阿爾茨海默病是一種令人恐懼的可怕疾病。患有阿爾茨海默病的人會(huì)經(jīng)歷腦細(xì)胞死亡,、大腦萎縮,、記憶喪失、性格改變,、日?;顒?dòng)困難等諸多痛苦的問題。但是,,有效的治療和療法卻進(jìn)展緩慢,。 過去,許多研發(fā)治療阿爾茨海默病藥物的焦點(diǎn),,都聚集在患者腦中形成的淀粉樣斑上,。在一系列新的研究中,為了找到治療阿爾茨海默病的新靶點(diǎn),,麻省理工學(xué)院的研究人員對(duì)患者腦中的每種細(xì)胞類型的基因組學(xué),、表觀基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的變化,進(jìn)行了迄今為止最廣泛的分析,。 他們對(duì)427個(gè)腦樣本的200多萬(wàn)個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀基因組學(xué)研究,,以此來(lái)分析基因表達(dá)是如何隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展而遭到破壞的。在這些樣本中,,146個(gè)樣本屬于無(wú)認(rèn)知障礙的人,,102個(gè)來(lái)自有輕度認(rèn)知障礙的人,144名被診斷是患有與阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆癥的人。 新的研究為阿爾茨海默病的遺傳和分子基礎(chǔ)提供了迄今為止最詳細(xì)的圖景,。研究人員在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了4篇論文,,向我們展示了他們的最新發(fā)現(xiàn)。 復(fù)雜的相互作用 第一篇論文聚焦的是基因表達(dá)變化,。 研究人員使用單細(xì)胞RNA測(cè)序分析了來(lái)自這些樣本的54種腦細(xì)胞的基因表達(dá)模式,,確定了阿爾茨海默病患者中受影響最大的細(xì)胞功能。他們發(fā)現(xiàn),,涉及線粒體功能,、突觸信號(hào),以及維持基因組結(jié)構(gòu)的完整性所需的蛋白質(zhì)復(fù)合體的基因表達(dá)的受損最為突出,。 此外,,研究人員還比較了有認(rèn)知障礙的人和沒有認(rèn)知障礙的人的基因表達(dá)模式,這包括一些腦中有一定程度的淀粉樣物質(zhì)堆積但仍具有正常的認(rèn)知能力的人,。 分析結(jié)果顯示,,在認(rèn)知能力強(qiáng)的人的前額葉中,有兩組抑制性神經(jīng)元的數(shù)量更多,;在與阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆癥患者中,,這些神經(jīng)元似乎更容易受到神經(jīng)變性和細(xì)胞死亡的影響。這意味著,,一些特定的抑制性神經(jīng)元可能是維持認(rèn)知功能的關(guān)鍵,。研究人員也將這些特定的抑制性神經(jīng)元,確定為未來(lái)研究的關(guān)鍵目標(biāo),。 表觀基因組學(xué) 在第二篇論文中,,研究人員檢查了92個(gè)人的一些表觀基因組變化,其中包括48個(gè)樣本屬于健康個(gè)體,,44個(gè)樣本來(lái)自早期或晚期的阿爾茨海默病患者,。表觀基因組變化指的是DNA的化學(xué)修飾或包裝的改變,這些化學(xué)修飾或包裝能影響特定細(xì)胞內(nèi)的特定基因的使用,。 為了測(cè)量這些變化,,研究人員使用了一種名為ATAC-Seq的技術(shù),這種技術(shù)能夠以單細(xì)胞分辨率測(cè)量基因組中各個(gè)位點(diǎn)的可接近性,。通過將這些數(shù)據(jù)與單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)相結(jié)合,,研究人員將一個(gè)基因的表達(dá)程度與這個(gè)基因的可接近性聯(lián)系了起來(lái)。他們還可以開始將基因分組到調(diào)節(jié)回路中,,這些調(diào)節(jié)回路控制著一些特定的細(xì)胞功能,,比如突觸通信,這是神經(jīng)元在腦中傳遞信息的主要方式,。 利用這種方法,,研究人員能夠追蹤那些在被認(rèn)為與阿爾茨海默病有關(guān)的基因表達(dá)和表觀基因組的可接近性的變化。他們還確定了最有可能表達(dá)這些基因的細(xì)胞類型,并發(fā)現(xiàn)其中有許多最常出現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞中,,這是負(fù)責(zé)清除腦中碎片的細(xì)胞,。 研究結(jié)果還表明,隨著阿爾茨海默病的發(fā)展,,腦中每種類型的細(xì)胞都會(huì)經(jīng)歷一種被稱為表觀基因組沖刷的現(xiàn)象,,意味著細(xì)胞的正常可訪問基因組位點(diǎn)模式會(huì)喪失,,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞身份的喪失。 