幾十年來(lái),，由于結(jié)構(gòu)上的復(fù)雜性，Y 染色體一直是基因組學(xué)界面臨的眾所周知的挑戰(zhàn)。現(xiàn)在,，這個(gè)棘手的基因組區(qū)域終于被完全測(cè)序了,。

這一突破性成果最終帶來(lái)了端到端的人類染色體序列，并為人類參考基因組增添了 3000 萬(wàn)個(gè)新堿基,，其中大部分來(lái)自難以測(cè)序的衛(wèi)星 DNA ,。這些堿基揭示了 41 個(gè)額外的蛋白質(zhì)編碼基因，并為研究與生殖,、進(jìn)化和種群變化等有關(guān)問題提供了重要見解,。

端粒到端粒（T2T）聯(lián)盟的研究人員于本周在 Nature 雜志上發(fā)表了這項(xiàng)成果。這個(gè)聯(lián)盟由加州大學(xué)圣克魯斯分校生物分子工程學(xué)助理教授 Karen Miga 共同領(lǐng)導(dǎo),。目前,，帶有注釋的完整Y染色體參考序列已發(fā)布在 USUC Genome Browser 上，也可通過(guò) Github 訪問,。

共同第一作者,、加州大學(xué)圣克魯茲分校的博士后研究員 Monika Cechova 表示：“就在幾年前，幾乎一半的人類 Y 染色體序列在文獻(xiàn)中還是缺失的,。當(dāng)時(shí)我們甚至不知道是否能夠?qū)λM(jìn)行測(cè)序,，這太令人困惑了。如今確實(shí)發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變,?！?/p>

Y 染色體的結(jié)構(gòu)一直具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)橐恍?DNA 是以回文形式排列的（即正向和反向序列相同）,，跨度長(zhǎng)達(dá) 100 多萬(wàn)個(gè)堿基對(duì),。此外，Y 染色體中有很大一部分是衛(wèi)星 DNA ,，這也是之前版本的 Y 染色體參考序列所缺少的,。在 Y 染色體上，兩段衛(wèi)星 DNA 相互連接,，進(jìn)一步加大了測(cè)序的難度,。

研究人員能夠?qū)崿F(xiàn) Y 染色體的無(wú)間隙讀取，主要得益于長(zhǎng)讀長(zhǎng)測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步以及創(chuàng)新的計(jì)算組裝方法,，這些方法能夠處理重復(fù)序列,，并將測(cè)序的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為可用的資源。這些新方法讓研究團(tuán)隊(duì)能夠解決Y染色體組裝上的一些重大難題,，比如精確地界定回文序列中反轉(zhuǎn)發(fā)生的位置,。

美國(guó)國(guó)家人類基因組研究所的科學(xué)家 Arang Rhie 談到：“在之前的參考基因組中，Y 染色體缺少的序列最多,。每當(dāng)我們?cè)噲D開展任何分析時(shí),，總會(huì)發(fā)現(xiàn)我們遺漏了一半的 Y 染色體,，這真是令人惱火。我很高興我們能夠整理出第一個(gè)完整的 Y,，看看我們究竟遺漏了什么,，以及我們現(xiàn)在可以做什么?！彼彩沁@篇論文的共同第一作者,。

2018 年，Miga 及其同事發(fā)布了首個(gè)人類 Y 染色體著絲粒的完整圖譜,。2022 年，T2T 聯(lián)盟又發(fā)布了首個(gè)完整測(cè)序的人類基因組（包括所有常染色體和 X 染色體）,。如今,，在此基礎(chǔ)上，他們又增加了 3000 萬(wàn)個(gè)堿基對(duì),。

Y 染色體通常出現(xiàn)在男性個(gè)體中,，但也可能存在于其他人群中，比如雙性人,。雖然 Y 染色體上的基因相對(duì)較少,，但卻是復(fù)雜和動(dòng)態(tài)的，它們編碼了重要的功能,，比如精子發(fā)生,。完整的 Y 染色體參考序列將幫助科學(xué)家更好地研究人類基因組中這一部分的多個(gè)特征。

Y 染色體結(jié)構(gòu)復(fù)雜,，其基因家族迅速進(jìn)化,。事實(shí)上，Y 染色體是變化最快的人類染色體,，這意味著兩個(gè)健康人的 Y 染色體可能看起來(lái)完全不同——例如,，一個(gè)人可能有 40 個(gè)基因拷貝，而另一個(gè)人只有 19 個(gè)拷貝,。有了新的參考序列和成熟的 Y 染色體測(cè)序方法,，人們?nèi)缃衲軌蚋玫匮芯窟@種進(jìn)化。這也許是未來(lái)體外受精或其他不孕不育癥研究的重點(diǎn),。

