說起時下最熱門的生物醫(yī)藥話題，GLP-1減肥藥稱第一,，大概只有阿爾茲海默病可以數(shù)第二,。

8月末，國內(nèi)的中成藥企業(yè)通化金馬,，宣布完成了琥珀八氫氨吖啶片III期臨床試驗(yàn)盲態(tài)數(shù)據(jù)審核,，用于治療阿爾茲海默病。這是繼綠谷制藥的甘露特鈉膠囊后,，國內(nèi)進(jìn)展最快的阿爾茲海默病新藥,。消息一出，二級市場一片歡騰,。在此后的交易日中,，通化金馬的股價8次沖上漲停板。

與此同時,，阿爾茲海默病的早診早篩,，成為臨床檢測企業(yè)新的發(fā)力點(diǎn)。過去數(shù)月間,，丹納赫,、熱景生物等國內(nèi)外企業(yè),，紛紛扎進(jìn)阿爾茲海默病檢測賽道，裹挾著大量資金,、創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)加入,，讓阿爾茲海默病的早診早篩，成為2023年生物科技領(lǐng)域中最熱鬧的風(fēng)景,。

阿爾茲海默病的診療變局,，正悄然發(fā)生。

治療阿爾茲海默病,，一直是全世界跨國藥企奮力想要攻下的堡壘，這是一座富礦,。

據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會在2021年的一份研究測算,，全球每年新增阿爾茲海默病患者350萬人。在國內(nèi),，根據(jù)第7次全國人口普查數(shù)據(jù),，到2020年11月1日，我國60歲及以上老年人口數(shù)達(dá)到2.6402億人,，另一個統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,，2020年，國內(nèi)60歲及以上的阿爾茲海默病患者約983 萬人,，大約每27個60歲以上的老年人中,，就有一人患有阿爾茲海默病。

在過去,，有長達(dá)30年時間,，全球沒有一款阿爾茲海默病新藥獲批上市。數(shù)據(jù)顯示,，2000年至2017年間,，全球研發(fā)失敗的阿爾茨海默病臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%,。渤健,、諾華、禮來等大藥企花費(fèi)數(shù)百億美元,，反復(fù)折戟于此,。2023年3月，禮來放棄了研發(fā)20多年的Solanezumab,，原因是仍沒有足夠的臨床證據(jù)表明,，Solanezumab可以清除或阻止Aβ蛋白斑塊積聚，減緩阿爾茨海默病早期患者的認(rèn)知能力下降。而在1年前的11月14日,，羅氏也宣布其在研的阿爾茨海默病藥物Gantenerumab III期臨床研究失敗,。

轉(zhuǎn)折出現(xiàn)在2020年前后。2019年,，國產(chǎn)的甘露特鈉膠囊獲批上市,，阿爾茲海默病特效藥開啟商業(yè)化進(jìn)程。目前為止,，全球已經(jīng)有3款可以有效減緩阿爾茲海默病患者病程的新藥,。不過，現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明,，這些阿爾茲海默病新藥的有效性和安全性,，主要針對早期患者。

2021年6月,，渤健開發(fā)的β淀粉樣蛋白抗體Aduhelm獲批上市,，用于治療早期阿爾茲海默病患者。這是自2003年以來,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首個用于治療阿爾茲海默病的新藥。

上市以來,，關(guān)于Aduhelm的有效性和安全性,，一直存在爭議。獲批之初,，F(xiàn)DA就要求渤健進(jìn)行第4階段的研究,，來確認(rèn)藥物獲益。Aduhelm的商業(yè)化表現(xiàn)并不亮眼,。渤健的2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示,，Aduhelm創(chuàng)造的收入為480萬美元，相比上年增長60%,，是渤健產(chǎn)品管線中相當(dāng)乏善可陳的存在,。

Aduhelm不算成功的商業(yè)化表現(xiàn)，并沒有讓跨國藥企對阿爾茲海默病新藥的商業(yè)化失去興趣,。到2023年,，阿爾茲海默病新藥的市場逐漸熱鬧。