小膠質(zhì)細(xì)胞的作用 在第三篇論文中,,研究人員主要關(guān)注小膠質(zhì)細(xì)胞,。小膠質(zhì)細(xì)胞占腦細(xì)胞的5%到10%。除了清除腦中的碎片之外,,這些免疫細(xì)胞還會(huì)對(duì)損傷或感染做出反應(yīng),,并幫助神經(jīng)元相互溝通。之前有研究表明,,許多與阿爾茨海默病相關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)變異,,主要活躍在小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞中,遠(yuǎn)超神經(jīng)元或其他類型的腦細(xì)胞,。 基于這項(xiàng)結(jié)果,,在新的研究中,研究人員使用RNA測(cè)序將小膠質(zhì)細(xì)胞分為了12種不同的狀態(tài),,這種分類是基于數(shù)百個(gè)基因在每種狀態(tài)下的不同水平表達(dá),。他們發(fā)現(xiàn),隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展,,更多的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)進(jìn)入炎癥狀態(tài),。之前的研究也表明,隨著腦中出現(xiàn)更多的炎癥,,血腦屏障開始退化,,神經(jīng)元開始難以相互溝通。 與此同時(shí),,在阿爾茨海默病患者的腦中,,能促進(jìn)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和幫助腦正常運(yùn)作狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞減少了。研究人員確定了能開啟使小膠質(zhì)細(xì)胞維持穩(wěn)態(tài)的基因的轉(zhuǎn)錄因子,。 DNA損傷 在第四篇論文中,,研究人員分析了DNA損傷會(huì)如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)展。 過去的研究工作已經(jīng)表明,,早在阿爾茨海默病的癥狀出現(xiàn)之前,,DNA損傷就會(huì)出現(xiàn)在神經(jīng)元中。這種損傷部分是由于在記憶形成過程中,神經(jīng)元產(chǎn)生了許多雙鏈DNA斷裂,。這些斷裂可以迅速修復(fù),,但隨著神經(jīng)元的衰老,修復(fù)過程可能會(huì)出現(xiàn)故障,。 新的研究表明,,隨著神經(jīng)元中DNA損傷的積累,神經(jīng)元修復(fù)損傷變得越來(lái)越困難,,從而導(dǎo)致基因組重排和3D折疊缺陷,。這就好比是如果一張圖像上有一個(gè)裂縫,你或許可以很容易就把它拼接起來(lái),,但如果一張圖像裂成碎片,,那么試圖把它拼起來(lái)時(shí)就很容易犯錯(cuò)。 這些修復(fù)錯(cuò)誤還會(huì)導(dǎo)致一種被稱為基因融合的現(xiàn)象出現(xiàn),。這種現(xiàn)象出現(xiàn)在基因發(fā)生重排時(shí),,會(huì)導(dǎo)致基因失調(diào)。此外,,這些變化還可能影響與突觸活動(dòng)相關(guān)的基因,,進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知能力的下降。這一發(fā)現(xiàn)增加了尋找增強(qiáng)神經(jīng)元DNA修復(fù)能力的方法的可能性,,或許將有助于減緩阿爾茨海默病的發(fā)展,。 數(shù)據(jù)交流 這一系列研究結(jié)果表明,遺傳和表觀遺傳變化的相互作用,,驅(qū)動(dòng)了疾病的病理表現(xiàn),。研究人員將計(jì)算領(lǐng)域和生物學(xué)中的專業(yè)知識(shí)結(jié)合起來(lái),以前所未有的規(guī)模對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行了觀察,,為阿爾茨海默病描繪了一幅更加全面的圖景,。 現(xiàn)在,他們已經(jīng)創(chuàng)建了在線數(shù)據(jù)存儲(chǔ)庫(kù),,以方便科學(xué)家們訪問數(shù)據(jù),,將數(shù)據(jù)可視化,并實(shí)時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,。他們希望全世界的科學(xué)家都能利用他們的基因組和表觀基因組數(shù)據(jù),。 參考來(lái)源: https://news./2023/decoding-complexity-alzheimers-disease-0928 |
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來(lái)自: 醫(yī)學(xué)abeycd > 《醫(yī)藥前沿》