癲癇是一種常見的神經(jīng)內(nèi)科疾病,，終身患病率約為7‰左右,。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人類對于癲癇的認(rèn)識過程不斷發(fā)展,，治療手段也有了長足進(jìn)步,。來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的葛炎醫(yī)生在“神采飛揚(yáng)”欄目中為大家詳解介紹了癲癇及治療技術(shù)的發(fā)展歷程,。

人類文明史上對于癲癇記錄

一,、神靈或魔鬼的影響

在很多古文明的記載中，癲癇被認(rèn)為是人受到神靈或魔鬼的影響而產(chǎn)生,。例如,，公元前1067到公元前1046，兩河流域的阿卡德人用楔形文字在石板上刻下了人類文明史上最早的對于癲癇的記錄：“患者坐在地上,，(左)眼看向一邊,，嘴唇撅起，口角流涎,，左側(cè)手腳和軀干抽搐，失去意識,，就像是剛剛宰殺完畢的羊,，這就是miqtu”。在當(dāng)時人眼中,，這種情況考慮是被月亮神或者惡靈所影響,，通過進(jìn)行驅(qū)魔來治療。古希臘人最早認(rèn)為人之所以得癲癇,，是因?yàn)槿桥嗽铝僚馭elene和Artemis,。治療方法則是向神明祭祀。中世紀(jì)基督教則認(rèn)為癲癇是被鬼附身，是污鬼所致,。

二,、從神到人，認(rèn)識進(jìn)步

公元前500年,，希波克拉底否定了癲癇是由于神明發(fā)怒而引起的“Scared Disease”,。他認(rèn)為癲癇是一種可以治療的腦部起源的問題，是和其他疾病一樣是自然起源的疾病,。是腦部黏液過多引起,，應(yīng)通過藥物或斷食治療。同時認(rèn)為癲癇可能和遺傳有關(guān),，越早發(fā)病的患者預(yù)后越差,。古羅馬的蓋倫繼承了希波克拉底的觀點(diǎn)，認(rèn)為癲癇是由于粘液阻塞了腦室系統(tǒng),，阻礙了動物精氣的運(yùn)動,，導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。因此他嘗試使用多種藥物和方法來液化或排出黏液,。

至文藝復(fù)興時期,，人們對于癲癇的認(rèn)識從虛幻的理解逐步轉(zhuǎn)換為實(shí)際的、物質(zhì)上的變化：

? Paracelsus認(rèn)為上帝為所有疾病都創(chuàng)造了對應(yīng)的,、用于治療的化學(xué)物質(zhì),，只是需要人們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。并認(rèn)為癲癇是腦部的一種突發(fā)的物理化學(xué)事件,；他描述了一種綠色硫酸油可以用于治療癲癇,。

? Thomas Willis 進(jìn)一步發(fā)展了該理論，認(rèn)為癲癇是腦部的一種爆炸,，是動物精氣在腦部傳播引起的,。

? William Cullen提出癲癇是腦部能量不自主失衡引。

? James Clowes Prichard提出癲癇是由于腦部血管突發(fā)充血引起,。

三,、中國古代對于癲癇的認(rèn)識

我國古代醫(yī)學(xué)典籍中不乏對癲癇的記載。早在公元前4世紀(jì),，扁鵲的《難經(jīng)》對癲癇進(jìn)行了記述,。《素問·大奇論》中也有對癲癇的記載,。中國古代醫(yī)家對癲癇一病一直沒有準(zhǔn)確的命名,，《五十二病方》和《千金要方》中根據(jù)患者癲癇發(fā)作時呈現(xiàn)的異常體位、姿態(tài)以及發(fā)出的異樣聲音而將其命名為“馬癇”,、“牛癇”,、“羊癇”,、“蛇癇”等；《黃帝內(nèi)經(jīng)》中根據(jù)病位所在的部位而將癲癇命名為“骨癲疾”'脈癲疾”及“筋癲疾”,；直到唐代,，醫(yī)家孫思貌在《備急千金要方》中首次提出“癲癇”病名。中醫(yī)對于癲癇主張辨證施治手段,，用中草藥,、針灸等方式進(jìn)行治療。常用原則包括開竅醒神,、息風(fēng)止痙,、清肝瀉火、祛邪補(bǔ)虛,、健脾化痰,、活血化瘀、養(yǎng)心安神,、滋養(yǎng)肝腎等,。