7月6日,，衛(wèi)材和渤健研發(fā)的阿爾茨海默病治療藥物L(fēng)eqembi獲得FDA的批準(zhǔn)上市,。這次，F(xiàn)DA沒有要求衛(wèi)材和渤健在上市再做臨床研究,，對Leqembi的安全性和有效性高度認(rèn)可,。不過，Leqembi針對的，仍然是早期的阿爾茲海默病患者,。

僅僅10多天后,，禮來也宣布，已經(jīng)向FDA提交了阿爾茨海默病新藥Donanemab的上市申請,，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)2023年年底前做出決定,。同樣，Dnnanemab所針對的,，也是阿爾茲海默病的早期患者,。

此前的2023年5月，禮來公布的數(shù)據(jù)顯示,，Donanemab在18個月內(nèi)將某些早期阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了35%,。而Leqembi 的3期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，它在18個月內(nèi)使阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和功能下降速度減緩了27%,。Leqembi每兩周給藥一次,，Donanemab每四周給藥一次。外界紛紛推測,，如果Donanemab獲批上市,，將對衛(wèi)材和渤健剛剛攻下的阿爾茲海默病市場形成沖擊。

在Leqembi的上市前研究中,，還對早期阿爾茲海默病患者做出了明確定義,，即出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆，且已被證實(shí)大腦中存在淀粉樣斑塊的患者,，而晚期阿爾茨海默病患者則可能無法從Leqembi中受益,，甚至可能面臨更大的安全風(fēng)險。

在這樣的背景下,，如何把早期阿爾茲海默病患者找出來,，成了新的問題，阿爾茲海默病早診早篩市場隨之熱鬧起來,。

傳統(tǒng)上,，阿爾茲海默病并不存在早診早篩這件事。在阿爾茲海默病無藥可用的時期,，早診早篩沒有臨床價值,。客觀上,，常規(guī)的診斷工具也無法篩查出早期的阿爾茲海默病患者,。

所以當(dāng)前大火的阿爾茲海默病早篩市場，其實(shí)是摸著石頭過河,。

一方面,，阿爾茲海默病早診早篩領(lǐng)域迎來了全球龍頭的重磅加持,。2023年7月，全球IVD巨頭丹納赫旗下的貝克曼庫爾特公司宣布,，將與日本醫(yī)學(xué)檢測老牌龍頭Fujirebio合作,，共同開發(fā)用于阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的新生物標(biāo)記物。在此之前,，跨國巨頭在阿爾茲海默病之上的關(guān)鍵布局,，都集中在治療環(huán)節(jié)。全球巨頭在阿爾茲海默病之上落下的首子,，即在早診早篩場景,。

此番丹納赫與Fujirebio合作，最主要的目的是嘗試用血液取代腦脊液,，來篩查阿爾茲海默病篩查,。此舉對于阿爾茲海默病早診早篩而言，此舉意義重大,。臨床上,，阿爾茲海默病的確診手段，除了簡單的精神量表外,，神經(jīng)影像學(xué)檢查和腦脊液CSF檢查,，通常被用來診斷阿爾茲海默。

具體而言,，神經(jīng)影像學(xué)檢查,，主要通過頭部CT和MRI檢查，來發(fā)現(xiàn)腦皮質(zhì)萎縮,，對于早期的阿爾茲海默病很難檢出。腦脊液檢查可以直接反映腦組織的病理改變,，能先于醫(yī)學(xué)影像,，發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病。但腦脊液檢查取樣過程帶來的創(chuàng)傷,，讓許多人難以接受,。

在神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)記物開發(fā)方面，F(xiàn)ujirebio一直走在世界前列,，已經(jīng)建立了豐富的生物標(biāo)記物體系,。2022年，F(xiàn)ujirebio開發(fā)的基于腦脊液的Gβ-淀粉樣蛋白比率（1-42/1-40）檢驗(yàn),，獲得了FDA的新分類,。在此之前，Gβ-淀粉樣蛋白比率（1-42/1-40）已經(jīng)廣泛地被歐美醫(yī)生用來篩查懷疑的阿爾茲海默病患者,。一旦開發(fā)初基于血液的Gβ-淀粉樣蛋白比率檢測方法,，無疑將進(jìn)一步加速這種篩查方式的市場滲透,。

