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引用本文：中國研究型醫(yī)院學(xué)會血栓與止血專業(yè)委員會. D-二聚體實驗室檢測與臨床應(yīng)用中國專家共識 [J] . 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2023, 103(35) : 2743-2756. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230721-00066. 通信作者：周洲,，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實驗診斷中心，北京 100037,，Email：[email protected]. 摘要 D-二聚體（D-dimer）是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物,，是凝血和纖溶系統(tǒng)激活的重要標志物之一，已在多種疾病的診斷及治療中得到廣泛應(yīng)用,。近年來,，隨著對D-二聚體研究的不斷深入以及檢測技術(shù)的發(fā)展,，D-二聚體實驗室檢測和臨床應(yīng)用方面的問題日漸凸顯，報告形式亦缺乏規(guī)范性,，給實驗室檢測和臨床應(yīng)用均造成諸多困惑,。因此，中國研究型醫(yī)院學(xué)會血栓與止血專業(yè)委員會組織國內(nèi)血栓與止血領(lǐng)域的相關(guān)專家商討并制定了《D-二聚體實驗室檢測與臨床應(yīng)用中國專家共識》,。本共識從實驗室檢測方法,、質(zhì)量要求與性能評價、樣本處理與分析影響因素,、結(jié)果報告,，以及在不同疾病診療中的應(yīng)用問題分別進行了闡述，以期解決D-二聚體在實驗室檢測中面臨的關(guān)鍵問題,，為D-二聚體在臨床中的合理應(yīng)用與正確解讀提供參考,。 D-二聚體（D-dimer）是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物，是體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)活化的重要標志物［1-2］,，在涉及凝血紊亂相關(guān)疾病的診療中得到廣泛應(yīng)用［3-5］,。近年來，隨著對D-二聚體研究的不斷深入以及檢測技術(shù)的發(fā)展,，D-二聚體實驗室檢測和臨床應(yīng)用方面的問題日漸凸顯,，給實驗室檢測和臨床應(yīng)用均造成諸多困惑［3，6-9］,。國內(nèi)D-二聚體檢測系統(tǒng)多樣,，不同檢測系統(tǒng)結(jié)果存在較大偏差，可能導(dǎo)致臨床對檢測結(jié)果產(chǎn)生誤解,。鑒于此,，中國研究型醫(yī)院學(xué)會血栓與止血專業(yè)委員會組織國內(nèi)血栓與止血領(lǐng)域相關(guān)專家，針對實驗室及臨床的關(guān)鍵問題,，起草制定《D-二聚體實驗室檢測與臨床應(yīng)用中國專家共識》,，以期解決D-二聚體在實驗室檢測中面臨的關(guān)鍵問題，為D-二聚體在臨床中的合理應(yīng)用與正確解讀提供參考,。 一,、制定過程及推薦意見分級 1.制定過程：本共識由來自全國檢驗與臨床等相關(guān)領(lǐng)域的多學(xué)科專家歷經(jīng)7個月、5輪共同討論制定,。專家委員會討論了共識題目,、需要解決的問題、證據(jù)檢索以及推薦意見分級等,，并對有爭議的問題進行討論改進,、逐一調(diào)整和反饋。 2.證據(jù)檢索與推薦意見分級：在制定推薦意見時,，專家委員會使用了基于所有可用數(shù)據(jù)的循證方法,。分別在 PubMed,、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）,、萬方全文數(shù)據(jù)庫中檢索了相關(guān)文獻,，檢索的文獻類型包括病理生理和機制研究、隨機對照試驗,、薈萃分析,、描述性研究、隊列研究和綜述等,。專家委員會對推薦意見進行了以下分級：（1）強推薦,；（2）推薦；（3）弱推薦,。 二,、D-二聚體病理生理學(xué) D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物。纖維蛋白原在凝血酶的作用下,，形成纖維蛋白單體（fibrin monomer，F(xiàn)M）,，F(xiàn)M以半交錯,、重疊的方式自發(fā)地聚合，形成不穩(wěn)定的可溶性纖維蛋白多聚體,，進而在FⅩⅢ a催化下共價交聯(lián),，形成交聯(lián)纖維蛋白多聚體［10-11］，即不可溶的纖維蛋白,。交聯(lián)纖維蛋白多聚體在纖溶酶的作用下降解生成大量復(fù)雜的長片段X-寡聚體（X-oligomer）,，這些長片段繼續(xù)分解生成含有由兩個共價結(jié)合的D-結(jié)構(gòu)域（D=D，相當于D-二聚體）的大小不一的片段組合,，其最終末產(chǎn)物為D=D/E［3,，9，12］,。 纖溶酶作用于纖維蛋白原或者未交聯(lián)的纖維蛋白不會產(chǎn)生D-二聚體,，所以無交聯(lián)纖維蛋白形成情況下發(fā)生的原發(fā)性纖溶亢進也不會產(chǎn)生D-二聚體。由于D-二聚體只在交聯(lián)纖維蛋白降解時產(chǎn)生,，因此D-二聚體可作為機體凝血活化和繼發(fā)纖溶激活的標志物［13-14］,。纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDPs）是纖維蛋白原和（或）纖維蛋白被纖溶酶降解后大小不等片段產(chǎn)物的混合物，D-二聚體是否包含在內(nèi),，取決于是否有交聯(lián)纖維蛋白形成和被降解（圖1）,。  