腎上腺素的再攝取,，因此多巴胺隨著劑量不同,，具有不同的藥理學(xué)作用。低劑量（≤2μgkg/min）多巴胺作用于腎動脈多巴胺受體,，選擇性地?cái)U(kuò)張腎動脈，增強(qiáng)腎臟灌注,、增加尿量,。一項(xiàng)meta 分析結(jié)果顯示，在治方的第一個24小時(shí)內(nèi),，低劑量的多巴胺明顯增加尿量,，對肌酐清除率及死亡率無明顯影啊。DAD-HF研究顯示,，對于急性失代償心衰患者（除外急性新發(fā)心衰患者,，排除eGFR<30mlL/min/1.73m的患者），與大劑量呋塞米單用相比,，聯(lián)合使用低劑量多巴胺與低劑量呋塞米,，兩者對尿量、氣短癥狀改善作用類似,，但后者腎功能改善以及電解質(zhì)紊亂發(fā)生更少,。ROSE研究發(fā)現(xiàn)，對于合并腎功異常的（eGFR15-60ml/mim/1.73m）的急性心衰患者,，在利尿劑的基礎(chǔ)上加用低劑量多巴胺并未增加尿量,、改善腎功能2。進(jìn)一步分析ROSE研究發(fā)現(xiàn),，對于EF值減低的急性心衰患者,，低劑量多巴胺可以增加尿量、改善癥狀,。2013年AHA心衰指南推薦,，對于單純利尿劑效果不佳的急性心衰患者，在祥利尿劑治療的基礎(chǔ)上,，可以考慮加用小劑量多巴胺,，以改善利尿效果和更好地保護(hù)腎功能（Ⅱb類推薦）。另外，需要注意的是在臨床應(yīng)用過程中,，如果加用低劑量多巴胺無效時(shí),，應(yīng)盡早停用。中等劑量多巴胺（2-10μg,！kg/min）可以促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放,，直接作用于心肌β受體而發(fā)揮正性肌力與正性變時(shí)效應(yīng)，而該效應(yīng)的發(fā)揮,，依賴于心臟β受體密度,，因此，對于慢性失代償性心力衰竭患者,，心臟β受體消耗,，多巴膠的效果差。高劑量（10-20ue/kg/min）多巴胺,，有接作用于周圍血管及肺動脈的a受體而發(fā)揮血管收縮作用,，升高血壓，有發(fā)生靶器官缺血的風(fēng)險(xiǎn),，應(yīng)用需謹(jǐn)慎,。3.腎上腺素（epinephrine）與去甲腎上腺素（norepinephrine）腎上腺素與去甲腎上腺素用于收縮血管，因此通常將其歸為血管收縮劑,，但是兩者均能興奮心臟β受體,，亦具有正性肌力、正性變時(shí)效應(yīng),。2010年發(fā)表的一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)對照研究，比較了去甲腎上腺素與多巴胺在休克患者中的應(yīng)用,，亞組分析發(fā)現(xiàn),，與多巴胺相比，去甲腎上腺素可以減少心源性休克患者出院后28天死亡率,。腎上腺素和去甲腎上腺素的藥理作用有所差異,，前者有a和β受體雙重激動效應(yīng)，作用廣泛而復(fù)雜,，作用血管a受體,，使周圍血管收縮、阻力增高,，增加舒張期動脈血壓,、維持冠脈血流，作用于心臟β受體增強(qiáng)心肌收縮力,，加快心率,，增加心輸出量,。而去甲腎上腺素對β受體激動作用稍弱，因此對心臟的興奮作用較腎上腺素弱,，心律失常發(fā)生率較少,。因此去甲腎上腺素是心源性休克患者的首選用藥。2011年發(fā)表的一項(xiàng)臨床研究,，比較了去甲腎上腺素和腎上腺素在非缺血性心源性休克患者中的優(yōu)劣,。該研究共納入30例患者，隨機(jī)分為多巴酚丁胺-去甲腎上腺素組和腎上腺素組,，結(jié)果顯示兩組在維持血流動力學(xué)穩(wěn)定方面效果類似,，但是，腎上腺素組更易發(fā)生乳酸酸中毒,、心律失常,、胃腸道黏膜缺血等不良事件。因此2015年法國FICS成人心源性休克治療管理專家建議：心源性休克應(yīng)使用去甲腎上腺素來維持有效灌注壓（強(qiáng)烈推薦）,；腎上腺素可被用作多巴酚丁胺和去甲腎上腺素聯(lián)合治療的替代治療,，但它可增加心律失常、心動過速和和高乳酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)（弱推薦）,。