另一方面，阿爾茲海默病早診早篩的全球創(chuàng)新,，正在進(jìn)入高潮,。

僅僅在9月，國內(nèi)阿爾茲海默病早診早篩領(lǐng)域就實(shí)現(xiàn)了多個從0到1的突破,。

9月初,，永和陽光開發(fā)的阿爾茨海默癥檢測產(chǎn)品β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）測定試劑盒（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）,，也獲得了醫(yī)療器械注冊證,。這是國內(nèi)首個用于阿爾茲海默病檢測的化學(xué)發(fā)光試劑盒。

9月15日,，先通醫(yī)藥產(chǎn)品歐韋寧^?氟[18F]貝他苯注射液獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市,。這是國內(nèi)首個獲批用于阿爾茲海默病診斷的Aβ-PET顯像劑，可實(shí)現(xiàn)早期,、精準(zhǔn),、無創(chuàng)的AD診斷。據(jù)了解,，歐韋寧^?用于腦正電子發(fā)射斷層掃描（PET）顯像,，通過測定腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白斑塊沉積水平，進(jìn)行阿爾茨海默?。ˋD）的診斷,、鑒別診斷和療效評估。

到了9月末,，由醫(yī)未（銥硙）醫(yī)療研發(fā)的全球首款專注于阿爾茨海默?。ˋD）磁共振影像輔助評估軟件——醫(yī)未腦醫(yī)生，正式獲批NMPA三類醫(yī)療器械注冊證,。這是全球首款獲批的應(yīng)用于AD診療輔助評估的人工智能（AI）軟件產(chǎn)品,也是中國第一張AD軟件三類證,。在此前的臨床驗(yàn)證中，醫(yī)未腦醫(yī)生獨(dú)立診斷的靈敏度,、特異度均突破90%,，相比一般醫(yī)生診斷水平有非常大優(yōu)勢。

此外,，豪思生物自主研發(fā)了阿爾茨海默癥早期獨(dú)家檢測產(chǎn)品,，能夠在臨床癥狀出現(xiàn)前檢出AD并準(zhǔn)確分期，根據(jù)分期及時制定個體化治療方案,，并通過實(shí)時監(jiān)測,，對方案進(jìn)行精確調(diào)整；嵐煜生物的老年癡呆檢測三項(xiàng)（Aβ1-42/p-Tau-181/AD7c-NTP）,，作為一種無創(chuàng)性的檢查,，為AD的早期診斷,、早期干預(yù)提供重要的時間窗口。各種創(chuàng)新力量的加入,，無疑將推動阿爾茲海默病早診早篩生態(tài)的快速成熟,。

2021年以來全球阿爾茲海默病早診早篩領(lǐng)域部分融資事件  

與此同時，2021年以來,，以阿爾茲海默病早診早篩未特色的創(chuàng)新企業(yè)頻頻獲得資本關(guān)注,。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，有近10家相關(guān)企業(yè)在過去2年間完成了融資,，部分企業(yè)連續(xù)完成多輪融資,，啟明創(chuàng)投、國科嘉和,、金沙江創(chuàng)投等專業(yè)機(jī)構(gòu)紛紛入局,。

不可否認(rèn)，至少在商業(yè)化的舞臺上,，阿爾茲海默病正在成為精準(zhǔn)診療開發(fā)者競逐的下一個場景,。

與所有可以通過早篩來獲益的疾病類似，作為一種神經(jīng)退行性疾病,，阿爾茲海默病進(jìn)展緩慢,。從大腦中的相關(guān)生物標(biāo)記物出現(xiàn)異常，到患者表現(xiàn)出明顯的認(rèn)知障礙,，往往需要10年以上時間,。對于阿爾茲海默病而言，通常所講的早期階段,，是指患者開始出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙,，或者更早的時期。

這個時期的阿爾茲海默病,，通過臨床癥狀或者醫(yī)學(xué)影像,，都很難判斷，患生物標(biāo)志物指標(biāo)的異常表現(xiàn)也很細(xì)微,，不容易檢出。從某種意義上講,，阿爾茲海默病的早診早篩,，才剛剛起步，后續(xù)還有無數(shù)的里程碑需要去攻克,。