圖1 纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物生成示意圖［9］ 免疫法測定D-二聚體時，檢測到的抗原不一定是單一D=D或D=D/E結(jié)構(gòu)復(fù)合物,，而是含有D-二聚體結(jié)構(gòu)（D=D）的不同片段的混合物（相對分子質(zhì)量為190 000~10 000 000）［11,，15］,。另外，在正常生理狀態(tài)下,，約2%~3%的血漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白,，纖維蛋白的降解可產(chǎn)生少量的D-二聚體［9，16］,。D-二聚體在體內(nèi)的半衰期約為8 h,，主要通過腎臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)從循環(huán)中清除［13，17］,。 三,、實驗室檢測 （一）檢測方法 用單克隆抗體識別全血或血漿中的D-二聚體表位是D-二聚體檢測的基本原理［9，13］,。目前臨床常用的商品化D-二聚體檢測方法主要包括以下4種：全血凝集檢測法,、酶聯(lián)免疫吸附法或酶聯(lián)免疫熒光法、乳膠增強免疫比濁法及化學(xué)發(fā)光法［13-14,，18-20］（表1）,。根據(jù)試劑和檢測系統(tǒng)對靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的診斷效能,，可分為高敏感度（≥95%）和中等敏感度（80%~94%）兩類［10］,。  截至2023年5月，我國注冊上市的D-二聚體檢測試劑盒及校準品多達500余種（國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站查詢）,。不同檢測系統(tǒng)間的D-二聚體結(jié)果缺乏可比性,，即使是基于相同檢測原理的不同試劑盒，檢測結(jié)果也有差異［14］,。這是由于：（1）D-二聚體尚未建立標準化溯源體系,。盡管國際血栓與止血協(xié)會（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）科學(xué)與標準化委員會（Scientific and Standardization Committee,，SSC）一直致力于國際標準品的研制,，但目前尚未實現(xiàn)［3，21］,；（2）不同試劑盒選擇的單克隆抗體對混合片段中D-二聚體的親合性不一致,，校準品體系無法溯源［10］；（3）報告單位,、正常參考區(qū)間（normal reference interval,，NRI）及cut-off值的選擇存在差異［2，14］,。因此,，檢驗部門需與臨床醫(yī)師溝通，使其了解D-二聚體檢測的性能特征及方法的局限性。 推薦意見1：（1）同一醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)采用同一種D-二聚體檢測方法（強推薦）,；（2）不同檢測系統(tǒng)間D-二聚體檢測結(jié)果難以相互比較,，連續(xù)檢測建議使用同一檢測系統(tǒng)（強推薦）；（3）檢驗工作者應(yīng)熟悉本實驗室D-二聚體檢測的方法,、檢測敏感度和陰性預(yù)測值等（強推薦）,。 （二）質(zhì)量要求與性能評價 1.精密度：D-二聚體檢測的不精密度以變異系數(shù)（CV）衡量。美國臨床實驗室和標準協(xié)會（Clinical Laboratory and Standards Institute,，CLSI）發(fā)布的《用于VTE排除的D-二聚體定量批準指南》［22］和中國發(fā)布的《D-二聚體定量檢測》行業(yè)標準［23］均推薦：D-二聚體檢測的批內(nèi)精密度要求：正常質(zhì)控品或血漿標本的CV≤15%,，異常質(zhì)控品或血漿標本CV≤10%；D-二聚體檢測的日間精密度CV≤15%,，當D-二聚體用于VTE排除診斷時,，cut-off值檢測結(jié)果的日間精密度CV應(yīng)≤7.5%。 2.線性范圍：因D-二聚體在不同疾病情況中的升高幅度不同［3］,，D-二聚體線性范圍應(yīng)盡量寬廣,，檢測上限應(yīng)盡量覆蓋疾病所需濃度范圍。 3.敏感度及陰性預(yù)測值：根據(jù)D-二聚體檢測結(jié)果排除VTE時,，D-二聚體在cut-off值濃度水平處的敏感度應(yīng)≥97%,，陰性預(yù)測值應(yīng)≥98%（可信區(qū)間的下限≥95%）［22-23］。如果檢測方法不夠敏感,，不能可靠地排除VTE時,，實驗室和臨床均應(yīng)知曉該測試不適用于此臨床用途。 4.交叉反應(yīng)：D-二聚體檢測試劑應(yīng)不與其他FDPs存在可變交叉反應(yīng)［9］,。 5.生物變異度與樣本保存：D-二聚體在離體后的血液樣本中至少可以穩(wěn)定24 h，血漿存于-24 ℃~-74 ℃,，可以至少穩(wěn)定24個月［22］,。使用凍存的血漿樣本時，需要在37 ℃水浴中快速復(fù)融后再進行檢測,。 6.cut-off值：實驗室應(yīng)使用經(jīng)臨床驗證的cut-off值,，因為該診斷閾值在臨床決策中起著至關(guān)重要的作用［9，15］,。 推薦意見2：（1）D-二聚體檢測的批內(nèi)精密度：正常質(zhì)控品或血漿標本CV應(yīng)≤15%,，異常質(zhì)控品或血漿標本CV應(yīng)≤10%；日間精密度CV應(yīng)≤15%,，當D-二聚體用于VTE排除診斷時,，應(yīng)設(shè)置質(zhì)控靶值水平在cut-off值附近的室內(nèi)質(zhì)控，且cut-off值檢測結(jié)果的日間精密度CV應(yīng)≤7.5%（強推薦）,；（2）D-二聚體在cut-off值濃度水平處的敏感度應(yīng)≥97%,，陰性預(yù)測值應(yīng)≥98%（可信區(qū)間的下限≥95%）（強推薦）。 （三）樣本處理與分析影響因素 D-二聚體檢測受眾多因素影響，遇到可疑或與患者臨床表現(xiàn)不相符的結(jié)果時,，應(yīng)綜合考慮檢驗前,、中、后的潛在影響因素,。 1. 樣本采集：可使用血漿或全血樣本進行D-二聚體檢測,。單獨的D-二聚體檢測可選擇檸檬酸鹽、肝素或乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝樣本,，但肝素和EDTA會影響凝血酶原時間,、活化部分凝血活酶時間、凝血因子Ⅴ,、凝血因子Ⅷ等的檢測,，而其常與D-二聚體共同送檢。因此,，目前CLSI和WHO推薦采用含3.2%（105~109 mmol/L）檸檬酸鈉的抗凝血漿進行D-二聚體檢測,，血液與抗凝劑比例為9∶1［24-25］。 依照WS/T359-2011的要求采集血漿樣本［26］,。采樣量偏低可能導(dǎo)致D-二聚體結(jié)果偏低,，樣本中有血凝塊則可導(dǎo)致D-二聚體結(jié)果偏高。實驗室在分析前及審核顯著異常結(jié)果時應(yīng)檢查樣本質(zhì)量,，以確保結(jié)果的準確性［27］,。 2. 樣本運送和處理：樣本應(yīng)在室溫環(huán)境（15~22 ℃）下、盡可能短的時間內(nèi)（通常<1 h）轉(zhuǎn)運至實驗室,，樣本測試前可于室溫或4 ℃保存24 h,。對于標本類型要求為血漿的檢測系統(tǒng)，推薦以1 500×g離心15 min獲取乏血小板血漿［25］,。提高離心力可縮短離心時間,，有助于改善急診樣本周轉(zhuǎn)時間，但實驗室需驗證所用離心條件的可靠性［28］,。 3. 分析干擾物質(zhì)：現(xiàn)有研究多數(shù)未發(fā)現(xiàn)一般程度的脂血,、黃疸對D-二聚體檢測有明顯影響，但這些研究多基于某個特定的檢測系統(tǒng),，不能代表所有檢測系統(tǒng)［29-31］,。嚴重的脂血可通過將血漿高速離心（例如室溫下10 000×g離心10 min）后吸取下層血漿的方法減少影響。不同原因造成的標本溶血對D-二聚體檢測結(jié)果的影響各異,，干擾程度也與檢測方法學(xué)相關(guān),。盡管CLSI建議拒收所有溶血標本［25］，但臨床上大部分溶血標本的溶血程度不嚴重,，實驗室也缺乏手段來快速判斷標本是否為體外溶血,，因此標本中較低濃度的游離血紅蛋白（Hb<3.0 g/L）對D-二聚體檢測的干擾一般是可接受的［32-33］,。對于此類標本的拒收原則建議結(jié)合制造商聲明和實驗室自己的質(zhì)量規(guī)則或標準操作程序來確定。 類風(fēng)濕因子可與檢測試劑中的D-二聚體單克隆抗體結(jié)合,，導(dǎo)致D-二聚體假性升高,。風(fēng)疹、帶狀皰疹等病毒感染后可引起機體產(chǎn)生嗜異性抗體,，嗜異性抗體的存在可使基于免疫法檢測所得的D-二聚體結(jié)果假性升高,。當出現(xiàn)無法解釋的D-二聚體升高時應(yīng)懷疑嗜異性抗體干擾［34-35］。嗜異性抗體阻斷劑可消除該干擾,，但不同品牌D-二聚體檢測試劑中阻斷劑的效力各異,，實驗室應(yīng)了解所用試劑的抗嗜異性抗體干擾能力［36］。另外,，與其他D-二聚體檢測方法比較或同時檢測FDPs也有助于發(fā)現(xiàn)這類干擾［37］,。 副蛋白血癥（如多發(fā)性骨髓瘤、意義未明單克隆免疫球蛋白血癥）可能導(dǎo)致D-二聚體假陽性,，但副蛋白對D-二聚體檢測的影響存在個體化差異,，某些患者體內(nèi)的副蛋白對特定制造商使用的抗體具有特異性干擾［38-39］。 此外,，多種生理狀態(tài)及藥物的使用均可出現(xiàn)D-二聚體升高［13］,。生理因素包括高齡、妊娠,、劇烈運動后,，藥物因素包括應(yīng)用血凝酶類藥、降纖藥,、溶栓藥,、粒細胞集落刺激因子等，干擾因素包括樣本體外凝血激活（血凝塊形成）,、類風(fēng)濕因子,、嗜異性抗體、副蛋白等,。 推薦意見3：（1）實驗室應(yīng)根據(jù)所用D-二聚體檢測系統(tǒng)的方法學(xué)、制造商聲明和自己的驗證結(jié)果來確定標本的拒收原則（強推薦）,；（2）解讀D-二聚體檢測結(jié)果時,，應(yīng)始終考慮樣本因素、生理狀態(tài)及藥物的影響（強推薦）,。 （四）結(jié)果報告 1. 報告方式：D-二聚體定量檢測有兩種報告單位,，即纖維蛋白原等價單位（fibrinogen equivalent unit，F(xiàn)EU）和D-二聚體單位（D-dimer unit,，DDU）,。纖維蛋白原相對分子質(zhì)量為340 000，D-二聚體相對分子質(zhì)量為195 000，F(xiàn)EU和DDU之間存在約2倍的關(guān)系,，例如500 μg/L FEU≈250 μg/L DDU,，但該系數(shù)缺乏廣泛驗證，且會引入額外不確定因素,，不推薦二者之間進行換算［22］,。生產(chǎn)廠家通常在配套試劑說明書中會說明本試劑盒的報告方式。實驗室在報告D-二聚體結(jié)果時,，應(yīng)選擇廠家推薦的方式進行報告,，并在報告單上明確標注。 2. 正常參考區(qū)間和cut-off值：正常參考區(qū)間數(shù)據(jù)來源于正常健康人群,，可由廠商試劑說明書提供或?qū)嶒炇易越?，如選擇使用來源于廠商提供的正常參考區(qū)間時，在使用前應(yīng)進行驗證,。特定健康人群的D-二聚體結(jié)果偏高（如老年人,、妊娠期女性），如有需要可建立特定人群的參考區(qū)間,。D-二聚體cut-off值一般特指用于VTE排除診斷的最佳截斷值,，來自D-二聚體對疑似VTE患者診斷價值的前瞻性隊列研究，其數(shù)值多與正常參考區(qū)間上限不同,，例如某試劑參考區(qū)間為0~420 μg/L,，但cut-off值為500 μg/L，實驗室和臨床進行D-二聚體報告解讀和應(yīng)用時應(yīng)注意區(qū)分,。