四、近代對于癲癇觀點(diǎn)的改變

近代以來,，隨著神經(jīng)反射現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn),，不少學(xué)者開始嘗試使用神經(jīng)反射來解釋癲癇的發(fā)生：

? Marshall Hall提出外周傳入的激活會引起脊髓的激活，最終激活傳出神經(jīng)導(dǎo)致癲癇的發(fā)生,。

? Brown-Sequard最早也接受了脊髓激活引起癲癇的理論,，然而在動物實(shí)驗(yàn)中，他發(fā)現(xiàn)通過脊髓誘發(fā)出肢體抽搐的動物,，一般仍然保持著意識清醒,。由此他考慮癲癇時脊髓沖動影響延髓，導(dǎo)致腦部血管痙攣,，引起意識障礙,。

? John Jackson通過對于偏側(cè)運(yùn)動性癲癇的觀察,，發(fā)現(xiàn)這些患者在尸檢時會顯示出對側(cè)大腦半球受到癲癇發(fā)作影響的損害,，提出癲癇發(fā)作起源于大腦皮層,。Jackson還觀察到一些癲癇發(fā)作的獨(dú)特指征。他指出在某些患者中,，抽搐開始于身體的一個特定區(qū)域然后以可預(yù)見的方式從該區(qū)域向外傳播,。

? Gustav Fritsch和Eduard Hitzig于1870年提供了狗的運(yùn)動皮層的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，證實(shí)了大腦皮層中有一個特定的區(qū)域?qū)ｉT負(fù)責(zé)運(yùn)動功能,。

五、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對癲癇的定義

時間發(fā)展到現(xiàn)代,，人們對癲癇憂慮現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的定義,。

? 癲癇的經(jīng)典定義：癲癇是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電的臨床綜合征,。

? 癲癇的概念性定義（國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE），2005）：癲癇是一種腦部疾患,，其特點(diǎn)是持續(xù)存在的能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的易感性,，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)生物、認(rèn)知,、心理以及社會等方面的后果,。診斷癲癇至少需要一次癇性發(fā)作。

? 癲癇的新的實(shí)用性定義（ILAE2014）：（1）間隔超過24小時發(fā)生的,、至少2次的非誘發(fā)性（或反射性）癇性發(fā)作,；（2）未來10年內(nèi)，與2次非誘發(fā)性癇性發(fā)作總體再發(fā)風(fēng)險（至少60%）有近似再發(fā)可能性的,、單次非誘發(fā)性（或反射性）癇性發(fā)作,；（3）診斷為癲癇綜合征。

抗癲癇藥物治療發(fā)展歷程

一,、抗癲癇藥物開始出現(xiàn)

1857年,，Locock應(yīng)用溴化鉀成功治療一例hysterical epilepsy獲得成功，這是第一種有效的治療癲癇的藥物,。之后溴化物的局限性和不良反應(yīng)逐漸被充分認(rèn)識,，更多潛在有效的藥物被嘗試用于治療。1912年德國醫(yī)生Hauptmann發(fā)現(xiàn)苯巴比妥,，治療癲癇較為有效,，不良反應(yīng)低于溴化物。1937年,，苯妥英鈉用于癲癇動物模型取得成功,，1938年開始用于臨床。該藥第一個根據(jù)動物模型研制的抗發(fā)作藥物,，是抗發(fā)作藥物的里程碑,。以后又陸續(xù)開發(fā)出撲米酮（1952年）、乙琥胺（1960年）,、卡馬西平（1963年）等藥物,。