首先,，阿爾茲海默病早診早篩的數(shù)據(jù)積累還相對有限，需要持續(xù)的臨床驗(yàn)證,。在現(xiàn)有條件下,，還沒有任何臨床證據(jù)表明,，單一篩查手段都還不足以用來評估阿爾茲海默病。盡管生物標(biāo)志物檢測在AD早期診斷中意義重大,，由于人類對于阿爾茲海默病發(fā)生,、發(fā)展機(jī)制研究還不夠成熟，關(guān)于怎樣的生物標(biāo)記物可以用來獨(dú)立判斷早期的阿爾茲海默病,，仍在探索之中,。

目前比較一致的觀點(diǎn)是，血液Aβ和磷酸化tau蛋白,，作為阿爾茲海默病相關(guān)血液生物標(biāo)記物,，頗具應(yīng)用潛力。其中,，Aβ1-42,、p-tau-181是目前認(rèn)可度最高、研究最多的兩大指標(biāo),，血液Aβ1-42或Aβ1-42/1-40值,、p-tau可用于預(yù)測腦內(nèi)Aβ病理改變和阿爾茲海默病轉(zhuǎn)化率。在2023年的阿爾茨海默病協(xié)會國際會議(AAIC)上,，美國國家老齡化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)公布了阿爾茨海默病最新診斷標(biāo)準(zhǔn)指南,，明確將人β淀粉樣蛋白1-42、人磷酸化tau181蛋白血漿生物標(biāo)志物納入生物標(biāo)志物分類,、疾病診斷和分期更新標(biāo)準(zhǔn),。

不過，這份診斷標(biāo)準(zhǔn)指南明確,，生物標(biāo)志物應(yīng)該在臨床背景下解釋,，而不是單獨(dú)使用，并且在當(dāng)前可用的技術(shù)和證據(jù)下,，無法確定個體認(rèn)知缺陷中有多少歸因于阿爾茨海默病以及其他神經(jīng)病理學(xué),。此外，有相關(guān)指南指出,，神經(jīng)纖維損傷,、功能障礙、炎癥等不特異于阿爾茨海默病的標(biāo)志物,，對于這種疾病的發(fā)生發(fā)展,，也有重要影響。

其次,，即便是采用了指南中明確的生物標(biāo)志物,，阿爾茲海默病早診早篩也還需要在技術(shù)和產(chǎn)品層面進(jìn)一步優(yōu)化。比如,，目前已有多項(xiàng)研究,，開始聯(lián)合應(yīng)用外周血蛋白,、脂質(zhì)和代謝物等，包括Aβ42二聚體含量,、可抑制Aβ纖維化,、解聚Aβ纖維的血漿凝溶膠蛋白（GSN）和GSN主要降解酶MMP3等。不過,，由于外周血中,，這些生物標(biāo)志物的含量很低，現(xiàn)有的檢測手段,，能否在可控的成本范圍能精準(zhǔn)到足夠低的閾值,，而檢測結(jié)果是否能夠真正代表中樞神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性改變，都還有待進(jìn)一步研究,。

所以,，盡管阿爾茲海默病早診早篩的產(chǎn)品開發(fā)和創(chuàng)新投資，正方興未艾,，但在實(shí)踐中,，阿爾茲海默病的主要診斷方法仍是聯(lián)合診斷，即對于可能的阿爾茲海默病患者,，一般要先做認(rèn)知功能評估,，同時配合CT、MRI等影像學(xué)檢查,，來進(jìn)一步確診,。如果這一套檢測下來仍不能確定，則需要使用PET或腦脊液/血液生物標(biāo)志物檢測,，獲取更多的信息來輔助判斷,，過程相當(dāng)繁瑣。

最后,，也是最棘手的一點(diǎn),，關(guān)于阿爾茲海默病早診早篩的市場認(rèn)知教育和配套體系，還處于相當(dāng)早期,。大多數(shù)人對于阿爾茲海默病的知識非常匱乏,。在他們的認(rèn)知中，早期的阿爾茲海默病被當(dāng)成老糊涂了的常態(tài),，而被忽略,，從而錯過早診早篩和緩解病情的機(jī)會。即便是掌握了一定疾病知識的人,，對阿爾茲海默病早診早篩的認(rèn)可度也很低,。

顯然,，風(fēng)口之上的阿爾茲海默病早篩,，還有很長的路要走,。