由于臨床進行D-二聚體檢測的目的多樣,，因此建議在D-二聚體報告時使用正常參考區(qū)間，同時推薦在報告中注明當前試劑用于VTE排除診斷的相應(yīng)cut-off值,，例如：本室D-二聚體檢測用于VTE排除的cut-off值是500 μg/L FEU,。 3. 計量單位：一項國內(nèi)關(guān)于實驗室D-二聚體報告的調(diào)查顯示，目前有多種D-二聚體測量單位或其等價單位應(yīng)用于臨床［40］,，例如μg/L（等效ng/ml）或mg/L（等效μg/ml）,，不同量級間的差異常給臨床帶來困擾?；趹?yīng)用現(xiàn)狀及規(guī)范化趨勢,，推薦使用μg/L或mg/L作為D-二聚體的計量單位，如500 μg/L FEU相當于0.5 mg/L FEU,。若D-二聚體與FDPs同時報告,，兩者單位應(yīng)盡量統(tǒng)一。 推薦意見4：（1）實驗室應(yīng)使用來源明確且經(jīng)本地驗證的正常參考區(qū)間,，同時標注當前檢測系統(tǒng)用于VTE排除診斷的cut-off值（強推薦）,；（2）使用μg/L或mg/L作為D-二聚體的測量單位,，F(xiàn)DPs測量單位應(yīng)與D-二聚體統(tǒng)一（推薦）；（3）D-二聚體報告應(yīng)提供的要素包括：正常參考區(qū)間,、VTE排除診斷cut-off值（如已驗證）,、報告方式（FEU或DDU）和計量單位（μg/L、mg/L）（強推薦）,。 四,、臨床應(yīng)用 （一）D-二聚體在VTE中的應(yīng)用 1. VTE通用定義：VTE包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,，PE）,。DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)生于下肢,，導(dǎo)致腿部腫脹和疼痛,。PE多是由于DVT血栓脫落（通常來自下肢深靜脈系統(tǒng)）阻塞肺動脈或其分支引起［41］。PE和DVT具有相同易患因素,，是VTE在不同階段,、不同部位的兩種臨床表現(xiàn)形式。 2. D-二聚體用于下肢DVT的排除診斷：發(fā)生下肢DVT時,，血液中D-二聚體的濃度升高,。患者近期有手術(shù),、嚴重外傷,、骨折或肢體制動、長期臥床,、腫瘤等病史,，出現(xiàn)下肢腫脹、疼痛,、小腿后方和（或）大腿內(nèi)側(cè)有壓痛時,，下肢DVT的可能性較大；但當患者無明顯血栓發(fā)生的誘因,，僅表現(xiàn)為下肢腫脹或癥狀不典型時,，易出現(xiàn)漏診、誤診［42-43］,。根據(jù)臨床DVT的可能性進行驗前概率評分（多采用Wells評分）,，Wells評分將患有DVT的臨床可能性分為高度、中度,、低度［44］（表2）。對于Wells評分低度可能性的患者［45］,，先行D-二聚體檢測,，陰性（低于cut-off值）則排除DVT,，陽性者進一步行血管超聲檢查；Wells評分中度,、高度臨床可能性的患者,，首選血管超聲檢查。下肢DVT的診斷流程見圖2［46］,。   圖2 深靜脈血栓（DVT）診斷流程圖［46］ 推薦意見5：（1）對于無明顯血栓發(fā)生誘因,、臨床癥狀和體征不典型、Wells評分為低度臨床可能的患者,，高敏感度D-二聚體定量檢測陰性的結(jié)果可排除DVT,，陽性者推薦進一步行血管超聲檢查；對于血栓發(fā)病因素明顯,、癥狀體征典型,、Wells評分為中、高度可能的患者,，首選血管超聲檢查（強推薦）,；（2）D-二聚體應(yīng)滿足推薦意見2中的要求（強推薦）。 3. D-二聚體用于PE的排除診斷［47-49］：D-二聚體對血流動力學(xué)穩(wěn)定,、疑似PE患者的診斷非常關(guān)鍵,。首先應(yīng)用Wells評分（原始版或簡化版）或校正的Geneva評分（修訂版或簡化版）對血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者進行PE的臨床可能性評估（表3，4）,?；赑E驗前概率評分，推薦中,、低度臨床可能性的患者進行高敏感度D-二聚體檢測,，陰性（低于cut-off值）者可排除PE，陽性者進一步行CT肺動脈造影（CTPA）檢查,，明確PE的診斷,。對臨床可能（兩分類法）或高度可能（三分類法）疑似PE的患者，推薦直接行CTPA檢查,，以明確PE的診斷（圖3）,。對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的疑似PE患者，D-二聚體可不作為初始診斷的必要檢查,。    圖3 血流動力學(xué)穩(wěn)定的疑似肺栓塞（PE）患者的診斷流程圖 推薦意見6：（1）應(yīng)基于臨床經(jīng)驗或臨床可能性（Wells評分或校正的Geneva評分）聯(lián)合D-二聚體檢測進行急性PE的篩查,。臨床評估中、低度可能的患者,，高敏感度D-二聚體定量檢測結(jié)果陰性可除外PE,，如D-二聚體陽性，建議進一步行確診檢查,，如CTPA（強推薦）,；（2）D-二聚體應(yīng)滿足推薦意見2中的要求（強推薦）,。 4. D-二聚體用于VTE診斷年齡校正的cut-off值：D-二聚體排除VTE的陰性預(yù)測值很高，故其cut-off值的確定至關(guān)重要,。血漿D-二聚體水平隨年齡增加而逐漸增高,，多項研究表明，與固定的cut-off值相比,，年齡校正的cut-off值可顯著提高50歲以上VTE患者的陰性排除效率［50-54］,。2019年歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）肺栓塞指南建議50歲以上中,、低度臨床可能性患者,，應(yīng)采用年齡校正的cut-off值（年齡×10 μg/L FEU）［49］。例如年齡72歲,，適用的cut-off值為 720 μg/L FEU,。 