二、抗癲癇藥物迅速發(fā)展

1962年,，法國一家小型制藥企業(yè)與George Carraz 教授合作,，通過大鼠測試一系列化合物是否具有鎮(zhèn)靜催眠作用。2-丙基戊酸在當(dāng)時的實(shí)驗(yàn)中被作為有機(jī)溶劑,。該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中所有化合物均顯示出明顯抗癲癇作用,。Meunier兄弟注意到這個有機(jī)溶劑并進(jìn)一步測試，果然很快發(fā)現(xiàn)丙戊酸具有良好的抗癲痛作用,。1974年起,，丙戊酸用于治療失神發(fā)作,、肌陣攣發(fā)作和強(qiáng)直-陣攣發(fā)作（特別是特發(fā)性全面性癲癇）的療效得到肯定，成為一線抗發(fā)作藥物,。

抗發(fā)作藥物發(fā)展迅速,，種類逐漸增多（圖1），癲癇患者的預(yù)后隨之得到了很大提升,。研究顯示,，通過藥物治療，60%-70%患者可以達(dá)到無發(fā)作,。理想的抗發(fā)作藥物應(yīng)當(dāng)滿足圖2所示的六大條件,。

圖1

圖2

目前，抗發(fā)作藥物主要分為以下幾類：

（1）以鈉離子通道為靶點(diǎn)的藥物：包括苯妥英鈉,、卡馬西平,、奧卡西平、艾司利卡西平等

（2）以鉀離子通道為靶點(diǎn)的藥物：包括替加賓等

（3）以鈣離子通道為靶點(diǎn)的藥物：包括加巴噴丁,、普瑞巴林等

（4）調(diào)節(jié)GABA能系統(tǒng)的藥物：包括丙戊酸,、苯巴比妥等

（5）以谷氨酸受體為靶點(diǎn)的藥物：包括吡侖帕奈等

（6）以突觸囊泡糖蛋白2為靶點(diǎn)的藥物：包括左乙拉西坦等

（7）作用于其他靶點(diǎn)的藥物：如碳酸酐酶抑制劑托吡酯等

三、癲癇的非藥物治療

目前研究表明,，通過抗發(fā)作藥物,，大約60-70%的癲癇患者可以達(dá)到無發(fā)作。對于藥物無法控制的癲癇患者,，也并非束手無策,，有不少非藥物治療方法可以控制癲癇發(fā)作。主要包括以下這些：

（1）手術(shù)

最早有記錄的癲癇外科手術(shù)由Divetus（1527~1586年）完成的,，通過對外傷性癲癇患者手術(shù)去除骨片,，控制了癲癇發(fā)作。1831年,，海曼為患有腦膿腫的癲癇患者做了第一次神經(jīng)外科手術(shù),。創(chuàng)傷后癲癇是當(dāng)時最常見的手術(shù)指征。二十世紀(jì)初,，癲癇患者的神經(jīng)外科手術(shù)取得了巨大進(jìn)展,，引入了手術(shù)致癇灶的概念。之后腦電圖的引導(dǎo)下切除致癇灶的手術(shù)也逐步開展,，病變區(qū)域的精準(zhǔn)切除成為可能,。

對于癲癇灶的概念在逐步發(fā)生變化（圖3），1956年潘菲爾德和賈斯珀認(rèn)為達(dá)到無發(fā)作需要切除癲癇起源的區(qū)域,；1992年Tailarch和Bancaud則認(rèn)為還需切除癲癇早期傳播的區(qū)域,。之后，隨著對癲癇腦網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識，目前認(rèn)為癲癇患者腦部存在癲癇網(wǎng)絡(luò),，存在起始部位,、傳導(dǎo)部位及效應(yīng)部位,，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的每個部分都在癲癇的發(fā)生,、發(fā)展中起著重要作用。手術(shù)的作用是打破癲癇網(wǎng)絡(luò),。隨著術(shù)前評估技術(shù)的不斷發(fā)展,，立體定位腦電圖(SEEG)、高頻和超高頻震蕩腦電圖,、高場強(qiáng)MRI,、功能MRI的廣泛應(yīng)用，致病灶的定位也越發(fā)精確,。