最新一項(xiàng)發(fā)表在JACC的研究顯示，對于急性心肌梗死（AMI）后心源性休克的患者,，腎上腺素可短暫改善心臟指數(shù),，但有明顯的安全性問題，如難治性休克增加,。同時(shí),，與去甲腎上腺素相比，腎上腺素還具有導(dǎo)致心率加快,、酸中毒和乳酸血癥的風(fēng)險(xiǎn),。因此，對于心源性休克（缺血,、非缺血）的患者,，首選去甲腎上腺素用以維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。在其他治療措施（包括充分的液體復(fù)蘇,、其他血管活性藥物應(yīng)用）的基礎(chǔ)上仍然存在嚴(yán)重低血壓的心衰患者,，可加用腎上腺素。關(guān)于兒茶酚胺類藥物在AMI完全血運(yùn)重建后心源性休克患者中應(yīng)用問題,，2017年ESC關(guān)于ST段抬高型心肌梗死（STEMI）管理指南指出,，多巴酚丁胺可作為首選的初始治療藥物，然而去甲腎上腺素在維持血壓和安全性方面優(yōu)于多巴胺,。我國2015年STEMI管理指南對于AMI后心源性休克的治療措施稍有差別,，該指南指出靜滴正性肌力藥物有助于穩(wěn)定AMI后心源性休克患者的血流動力學(xué),，首推多巴胺。小劑量多巴胺可增加腎血流量,，嚴(yán)重低血壓時(shí)采用中等劑量多巴胺,，必要時(shí)同時(shí)靜滴多巴酚丁胺，當(dāng)大劑量多巴胺無效時(shí)靜滴去甲腎上腺素,。目前趨勢是支持首選去甲腎上腺素者多于多巴胺,。 磷酸二酯酶（PDE）同工酶在人體不同器官、不同組織（心肌,、血管平滑肌,、脂肪組織、血小板）中均被發(fā)現(xiàn),，而PDEⅢ與底物cAMP或cGMP的親和力最強(qiáng),。磷酸二酯酶IⅢ抑制劑通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ活性，阻斷cAMP降解,，從而增加cAMP 水平,，刺激Ca·釋放，增加心肌收縮力,；同時(shí),，血管平滑肌細(xì)胞cAMP增加使血管平滑肌舒張，血管擴(kuò)張,。與B-受體激動劑相比,，PDEⅢ抑制劑在強(qiáng)心的同時(shí)并不增加心率和心肌耗氧，有利于缺血后心肌功能的族復(fù),，另外其正性肌力效應(yīng)獨(dú)立于腎上腺素能受體,，避免因?-受體下調(diào)導(dǎo)致個體敏感性下降，因此尤其適用于難治性心力衰竭,、慢性心力衰竭急性失代償期,、長期應(yīng)用兒茶酚胺類藥物的患者，并且該藥還可與β受體阻滯劑聯(lián)用,，著低心臟充盈壓和肺血管阻力,，特別適用于合并肺動脈高壓患者的治療。米力農(nóng)（milrinone）是PDEⅢ抑制劑的代表藥物,，可以導(dǎo)致低血壓,、房性心律失常等不良反應(yīng)。OPTIMECHF 研究,，納入了95I1 例急性失代償性收縮性心衰患者,，隨機(jī)分為米力農(nóng)組與安慰劑對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn),，兩組的主要終點(diǎn)事件（60天心衰再人院率）無明顯差異,，但米力農(nóng)組低血壓及新發(fā)房性心律失常的比例增加,，進(jìn)一步亞組分析顯示，米力農(nóng)可以增加缺血性心衰患者的死亡率,，改善非缺血性急性心衰患者預(yù)后,。因此，磷酸二酯商Ⅲ抑制主要適用于非缺血性心衰患者,。依諾昔酮(enoximone)是新型的咪唑酮類PDE IⅢ抑制劑,。ESSENTIAL.研究是一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)、多中心,、安慰劑對照臨床研究,，共納入了1854例NYHA Ⅲ-ⅣV級的收縮性心衰患者，與心衰標(biāo)準(zhǔn)治療相比,，長期口服小劑量依諾昔酮組對全因死亡,、心血管再人院率無明顯影響。提示,，依諸昔酮應(yīng)用相對安全,，但并不能改善臨床結(jié)局。目前,，尚無關(guān)于依諾昔酮對于急性心衰患者臨床癥狀改善作用的研究,。