推薦意見7：對于年齡50 歲以上的低度VTE 臨床可能性患者，應(yīng)采用年齡校正的cut-off值（年齡×10 μg/L FEU）,，低于cut-off值者為陰性（推薦）,。 （二）D-二聚體在急性主動脈夾層（acute aortic dissection，AAD）中的應(yīng)用 AAD是指人體大動脈（主動脈）的內(nèi)層形成潰瘍或裂口,，血液從裂口涌入,，導(dǎo)致主動脈內(nèi)層和中層分離形成夾層的一類急性疾病［55］。AAD患者的血液可在夾層中凝固形成假腔內(nèi)血栓,，引起D-二聚體升高,。AAD發(fā)病急，死亡率高,，臨床表現(xiàn)多種多樣,，易與急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）,、PE等嚴重疾病混淆,，因此早期快速診斷或排除診斷對挽救AAD患者的生命極為重要。 1. D-二聚體陰性用于低度臨床可能AAD的排除診斷：一項納入1 850例患者的多中心研究顯示,，D-二聚體陰性結(jié)合AAD驗前概率評分為低度臨床可能性,，對AAD的陰性預(yù)測值可達到99.7%［56］。一項納入437例疑似AAD患者前瞻性隊列研究的系統(tǒng)綜述顯示,，D-二聚體結(jié)果<100 μg/L FEU可100%排除AAD［57］,。一項關(guān)于中國人群的研究顯示，在納入的260例疑似AAD患者中,，D-二聚體陰性對AAD的陰性預(yù)測值可達到99.2%［58］,。因此，與在VTE中的應(yīng)用類似，結(jié)合驗前概率評分,，臨床評估為低度可能性,，結(jié)合D-二聚體的陰性結(jié)果可以用于AAD的排除診斷［55］。 2. D-二聚體用于胸痛患者的快速判斷：基于AAD的發(fā)病機制,，假腔內(nèi)血栓的形成可使D-二聚體顯著升高。有研究發(fā)現(xiàn)在急診胸痛的患者中,，D-二聚體>1 600 μg/L 對AAD診斷有一定的提示價值,，盡管D-二聚體水平升高不能區(qū)分AAD和PE，但可以幫助快速判斷是否需要行緊急胸部CT掃描,，以確認或排除這兩種疾病［59］,。 AAD患者容易誤診為ACS。對有胸痛表現(xiàn)的患者,，心電圖 肌鈣蛋白 D-二聚體有助于進行快速鑒別,，并判斷是否需要進一步的影像學(xué)檢查。例如,，有報告顯示對伴有主動脈夾層征象的胸痛患者,，正常心電圖 正常肌鈣蛋白 D-二聚體水平升高的組合，高度提示為AAD,，而不太可能是ACS［60］,。此外，臨床低度可能性患者D-二聚體陰性可以排除AAD,；而臨床高度可能性患者,，即便D-二聚體測試結(jié)果陰性，仍然不能排除AAD,，應(yīng)直接進行CT血管造影［55,，61］。 推薦意見8：（1）臨床低度可能性患者D-二聚體陰性可以排除AAD,；而臨床高度可能性患者,，應(yīng)直接進行CT血管造影，D-二聚體結(jié)果陰性不能排除AAD（推薦）,；（2）D-二聚體升高可用于AAD的輔助診斷,，與其他檢查聯(lián)合用于胸痛患者的鑒別診斷和指導(dǎo)下一步診療（弱推薦）。 （三）D-二聚體在彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation,，DIC）中的應(yīng)用 1. DIC：是在許多疾病基礎(chǔ)上,，致病因素損傷微血管體系，導(dǎo)致凝血激活,，全身微血管血栓形成,、凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進，引起以出血及微循環(huán)衰竭為特征的臨床綜合征［62-65］,。DIC發(fā)病兇險,，死亡率高［1,，66］，及時診斷DIC對此類患者具有重要意義,。 2. D-二聚體在DIC診斷中的應(yīng)用：多種病理生理因素均可導(dǎo)致D-二聚體升高,，單獨D-二聚體檢測并不適宜用于DIC的診斷，但正常的D-二聚體可以排除DIC［67］,。整體的凝血實驗對于DIC的診斷是有意義的,，包括凝血時間、血小板計數(shù),、纖維蛋白相關(guān)標志物（fibrin-related markers,，F(xiàn)RMs）等。ISTH推薦強調(diào)實驗室標志物的顯性DIC標準,，增加了D-二聚體作為除FDPs之外的另一種FRMs,，同時將是否患有相關(guān)的潛在疾病作為診斷的前提［62，68］,；D-二聚體或纖維蛋白降解產(chǎn)物：中度增加為2分,，顯著增加為3分；結(jié)合潛在疾病的風(fēng)險評估及血小板計數(shù),、凝血酶原時間,、纖維蛋白原積分，總分≥5分判定為顯性DIC,。但在臨床應(yīng)用中,，如何判斷D-二聚體的增加幅度給臨床帶來困惑，在Suzuki等［69］的研究中,，將ISTH顯性DIC診斷標準中D-二聚體>3.0 μg/ml計為2分,，D-二聚體>7.0 μg/ml計為3分，并將DIC評分的cut-off值降低至4分,，以獲得判定DIC的高敏感度和高特異度,。2017年中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)（Chinese Disseminated Intravascular Coagulation Scoring System，CDSS）強調(diào)在基礎(chǔ)疾病和臨床表現(xiàn)基礎(chǔ)上,，結(jié)合實驗室指標（血小板計數(shù),、凝血酶原時間及活化部分凝血活酶時間、D-二聚體,、纖維蛋白原）進行CDSS積分,，根據(jù)評分結(jié)果診斷DIC；非惡性血液?。好咳沼嫹?次,，≥7分時可診斷為DIC，其中D-二聚體<5 mg/L計為0分、5~<9 mg/L計為2分,、≥9 mg/L計為3分［65］,。在一項多中心前瞻性的研究中，CDSS對于 DIC 的診斷和預(yù)測28 d全因死亡在不同組中的受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）均>0.8,，并顯示出較高敏感度和特異度［70］,。