對(duì)研究人類種群進(jìn)化和漂移的人來(lái)說(shuō),，端到端的 Y 染色體序列也是一個(gè)很重要的資源。這是因?yàn)?strong style="outline: 0px;;"> Y 染色體是一組遺傳物質(zhì)代代相傳,，很少與外界發(fā)生重組,，而人類常染色體和 X 染色體上的基因則不同，它們經(jīng)常重組并彼此共享遺傳物質(zhì),。對(duì) Y 染色體有了更清晰的了解,，就可以更容易地追蹤跨代遺傳的基因,，并了解基因的位置和內(nèi)容如何隨著時(shí)間而變化。

如今,，在 Y 染色體參考序列中新增了 3000 萬(wàn)個(gè)堿基后,，人們有望研究獨(dú)特的 Y 染色體序列模式，比如兩個(gè)衛(wèi)星 DNA 的結(jié)構(gòu)以及基因的位置和拷貝數(shù),。即使在 Y 染色體內(nèi),，基因也被分成幾個(gè)區(qū)域，這些區(qū)域在內(nèi)容,、結(jié)構(gòu)和進(jìn)化歷史上都大不相同,。了解 Y 染色體的變化速率以及如何解釋這種變化，也是相當(dāng)有趣的,。

有研究表明,，攜帶 Y 染色體的人隨著年齡增長(zhǎng)可能會(huì)失去部分或全部遺傳物質(zhì)，但科學(xué)家們還沒有完全弄清這種情況發(fā)生的原因及其可能產(chǎn)生的影響,。完整的 Y 染色體參考序列可能有助于解開這個(gè)謎團(tuán),。研究與 Y 染色體有關(guān)的疾病也將變得更加容易，比如精子產(chǎn)生不足,。

這篇論文的一個(gè)意外發(fā)現(xiàn)是,，在過(guò)去的研究中，由于細(xì)菌 DNA 中的人類污染未完全去除,，Y 染色體 DNA 曾多次被誤認(rèn)為是細(xì)菌 DNA,。這一發(fā)現(xiàn)有望改善對(duì)細(xì)菌基因組的研究。

人類 DNA 有可能成為細(xì)菌樣本中的污染物,，因?yàn)榧?xì)菌 DNA 通常是從人類皮膚上提取的,。科學(xué)家們使用現(xiàn)有的人類基因組參考序列來(lái)確定哪些序列來(lái)自人類污染,，并去除這些序列,，只留下細(xì)菌 DNA 用于他們的研究。然而,，由于過(guò)去的人類參考序列中缺失了 Y 染色體中的大部分序列,，科學(xué)家們無(wú)法將其識(shí)別為人類，因此誤認(rèn)為是他們正在研究的細(xì)菌物種中的一部分,。

這篇論文發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明,，在一個(gè)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中，大約 5000 個(gè)細(xì)菌基因組可能含有與人類 Y 染色體序列相匹配的污染,。研究這些細(xì)菌物種的團(tuán)隊(duì)可以使用更新的 Y 參考序列,，將所有人類污染從他們的參考基因組中去除，并更清晰地了解細(xì)菌基因組,。

“這是一件令人驚訝的事情,，”  Rhie 談道,。“人們一直在猜測(cè),，但直到現(xiàn)在才能證明這種情況真的在發(fā)生,。”

雖然完整的人類 Y 染色體將為許多新發(fā)現(xiàn)打開大門,，但研究人員計(jì)劃將 Y 染色體納入未來(lái)版本的人類泛基因組,，以便進(jìn)一步改進(jìn)對(duì)該區(qū)域的研究。泛基因組是基因組學(xué)的一個(gè)新參考,，它結(jié)合了不同祖先背景的多個(gè)人的基因組信息,，最終有望實(shí)現(xiàn)更公平的研究和臨床探索，如診斷疾病,、預(yù)測(cè)醫(yī)療結(jié)果和指導(dǎo)治療,。

研究人員計(jì)劃與人類泛基因組參考聯(lián)盟合作，將完整的 Y 染色體序列整合到個(gè)體基因組中,。這將有助于科學(xué)家了解不同祖先背景的人群的 Y 染色體是如何變化的，并為了解 Y 染色體在人類多樣性中的作用提供一個(gè)更好的參考點(diǎn),。

他們還希望與世界各地的科學(xué)家合作,，讓其他人也能完成 Y 染色體測(cè)序。