奧普力農(nóng)（olprinone）在我國上市不久，適用于急性心衰以及心臟外科術(shù)后急性心功能不全的患者的治療,。該藥與米力農(nóng)相比,，對PDE Ⅲ的親和力更高，正性肌力以及血管打張效果更強(qiáng),。并且具有更強(qiáng)的擴(kuò)張頸動脈和腦血管能力，可以改善腦血供更,。左西孟丹(levosimendan)是近年來新研發(fā)的鈣離子增敏劑,。它具有多個作用靶點(diǎn),，一方面增加肌鈣蛋白C（TnC）與Ca2+的親和力，在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的情況下增強(qiáng)心肌收縮力,，另一方面,，激活血管平滑肌細(xì)胞K+-ATP離子通道，促進(jìn)鉀離子內(nèi)流,，使細(xì)胞膜超極化,，從而抑制Ca2+內(nèi)流，同時(shí)激活Na+-Ca2+交換體,，促進(jìn)Ca2+外流,，減少細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,，引起血管平疊肌好張，降低外周血管張力”,。另外,，體外研究顯示，左西孟旦在濃度較高（超過治療推薦劑量）時(shí),，且有PDF.Ⅲ抑制活性,，但是臨床劑量較少顯現(xiàn)。左西孟旦最早應(yīng)用于臨床治療的有效性及安全性是通過LIDO研究證實(shí),。該研究是一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、雙盲前瞻性對照研究,，共納入203例患者,，結(jié)果顯示，對于低心輸出量的急性心衰患者,，與多巴酚丁胺相比,，左西孟旦可以更好的改善血流動力學(xué)指標(biāo)、降低出院后180天死亡率,。隨后,，開展了越來越多的大樣本臨床研究。SURVIVE研究納入9個國家25個中心,，共1327例急性失代償心衰患者,，隨機(jī)分為多巴酚丁胺組與左西孟旦組，結(jié)果顯示,，兩組之間在主要終點(diǎn)事件（180天全因死亡率）和次要終點(diǎn)事件（31天全因死亡率,、出院后存活時(shí)間、氣短癥狀改善,、180天心血管死亡率）均無顯著差異,。REVIVE-Ⅱ研究納入了600例急性失代償心衰患者，結(jié)果顯示,，與安慰劑對照組相比,，左西孟旦可以顯著改善患者臨床狀態(tài)、縮短平均住院日,、降低BNP水平,，但是，左西孟旦使用組低血壓,、心律失常的發(fā)生率更高,，出院后90天內(nèi)死亡率兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，指南對左西孟旦的推薦,，仍然比較謹(jǐn)慎,。2016年ESC指南推薦，對于β受體阻滯劑誘發(fā)的低灌注急性心衰患者,，左西孟旦優(yōu)于多巴酚丁胺,。由于左西孟旦具有擴(kuò)血管作用，因此對于SBP<85mmHg的患者,，不宜使用,。總而言之，非洋地黃類正性肌力藥物,，短期應(yīng)用改善急性心力衰竭患者的血流動力學(xué)是肯定的,，急性心力衰竭治療目的或者目標(biāo)是糾正紊亂的血流動力學(xué)，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件,，從這個角度來看,，非洋地黃類正性肌力藥物短期應(yīng)用治療急性心力衰竭，特別是急性收縮性心力衰竭是合理的,。其對生存的長期影響目前資料存在相互矛盾的地方,，原因有多種，入選患者的病因分類,、疾病狀態(tài),、其他治療措施的統(tǒng)一問題、出院后患者的管理方法問題等都會影響到試驗(yàn)結(jié)果,。因此,，對于試驗(yàn)結(jié)果判斷必須結(jié)合入選患者的特點(diǎn)。同時(shí),，不同的藥物對于不同病因,、不同類型、不同病程,，不同狀態(tài)的急性心力衰竭的治療作用是不一樣的,，后續(xù)的治療及其疾病管理對試驗(yàn)結(jié)果亦有影響，目前尚缺乏這種細(xì)致的分類研究,，大部分研究樣本量較小，不能進(jìn)行亞組分析,，因此,，其對急性心力衰竭預(yù)后的影響目前尚不能作出結(jié)論。洋地黃作為傳統(tǒng)的正性肌力藥物,，在心衰中應(yīng)用已200余年,。