如前所述，目前D-二聚體的檢測難以標準化,，不同檢測系統(tǒng)的結(jié)果間存在較大差異,，因此每個檢測系統(tǒng)應(yīng)評估其相應(yīng)的診斷DIC的cut-off值。此外,，對DIC患者進行D-二聚體的連續(xù)監(jiān)測也可為疾病進行性變化提供臨床證據(jù)，從而指導(dǎo)臨床評估和調(diào)整治療策略,。 推薦意見9：（1）不建議D-二聚體單獨用于DIC的診斷,，應(yīng)結(jié)合其他凝血指標和血小板計數(shù)聯(lián)合評估（推薦）；（2）建議實驗室評估或驗證其所用D-二聚體檢測系統(tǒng)相應(yīng)的診斷DIC的cut-off值（推薦）,；（3）連續(xù)動態(tài)監(jiān)測DIC患者的D-二聚體水平可為臨床管理提供依據(jù)（推薦）,。 （四）D-二聚體在新型冠狀病毒感染（COVID-19）中的應(yīng)用 COVID-19患者因內(nèi)皮損傷、凝血系統(tǒng)激活以及纖溶抑制,，可表現(xiàn)為以高凝為主的凝血紊亂,，纖維蛋白過度生成（血栓形成）可致循環(huán)微血管和（或）大血管堵塞，繼而導(dǎo)致多器官功能障礙［71］,。薈萃分析結(jié)果表明,，COVID-19住院患者VTE發(fā)生率可達21.6%~35.4%；與未發(fā)生VTE患者相比,，發(fā)生VTE的COVID-19患者死亡風(fēng)險升高2倍以上［72］,。 D-二聚體水平升高是COVID-19相關(guān)凝血病最常見的特征［73］。D-二聚體預(yù)測COVID-19患者VTE風(fēng)險的價值已被大量臨床研究證實,，例如法國的一項多中心研究顯示,，D-二聚體升高（>3 000 μg/L）和白細胞計數(shù)升高（≥12.0×109/L）并存時與PE顯著相關(guān)［74］。在眾多臨床實驗室指標中,，D-二聚體具有最高的VTE預(yù)測價值［75］,。除了感染急性期，有研究顯示D-二聚體峰值水平較高（>3 000 μg/L）的COVID-19患者,，治愈出院后發(fā)生VTE的風(fēng)險也要升高約4倍［76］,。 除預(yù)測VTE之外，多項研究表明COVID-19患者入院時D-二聚體水平與病情進展密切相關(guān),，高水平D-二聚體往往提示較差的預(yù)后,，甚至死亡［77］。作為應(yīng)對策略，多個隨機對照研究表明,，在D-二聚體升高的非危重癥COVID-19住院患者中,，與預(yù)防劑量相比，給予治療劑量肝素抗凝能夠增加患者存活率［78-80］,；而在D-二聚體升高的出院患者中,，應(yīng)用預(yù)防劑量直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOAC）或稱為非維生素 K 拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K Antagonist oral anticoagulants,，NOAC）30 d,，可降低致死性和非致死性VTE發(fā)生率，而不增加出血風(fēng)險［81］,。據(jù)此,，ISTH指南推薦在D-二聚體升高、出血風(fēng)險低的非危重COVID-19患者中,，應(yīng)用治療劑量低分子肝素或普通肝素,；而在COVID-19患者出院后，仍有D-二聚體升高者,，可考慮應(yīng)用30 d預(yù)防劑量的NOAC［82］,。 此外，一些研究證實D-二聚體水平升高是COVID-19疫苗接種后疫苗誘導(dǎo)的血小板減少和血栓形成的重要預(yù)測因子［83］,?？傊珼-二聚體檢測在COVID-19中有預(yù)后評估,、VTE風(fēng)險評估,、抗凝治療指導(dǎo)等多方面的應(yīng)用價值，但其針對各種應(yīng)用的合適cut-off值和成本效益尚需明確,。 推薦意見10：（1）建議將D-二聚體作為COVID-19患者入院常規(guī)篩查項目之一,，入院時的D-二聚體水平有助于評估疾病嚴重程度和預(yù)后（強推薦）；（2）建議定期監(jiān)測住院COVID-19患者D-二聚體水平,，顯著升高的D-二聚體（如>3 000 μg/L）提示VTE風(fēng)險增加,，需考慮排查VTE及給予血栓預(yù)防措施（推薦）；（3）對于 D-二聚體升高,、出血風(fēng)險低的非危重型COVID-19住院患者,，應(yīng)用治療劑量低分子肝素或普通肝素優(yōu)于預(yù)防劑量（推薦）；（4）COVID-19住院患者出院后,，仍有D-二聚體升高者應(yīng)用30 d預(yù)防劑量DOAC（如利伐沙班）優(yōu)于不給予抗凝藥物（推薦）,。 （五）D-二聚體在抗凝治療中的應(yīng)用 1.預(yù)測口服抗凝治療患者的不良預(yù)后：抗凝治療可降低D-二聚體水平,，VTE患者急性期后抗凝期間若D-二聚體陽性,，其后續(xù)血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險是D-二聚體陰性患者的2~3倍,。對于房顫患者,，D-二聚體可以預(yù)測口服抗凝藥治療過程中的心血管事件。一項對269例房顫患者隨訪2年左右的前瞻性研究顯示,，口服華法林治療期間,，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）達標患者中約23%表現(xiàn)出D-二聚體水平異常,，而出現(xiàn)D-二聚體水平異常的患者發(fā)生血栓事件和合并心血管事件的風(fēng)險分別是D-二聚體水平正?；颊叩?5.8倍和7.64倍［84］。