圖3

（2）神經(jīng)調(diào)控治療

神經(jīng)調(diào)控治療主要包括顱神經(jīng)刺激術(shù),、皮層刺激術(shù)和腦深部刺激術(shù)（DBS）等。

迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）于1994年在歐洲被許可用于臨床,，其治療的適應(yīng)證是局部性癲癇,、伴或不伴有繼發(fā)性的全身性癲癇發(fā)作；1997年得到美國食品與藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn),，并于 1998年將該手術(shù)的適應(yīng)證擴(kuò)大到全身原發(fā)性癲癇,。

DBS是近年來興起的治療癲癇的方法。目前研究表明癲癇發(fā)作的起始和擴(kuò)散與一些腦內(nèi)環(huán)路密切相關(guān),。主要有Papez環(huán)路（海馬-乳頭體-丘腦前核-扣帶回-海馬）及丘腦-皮質(zhì)通路等,。目前DBS主要刺激靶點(diǎn)包括海馬-杏仁核復(fù)合體、丘腦前核,、丘腦中央中核等,，在部分難治性顳葉癲癇中體現(xiàn)了顯著的療效。

反應(yīng)性神經(jīng)電刺激術(shù)（RNS）主要通過預(yù)先在異常腦電頻發(fā)區(qū)域植入顱內(nèi)電極,，實(shí)時收集腦電信號傳送至脈沖發(fā)生器分析腦電信號,，自動識別發(fā)作前腦電信號，隨即釋放電刺激通過顱內(nèi)電極傳導(dǎo)至靶點(diǎn)皮層,，從而中止發(fā)作,。

無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)主要包括經(jīng)顱磁刺激（TMS）、經(jīng)顱電刺激（TES）和經(jīng)顱超聲刺激（TUS）,。仍需大量研究明確其作用機(jī)制,，及探究有效靶點(diǎn)和優(yōu)化刺激參數(shù)來提高臨床療效和安全性。

（3）生酮飲食

生酮飲食最早起源于斷食療法,，古希臘及古印度對于該療法有一定記載,。1911年，兩位法國醫(yī)生Guelpa和Marie開始使用斷食（低熱卡素食,、間斷斷食清腸）治療癲癇,。1921年,，美國Mayo Clinic的Wilder醫(yī)生提出用生酮飲食 (高脂肪、低碳水化合物飲食) 可模擬饑餓的代謝效果,，治療癲癇患兒,。1924年，美國Peterman醫(yī)生報道,，應(yīng)用生酮飲食最初治療的17例病人中有10例癲癇發(fā)作完全控制,，其中9例僅用生酮飲食。為了改善經(jīng)典生酮飲食的口味,，芝加哥大學(xué)的Hunttenlocher于1971年發(fā)明了中鏈甘油三酯生酮飲食,，后來又出現(xiàn)了低碳水化合物飲食。隨著抗發(fā)作藥物的發(fā)展,，生酮飲食一度受到了冷落,；目前發(fā)現(xiàn)其在難治性癲癇、Doose綜合征,、Dravet綜合征,、結(jié)節(jié)性硬化等治療中有一定效果。

總結(jié)

人類對于癲癇的認(rèn)識不斷發(fā)展,，治療手段也在不斷進(jìn)步,。除了藥物治療外，目前癲癇的治療方法還有手術(shù)治療,、神經(jīng)調(diào)控治療,、生酮飲食治療等。人類對于癲癇認(rèn)知及治療的發(fā)展,，正如人類社會發(fā)展本身一樣,，從蒙昧走來，歷經(jīng)曲折,，逐步走向科學(xué)和文明,。

作者：葛炎

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科