該類藥物包括洋地黃毒苷、地高辛,、毛花苷C,、毒毛花苷K。主要通過抑制心肌細(xì)胞膜上的Na-K-ATP酶,，使細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高,，K+濃度降低，促進(jìn)Na +與Ca2+進(jìn)行交換,，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高而增強(qiáng)心肌收縮力,。也有研究顯示，洋地黃類制劑可以抑制交感神經(jīng)活性,、降低腎素血管緊張素系統(tǒng)活性,、增加迷走神經(jīng)張力。該類藥物是目前唯一一個長期應(yīng)用不增加心衰患者死亡率的正性肌力藥物,。PROVED研究和DIG研究均顯示,，對于慢性收縮性心衰患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用地高辛,，可以改善患者的癥狀,、降低再入院率而不增加死亡率對于長期使用地高辛的患者，不宜輕易停用,，可能導(dǎo)致心衰惡化,。作為正性肌力藥物，洋地黃類制劑具有許多明顯的優(yōu)勢：迅速地改善血流動力學(xué)狀態(tài),、可與其他血管活性藥物同時(shí)使用,、不激活神經(jīng)內(nèi)分泌因子，不影響腎功,、不增加心率或降低血壓,，靜脈制劑和口服制劑可以相互轉(zhuǎn)換，尤其適用于低灌注型收縮性心衰患者,，另外,，盡管洋地黃制劑治療劑量窗比較窄，但其血藥濃度可以監(jiān)測,，并且已有研究證實(shí),，低血藥濃度的地高辛（1ng/mL）能減少HFrEF/HFpEF患者的再人院率和死亡率，因此使用還是相對安全的,。關(guān)于洋地黃類藥物在慢性心力衰竭中的應(yīng)用國際上爭論較大,，指南推薦強(qiáng)度均在Ⅲb或者Ⅱa類，適應(yīng)證為心力衰竭正規(guī)治療后仍然有心衰癥狀的患者。但是,，這一適應(yīng)證無論國際國內(nèi)執(zhí)行都不到位,。國際上對于左室EF值小于35%、NYHA 2-3級的慢性心力衰竭患者,，洋地黃使用率30%左右,，國內(nèi)缺乏確切數(shù)據(jù)，估計(jì)要高于國際水平,。其實(shí)心功能2-3級屬于輕度心力衰竭,，癥狀不會很明顯，但是EF值較低,，因此,，心臟大、EF值低（小于35%）的慢性心力衰竭長期應(yīng)用洋地黃是合理的,。洋地黃類藥物在 AHF 的應(yīng)用臨床研究仍然比較缺乏,。Nayvi S 等報(bào)道了30例缺血性心衰患者，血管再通治療后存在正性肌力藥物或IAP依賴,，給予地高辛治療后,，其中20例患者心功能顯著改善，并最終撤離IABP或靜脈正性肌力藥物,。Ahmed等研究了急性失代償心衰患者出院后在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用地高辛口服制劑,，可以減少30天再入院率，不增加死亡率,。對于慢性HFrEF心力衰竭急性失代償發(fā)作的患者,，洋地黃類藥物應(yīng)用是合理的，不僅可以改善癥狀,，提高生活質(zhì)量,，還可以可有效地防止急性失代償復(fù)發(fā)。急性心肌梗死24h內(nèi)使用洋地黃可產(chǎn)生致死性心律失常,，故不宜用洋地黃類藥物,。二尖瓣狹窄所致肺水腫洋地黃類藥物無效。但后者如伴心房顫動伴快速心室率時(shí)則可應(yīng)用洋地黃類藥物減慢心室率,，有利于緩解肺水腫,。洋地黃類藥物最適合用于有心房顫動伴有快速心室率并已知有心室擴(kuò)大伴左心室收縮功能不全者。缺血,、低鉀,、低鎂血癥均可增加洋地黃類藥物的毒性。因此,，應(yīng)用此類藥物之前，需先糾正上述狀態(tài)。1.心臟肌球蛋白激動劑 Omecamtiv mecarbi（OM,CK-182745)是以心臟肌球蛋白作為治療靶點(diǎn)的第一個用于臨床研究的藥物,。