兩項大型國際多中心,、雙盲,、隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，無論是接受維生素K拮抗劑（VKA）,，還是NOAC抗凝的房顫患者,，D-二聚體水平與抗凝過程中的不良事件風(fēng)險呈正相關(guān)［85-86］。一項入選618例機械瓣膜置換術(shù)患者的長期隨訪研究顯示,，機械瓣膜置換術(shù)后華法林抗凝期間D-二聚體水平異常者發(fā)生不良事件的風(fēng)險約是正常者的5倍,，多因素回歸分析證實D-二聚體水平是抗凝期間血栓或心血管事件的獨立預(yù)測因子［87］。因此,，D-二聚體可以預(yù)測口服抗凝藥治療過程中的不良事件。 2.指導(dǎo)VTE患者口服抗凝藥的停藥與延長治療：一項納入528例受試者的前瞻性研究顯示,，VTE患者在接受3個月抗凝治療后,，D-二聚體水平正常患者的血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險低,，可以安全停藥,；水平異常患者則建議繼續(xù)抗凝治療［88］,。這一結(jié)論也得到了后續(xù)一項包含410例受試者的多中心隊列研究的驗證［89］,。 VTE患者抗凝治療的最佳時限目前尚無定論，相關(guān)指南建議抗凝治療3個月后根據(jù)血栓和出血風(fēng)險高低,，決定是否延長抗凝,，而D-二聚體檢測可以為此提供更加個體化的信息。一項納入7項研究,、共計1 818例受試者的薈萃分析顯示,，D-二聚體異常是VTE患者血栓復(fù)發(fā)的主要預(yù)測因子之一［90］。D-二聚體目前已被列入多個VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型,，如HERDOO2,、DASH、Vienna模型等,。 也有研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體指導(dǎo)下的抗凝治療獲益存在一定的性別差異,，在女性人群中的獲益顯著高于男性,，男性無獲益［89］。 3.指導(dǎo)VTE患者停藥后是否需要恢復(fù)抗凝治療：一項納入619例受試者的多中心,、前瞻性隨機對照臨床研究（PROLONG研究）發(fā)現(xiàn),，在VTE患者停止抗凝后1個月檢測D-二聚體水平，其中227例（36.7%）患者D-二聚體表現(xiàn)為陽性,，將此227例患者隨機分為恢復(fù)抗凝組和不恢復(fù)抗凝組,，結(jié)果顯示相較于不恢復(fù)抗凝組患者，恢復(fù)抗凝組患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著降低［91］,。因此該研究建議VTE患者停藥后1個月檢測D-二聚體,，若結(jié)果陽性，建議恢復(fù)抗凝,。后續(xù)完成的PROLONG Ⅱ 研究進一步發(fā)現(xiàn),，VTE患者停藥1個月檢測D-二聚體，陰性患者此后應(yīng)每2個月檢測1次D-二聚體,；如果D-二聚體結(jié)果異常,，血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險依然高于持續(xù)陰性的停藥患者，建議恢復(fù)抗凝［92］,。 推薦意見11：（1）D-二聚體可用于評估口服抗凝藥治療患者的預(yù)后（推薦）,；（2）D-二聚體可用于判斷VTE患者是否需要延長抗凝及是否需要恢復(fù)抗凝（推薦）。 （六）D-二聚體在腫瘤中的應(yīng)用 1. D-二聚體與腫瘤患者VTE風(fēng)險評估：腫瘤患者血栓形成風(fēng)險增加,，VTE是腫瘤患者第二大死因［93］,。基于常規(guī)cut-off值的D-二聚體水平對VTE診斷的特異性較差［94-95］,。D-二聚體可用于中到低臨床可能性患者VTE的排除,，然而在腫瘤患者中，盡管有研究表明設(shè)定D-二聚體年齡相關(guān)cut-off值有助于將腫瘤VTE排除比例提高1倍［96］,，但迄今的研究和指南仍不提倡將D-二聚體用于腫瘤VTE的排除［94,，97］。 一些研究表明,，D-二聚體與腫瘤患者VTE風(fēng)險相關(guān)［98-99］,。既往有一種經(jīng)驗證的風(fēng)險評估模型（Khorana評分），包括腫瘤部位,、血小板計數(shù),、白細胞計數(shù)、化療前血紅蛋白水平,、促紅細胞生成素的使用和體質(zhì)指數(shù),，已用于評估腫瘤患者VTE的風(fēng)險［100］。而有研究證實在該評分系統(tǒng)中增加D-二聚體水平的測定可以進一步提高VTE風(fēng)險預(yù)測能力［101］,。 2. D-二聚體與腫瘤篩查及預(yù)后判斷：腫瘤引起的凝血激活與腫瘤的生長密切相關(guān),。在沒有血栓形成的乳腺癌,、前列腺癌、肺癌及婦科腫瘤患者中即可能存在D-二聚體水平升高［102］,。組織因子是激活外源性途徑的關(guān)鍵因子,，在腫瘤轉(zhuǎn)移和進展中起著至關(guān)重要的作用。因此,，D-二聚體水平升高可能是組織因子異?；钴S的結(jié)果，這提示一般人群中出現(xiàn)不明原因的D-二聚體升高時,，要考慮對腫瘤的排查,。 遠處轉(zhuǎn)移是腫瘤患者預(yù)后不良的主要原因［103］，凝血與纖溶激活伴隨腫瘤生長,、轉(zhuǎn)移,、血栓形成和血管生成全過程［104］。薈萃分析表明不同類型實體腫瘤患者治療前血漿D-二聚體升高與不良生存率相關(guān)［105］,，因此,，血漿D-二聚體水平可能有助于評估腫瘤患者的預(yù)后。 除了腫瘤,，D-二聚體升高可見于多種臨床狀況,，仍需更多研究數(shù)據(jù)以明確D-二聚體在不同類型腫瘤篩查、預(yù)后判斷中的敏感度與特異度,，以及D-二聚體是否可以整合到一些腫瘤分期系統(tǒng)中,。 推薦意見12：（1）由于排除效率較低，不提倡將D-二聚體常規(guī)用于腫瘤患者VTE的排除（推薦）,；（2）D-二聚體與其他臨床因素結(jié)合,，可用于腫瘤患者VTE風(fēng)險的評估（推薦）,；（3）腫瘤治療前,，D-二聚體結(jié)果有助于實體腫瘤患者的預(yù)后評估（弱推薦）。 （七）D-二聚體在妊娠期中的應(yīng)用 妊娠期受激素水平等影響,，血液中纖維蛋白原,、FⅦ等凝血因子水平增加，抗凝蛋白活性降低,，使機體呈現(xiàn)出高凝傾向以減少母體分娩時的出血［106］,，因此，妊娠期健康女性D-二聚體可生理性增高,，且水平隨孕周的增加而逐漸上升［107］,。妊娠期D-二聚體的正常參考區(qū)間不同于正常人群，有部分研究建立了針對不同妊娠周期的D-二聚體參考區(qū)間［107-108］,，但受采血時機不同,、人群選擇偏倚,、檢測平臺差異等多種因素影響，目前尚無廣泛接受的妊娠期D-二聚體正常參考區(qū)間,。 研究顯示,，妊娠期間VTE風(fēng)險增加4~5倍［109］。由于妊娠期正常的生理性D-二聚體增高與VTE導(dǎo)致的病理性增高重疊,，妊娠期間VTE的臨床診斷仍然具有挑戰(zhàn)性,。多項研究應(yīng)用YEARS算法（臨床評估是否存在DVT的臨床表現(xiàn)、咯血和高度疑似PE）結(jié)合D-二聚體的檢測來排除妊娠期PE,，若YEARS算法中各項均不符合,，D-二聚體<1 000 ng/ml可排除PE；即使YEARS算法臨床評估1項及1項以上符合,，但D-二聚體<500 ng/ml也可排除 PE,，使用YEARS算法結(jié)合D-二聚體可以減少影像學(xué)檢查和輻射暴露［110-113］。但目前由于D-二聚體水平在不同檢測系統(tǒng)中存在較大的差異,，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)謹慎,。 五、結(jié)語 因D-二聚體尚未實現(xiàn)標準化,，在臨床應(yīng)用過程中,，檢驗部門需與臨床醫(yī)師緊密溝通，使其了解所使用D-二聚體試劑和檢測方法的性能及局限性,，并在特定臨床背景下對檢測結(jié)果進行解釋,。D-二聚體除在上述疾病中具有重要的檢測價值之外，在其他疾病和臨床情況下如溶栓治療,、重癥,、ACS等的風(fēng)險評估中也具有重要意義，但需要未來更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,。 共識制定專家組 組長：周洲（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實驗診斷中心） 執(zhí)筆者（按姓氏漢語拼音排序）：華潞（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院呼吸和肺血管病中心）,；唐寧（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院檢驗科）；許俊堂（北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科）,；張李濤（武漢亞洲心臟病醫(yī)院檢驗中心）,；張洋（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實驗診斷中心）；張真路（武漢亞洲心臟病醫(yī)院檢驗中心）,；周靜（四川大學(xué)華西醫(yī)院檢驗科）,；周洲（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院實驗診斷中心） 專家組成員（按姓氏漢語拼音排序）：戴菁（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗科）；翟振國（中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）,；江虹（四川大學(xué)華西醫(yī)院檢驗科）,；李傳保（北檢驗科）；李登舉（華中科技大學(xué)附屬同濟醫(yī)院血液科）,；梁巖（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）,；陸林（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心內(nèi)科）,；梅恒（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科）；喬蕊（北京大學(xué)第三醫(yī)院檢驗科）,；屈晨雪（北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗科）,；宋鑒清（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科）；孫藝紅（中日友好醫(yī)院心臟科）,；宋景春（解放軍聯(lián)勤保障部隊第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）,；王學(xué)鋒（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院檢驗科）；吳?。ū本┓e水潭醫(yī)院檢驗科）,；易群（四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）；袁慧（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院檢驗科）,；張大慶（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛心內(nèi)科）,；張磊（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗科） 利益沖突 所有作者聲明不存在利益沖突 參考文獻（下滑查看）： [1]WadaH, MatsumotoT, HatadaT. 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