近年來對急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)腫瘤微環(huán)境的研究,，包括對白血病干細胞生態(tài)位（stem cell niche）和克隆進化的綜合分析,，表明炎癥可能在AML的許多方面發(fā)揮重要作用，如疾病進展,、化療耐藥和骨髓抑制。對化療或酪氨酸激酶抑制劑耐藥機制的研究以及高通量（high-throughput）藥物篩選支持糖皮質(zhì)激素在這種疾病中的潛在作用,。一些突變的癌基因,，如RUNX1、NPM1或SRSF2,，通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)細胞狀態(tài),，使白血病細胞對糖皮質(zhì)激素敏感。初步數(shù)據(jù)表明,，地塞米松可能改善白細胞計數(shù)高的AML患者的預(yù)后,，這為開展評估糖皮質(zhì)激素在AML中的作用的前瞻性臨床試驗鋪平了道路。
當(dāng)身體察覺到病原體入侵時,，會產(chǎn)生一種防御反應(yīng),，也就是我們常說的炎癥。炎癥發(fā)生時組織可能表現(xiàn)出疼痛,、發(fā)熱等癥狀,，同時伴隨白細胞升高和組織滲透。盡管這些急性反應(yīng)讓人感到不適,，但對恢復(fù)健康是有重要作用的,。
急性炎癥會隨著感染結(jié)束而逐漸消退，但還有一類慢性炎癥會長期持續(xù)存在。近些年來,，許多研究逐漸將慢性炎癥與衰老,、癌癥聯(lián)系到了一起，比如衰老細胞長期朝微環(huán)境中釋放促炎分子,，會讓周圍組織長期處于炎癥狀態(tài),，從而導(dǎo)致組織更快老化，并且提升癌變風(fēng)險,。
在《自然-遺傳學(xué)》的一篇新論文中,，來自牛津大學(xué)的科學(xué)家證實，慢性炎癥是白血病的重要驅(qū)動因素,，并且他們找到了炎癥與癌癥發(fā)生之間的直接證據(jù),，這一聯(lián)系與我們熟知的TP53基因有關(guān)。
TP53是一類經(jīng)典的抑癌基因,，其編碼的p53蛋白可以幫助調(diào)控細胞周期和凋亡,，同時參與DNA修復(fù)、細胞分化等過程,。TP53突變后,，細胞無法維持基因組完整性，并會可不受控制的分裂從而癌變,，許多類型的腫瘤中都能檢測到TP53突變,。
當(dāng)組織中個別細胞出現(xiàn)TP53突變時，就相當(dāng)于房屋有了漏洞,。漏洞少的時候,，房屋還不至于坍塌，免疫系統(tǒng)也可能會監(jiān)測到并清除這些突變細胞,，修補漏洞,。但慢性炎癥的出現(xiàn)，讓事情變得更加棘手,，就像火上澆油,，讓星星點點的癌細胞急速擴大化。
▲TP53突變的HSC大量出現(xiàn)在急性白血病患者樣本中（圖片來源：參考資料[1]）
其中最容易受到慢性炎癥影響的就屬于造血干細胞（HSC）了,。當(dāng)炎癥發(fā)生時,，HSC會接收信號朝著白細胞分化，幫助抵抗感染,。然而,，如果HSC中有一些細胞出現(xiàn)了TP53突變，這些細胞會由于基因組不完整無法分化,，從而轉(zhuǎn)頭進行增殖,。
在收集了部分白血病患者的HSC樣本之后，作者借助靶向測序技術(shù)，區(qū)分了TP53突變的種群,，他們確認這部分細胞中炎癥相關(guān)的基因會上調(diào),，并且更容易發(fā)展成血癌細胞。而在小鼠中,，當(dāng)人為誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥時,，小鼠帶有TP53突變的HSC數(shù)量會顯著上升。
炎癥發(fā)生時,，相較于健康的HSC,，帶有TP53突變的HSC很少會產(chǎn)生白細胞，同時會獲得更強的抗凋亡能力,。此外,，TP53突變的HSC還會額外帶有一些可以促進細胞生長的基因，讓它們能更快地擴大種群,，最終演變成癌細胞,。
根據(jù)論文總結(jié)，野生型的HSC在慢性炎癥下受到了抑制,，炎癥像是一種選擇條件,，讓TP53突變的HSC獲得了適應(yīng)性優(yōu)勢。炎癥可以調(diào)節(jié)HSC的功能,，同時也影響了不同HSC種群的命運走向,，正常的HSC由于一直分化造成了HSC耗竭，不做正事的TP53突變HSC卻擴大了種群數(shù)量,，這也是TP53突變迄今為止從未發(fā)現(xiàn)過的作用,。
作者指出，發(fā)現(xiàn)炎癥與癌癥之間的聯(lián)系讓我們有了一個預(yù)防癌癥的新方向,，如何阻止慢性炎癥或成為有效降低癌癥風(fēng)險的關(guān)鍵,。
參考資料：
[1] Alba Rodriguez-Meira et al, Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution, Nature Genetics (2023). DOI: 10.1038/s41588-023-01480-1
[2] New study disentangles a long-standing link between inflammation and cancer progression. Retrieved September 12, 2023 from https:///news/2023-09-disentangles-long-standing-link-inflammation-cancer.html