其特異性地與心臟肌球蛋白S1結(jié)構(gòu)域結(jié)合,，通過變構(gòu)效應(yīng)，使肌動蛋白和肌球蛋白之間的弱結(jié)合變成強(qiáng)結(jié)合,，激活心肌肌球蛋白ATP酶活性,，從而提高能量利用率，增強(qiáng)肌球蛋白橫橋的形成和持續(xù)的時(shí)間,，增加左心室收縮期射血時(shí)間,，收縮速度不變，不影響心肌耗氧量和細(xì)胞內(nèi)Ca濃度,。OM是一個作用靶點(diǎn)較為特異的正興肌力藥物,，延長心肌細(xì)胞收縮時(shí)間，但以縮短舒張期相對時(shí)間為代價(jià),，有減少心肌血供的風(fēng)險(xiǎn),，由于有研究顯示OM可以減慢心率，不縮短心臟舒張期絕對時(shí)間,，并不影響冠脈血流量,。I期臨床研究共納入34名健康志愿者，結(jié)果顯示OM可以呈劑量和濃度依賴性增加心肌收縮力,、短軸縮短率,、每搏輸出量而無嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨機(jī),、雙盲,、安慰劑對照臨床研究顯示，對于慢性穩(wěn)定性收縮性心衰（HFrEF）患者,，OM可以改善患者收縮功能,。COSMIC-HF是一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對照研究，該研究納入了13個國家87個中心的299例慢性穩(wěn)定性收縮性心衰（HFrEF）患者,，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上口服OM與安慰劑共20周,，結(jié)果顯示OM組可以改善左室收縮功能、縮小左室收縮末內(nèi)徑[58],。GALACTIC-HF研究（NCTO2678923）是一項(xiàng)正在開展的隨機(jī),、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究,，從2017年1月開始,，預(yù)計(jì)2021年1月完成。該研究的主要對象為慢性收縮性心衰（HFEF）患者,，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用OM或安慰劑,，比較其對心血管死亡或心衰事件發(fā)生時(shí)間的影響,。OM 在AHF 中應(yīng)用的臨床研究結(jié)果則似乎并不令人滿意。AT0MIC-AHF 研究共納入606 例急性射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者,，結(jié)果顯示常規(guī)劑量的OM對患者氣短癥狀改善并無益處,，而在高劑量組可以改善氣短癥狀，與安慰劑組相比,，并不增加不良事件的發(fā)生孝”,。因此，關(guān)于0M在急性心衰中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究,。2.SERCA 激動劑 istaroxime Istaroxime(曾被稱為 PST2744),是一種以細(xì)胞膜 Na'-K ATP 酶為作用靶點(diǎn)的新型正性肌力藥物,，通過抑制心肌細(xì)胞膜Na-K ATP 酶的活性，增加細(xì)胞內(nèi)Na濃度,，間接激活鈉鈣交換體,，增加細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，從而增強(qiáng)心肌收縮力,，同時(shí)能夠增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)SERCA2a的活性,，加速舒張期細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+清除而改善心臟舒張功能， 因此,，staroxime 具有增強(qiáng)心肌收縮和舒張功能的雙重作用,，是一種極富發(fā)展?jié)撃艿恼约×λ幬铩?/span>HORIZON-HF Ⅱ期臨床研究，共納入120例病情相對較輕的急性心衰患者住院患者（LVEF<35%,，SBP介于90-15OmmHg之間,，HR介于60-110bpm之間，未達(dá)到指南靜脈正性肌力藥物應(yīng)用的適應(yīng)證）,，與安慰劑對照組相比,，istaroxime 顯著降低了肺毛細(xì)血管壓（PCWP）.減慢心率、升高血壓,、增加心臟指數(shù),、降低左室舒張末容積，而對神經(jīng)體液的激活,、腎功惡化,、肌鈣蛋白升高無明顯影響.。目前,，尚無關(guān)于islaroxime對癥狀改善,、心血管事件影響的研究。3.硝酰前體藥 硝酰（Nitroxyl,HNO）前體藥,，CXL-1020和CXL-1427,。HNO是氮?dú)夥肿拥幕钚孕问剑瑢π难芟到y(tǒng)具有多種效應(yīng),。HNO通過cAMP非依施涂徑,，可?性的修飾興奮-收縮耦聯(lián)途徑相關(guān)蛋白半胱氨酸殘基,，包括SERCA2a、受磷蛋白(phospholamban)和RyR2,，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán),，而不影響L型鈣通道，不增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度[651,，同時(shí)HNO修飾肌絲蛋白，增強(qiáng)其對Ca敏感性,，因此 HNO增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮和改善舒張功能,。HNO還能激活外周血管cGMP途徑，發(fā)揮血管擴(kuò)張效應(yīng)7,。CXL-1020是第一代HNO前體藥,，臨床研究顯示增加AHF患者每搏輸出量和心臟指數(shù)而不影響心率、不增加心律失常發(fā)生率,。CXL-1427（現(xiàn)亦稱為BMS-986231）是第二代HNO前體藥,，IIa期臨床研究顯示，BMS-986231可以降低AHF患者的PCWP,、肺動脈壓和右房壓,，增加心輸出量和心臟指數(shù)、降低外周血管阻力,，改善AHF患者心臟收縮,、舒張功能，而不增加心律失常,、癥狀性低血壓的發(fā)生率,。4.其他 Urocortin(Ucn）是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）家族成員，是一個包含40多個氨基酸的多肽類物質(zhì),，新近發(fā)現(xiàn)的Ucn 同源物質(zhì)包括 stresscopin(亦稱Ucn IⅢ)和stresscopin相關(guān)肽（亦稱Ucn IⅡ),。Ucn通過作用于促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子受體（CRFR1和CRFR2）發(fā)揮作用，其中CRFR2高表達(dá)于左心室,、冠狀動脈,，激活后發(fā)揮正性肌力、正性變時(shí)及改善心臟舒張功能的作用,，同時(shí)能擴(kuò)張冠狀動脈,、增加心肌血流量，擴(kuò)張外周動脈,、降低心臟后負(fù)荷,。Ucn IⅡ是CRFR2選擇性激動劑。Uen IⅡ起效快,、半衰期短（約15min）,。在健康志愿者和慢性穩(wěn)定性射血分?jǐn)?shù)減低的心衰患者均中發(fā)現(xiàn),，輸注Ucn Ⅱ可以增加心輸出量和左室射血分?jǐn)?shù)以及降低外周血管阻力、降低平均動脈壓UNICORN是首個探索Ucn Ⅱ?qū)?span>AHF 影響的單中心,、隨機(jī)雙盲,、安慰劑對照的臨床研究，共納入43例AHF患者,，隨機(jī)分為安慰劑對照組和 Ucn ⅡI干預(yù)組,，結(jié)果顯示，Uen Ⅱ增加心輸出量,、降低外周血管阻力而不影響心率變化,，但卻顯著減低收縮壓（平均降低16mmHg）而對肺動脈壓和PCWP無顯著影響。因此,，Ucn Ⅱ在AHF中的應(yīng)用,、及其對患者癥狀、預(yù)后改善的效應(yīng)需要進(jìn)一步研究,。人工合成 stresscopin 乙酸鹽,，JNJ-3958146，對CRFR 受體選擇性更高,，不影響動脈血壓,。GheorghiadeM等人研究了JNJ-39588146對慢性心衰的治療作用，該研究納人了62例射血分?jǐn)?shù)減低的慢性心衰患者,，隨機(jī)分為干預(yù)組和安慰劑對照組,，結(jié)果顯示，靜脈輸注 IN-39588146顯著增加心輸出量,，降低外周血管阻力,，但是對心率、血壓,、PCWP等無明顯影響,。JNJ-39588146具有改善心臟收縮功能而不降低血壓，因此INJ-39588146在AHF中的應(yīng)用可能更具有前景,。理想的正性肌力藥物應(yīng)具備以下幾個特點(diǎn)：①改善血流動力學(xué)狀態(tài)、改善心衰患者癥狀,、體征,，而不導(dǎo)致心率加快、血壓降低,、冠脈血流量減少及心臟耗氧量增加,；②不激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，或者對已過度活化的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)有抑制作用,；③與現(xiàn)有心衰治療措施不沖突,；④更為重要的是能改善遠(yuǎn)期預(yù)后,。盡管近年來各種新型正性肌力藥物不斷涌現(xiàn)，仍然沒有能滿足上述所有條件的藥物,。目前正性肌力藥物主要用于緩解心衰的癥狀,、改善血流動力學(xué)狀態(tài)，關(guān)于改善短期或長期預(yù)后的臨床研究結(jié)果矛盾較大,。綜合目前的臨床研究結(jié)果,，主要存在以下幾方面的原因：1.AHF異質(zhì)性大初發(fā)急性心力衰竭與慢性心力衰竭急性失代償，在病因,、發(fā)病機(jī)制,、預(yù)后方面具有明顯差異；不同病因引起的心力衰竭發(fā)病機(jī)制,、代償機(jī)制、對藥物治療反應(yīng),、預(yù)后亦存在明顯差異,；同一病因疾病發(fā)展不同階段對治療反應(yīng)亦存在差異。首先,，急性新發(fā)心力衰竭通常是結(jié)構(gòu)正?；蚪咏５男呐K在遭受嚴(yán)重打擊（比如大面積心肌梗死、重癥心肌炎）的情況下,，大量功能心肌細(xì)胞丟失或頓抑導(dǎo)致的心功能不全,，此階段主要措施在于促使心肌細(xì)胞功能恢復(fù)或修復(fù)，維持正常生命體征,，給予充分的時(shí)間等待心肌細(xì)胞康復(fù)是治療的關(guān)鍵,，正性肌力藥物的應(yīng)用本質(zhì)是維持生命體征，為損傷的心肌康復(fù)爭取時(shí)間,。當(dāng)心肌損傷嚴(yán)重,，正性肌力藥物不足以維持生命體征時(shí)，機(jī)械輔助裝置的應(yīng)用是最有效的治療方法,，大面積心肌梗死最有效的治療方法是及時(shí)重建冠其次,，對于慢性心力衰竭急性失代償，由于長期的心臟損傷與代償,，除心肌細(xì)胞丟失外,，心肌細(xì)胞存在離子通道、收縮蛋白,、結(jié)構(gòu)蛋白等表達(dá)異常及能量代謝障礙,，對正性肌力藥物反應(yīng)與初發(fā)急性心力衰竭是不同的。正性肌力藥物更容易誘發(fā)心律失常,。第三,，不同病因?qū)е碌男乃?，其臨床特點(diǎn)、重構(gòu)機(jī)制,、預(yù)后差異大,。缺血性心肌病患者心肌細(xì)胞多為局部丟失，重構(gòu)過程為先瘢痕后瘢痕改造,，同時(shí)啟動心肌細(xì)胞肥大,、膠原增生及成分改變，心臟擴(kuò)大,。擴(kuò)張型心肌病,，暴發(fā)性心肌炎等等多數(shù)是心肌細(xì)胞彌漫性丟失，其代償機(jī)制與重建機(jī)制與缺血性心肌病明顯不同,，盡管這三種疾病的心臟基本特征均是擴(kuò)張,。暴發(fā)性心肌炎患者經(jīng)積極有效搶救，心功能可以完全恢復(fù),，預(yù)后明顯優(yōu)于原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病及缺血性心肌病,。因此，今后的臨床研究應(yīng)該針對特定病因,、特定疾病階段或特定疾病表型分類研究,。目前關(guān)于急性心力衰竭病因、疾病發(fā)展階段不同的針對治療措施的研究甚少,。2.AHF發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究完善 AHF存在許多病理生理學(xué)改變,，包括心臟本身的代償機(jī)制、全身代償機(jī)制,，如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改變,、細(xì)胞因子改變、免疫系統(tǒng)改變等,，這些改變圍繞生命目標(biāo)值呈現(xiàn)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)制,，一些是過度代償改變，另一些是代償不足改變,，傳統(tǒng)的只要指標(biāo)升高就抑制的單向治療措施對于心力衰竭的治療可能存在巨大的誤差,。多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療與各個靶點(diǎn)之間、各信號通路之間相互平衡的調(diào)節(jié),，可能是今后的治療方向,。慢性心力衰竭同時(shí)抑制多條途徑的成功治療方案（β受體阻滯劑+RAS系統(tǒng)抑制劑+醛固酮受體拮抗劑（“金三角”）的聯(lián)合使用），為急性心力衰竭的多靶點(diǎn)聯(lián)合治療提供了經(jīng)驗(yàn),。新近應(yīng)用纈沙坦/沙庫巴曲,，可同時(shí)抑制RAS系統(tǒng)和腦啡肽酶，其療效明顯優(yōu)于兩者單獨(dú)使用。而且單用沙庫巴曲甚至有害,。上述證據(jù)充分提示心力衰竭網(wǎng)絡(luò)化發(fā)病機(jī)制,，多把點(diǎn)聯(lián)合治方以及各種通路之間的平衡，是未來主要趨勢,。新近研發(fā)的正性肌力藥物心臟肌球蛋白激動劑,，是一個單靶點(diǎn)作用的藥物，特異性的與心臟肌球蛋白結(jié)合,，延長收縮時(shí)間,，但是有導(dǎo)致心臟舒張時(shí)間縮短和影響心肌血液供應(yīng)的缺點(diǎn)，如何通過其他治療靶點(diǎn)克服上述缺點(diǎn)是一個極為有趣的問題,。鈣離子增敏劑左西孟旦,，作用靶點(diǎn)較廣，增強(qiáng)心肌收縮力的同時(shí)降低外周血管張力,，有導(dǎo)致低血壓的風(fēng)險(xiǎn),，而低血壓是心衰神經(jīng)內(nèi)分泌激活的重要驅(qū)動因子，左西孟旦使用時(shí)需要關(guān)注的是能否同時(shí)與神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑聯(lián)合使用以克服低血壓風(fēng)險(xiǎn),。3.評估療效的方法學(xué)有待進(jìn)一步完善 傳統(tǒng)的評估方法是將AHF作為一個臨床問題看待,，如前所述AHF存在高度異質(zhì)性，AHF其實(shí)是多個臨床問題的集合,，用一個方法評估多個不同的問題，出現(xiàn)不精確是必然的,。目前對一個治療措施效果評價(jià)主要是前瞻性,、大樣本、隨機(jī),、雙盲,、對照的循證醫(yī)學(xué)研究。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)往往是在“標(biāo)準(zhǔn)”治療的基礎(chǔ)上加用試驗(yàn)藥物和安尉劑,，但是截至目前,，并沒有一種治療方案是“標(biāo)準(zhǔn)”的，即缺乏被證明可以改善AHF患者預(yù)后的治療方案,，字際上并沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,，因此在這一前提下，按照傳統(tǒng)的試驗(yàn)方法設(shè)計(jì),，其結(jié)果差異巨大是可相而知的事情,。另外，對于AHF患者,，試圖通過短期治療以研究其長期結(jié)局,，亦難以令人信服，因?yàn)殚L期治療措施和疾病管理亦是影響結(jié)局的重要因素。因此,，新的研究方法,、評估體系有待建立。綜上所述,，對于AHF患者,，非洋地黃類正性肌力藥物應(yīng)用時(shí)機(jī)是急性血流動力學(xué)障礙（包括嚴(yán)重肺淤血）、前向灌注不足,；洋地黃應(yīng)用時(shí)機(jī)是心臟大而且EF值小于35%,、快速房顫者。對于慢性心衰患者,，非洋地黃類正性肌力藥物不宜應(yīng)用,，而洋地黃正性肌力藥物可應(yīng)用于心臟大而且EF值小于35%、快速房顫者,。
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