【原】蚊子的那些隱秘武器與修煉秘籍丨世界蚊子日

返樸 2023-08-20 發(fā)布于北京

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8月20日是“世界蚊子日”,，這并不是要給蚊子過節(jié)，設(shè)立這一紀(jì)念日的主要原因是提高人們對瘧疾等蚊媒傳染病的意識,。蚊子能攜帶諸多危險的病原體,，可謂蚊子的“隱秘武器”，那它們又是如何傳染給人的,？近年來,，科學(xué)家在理解蚊蟲的媒介效能方面煞費(fèi)苦心，了解了不少蚊子的“修煉秘籍”,。

撰文 | 陳璐（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系）,、劉建英（深圳灣實(shí)驗(yàn)室傳染病研究所）、程功（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系）

蚊子作為一種常見的血吸昆蟲,，歷來被人們視為夏季的討厭鬼,，但其背后隱藏的健康威脅則遠(yuǎn)超過人們的認(rèn)知。蚊子是多種重要疾病的傳播者,，稱其為“死亡之翼”絕非夸張,。蚊媒傳染病指的是通過蚊子叮咬傳播的疾病。其中,，瘧疾,、登革熱、黃熱病,、寨卡病毒病等均為人們耳熟能詳?shù)牡湫屠?。這些疾病每年造成的死亡和患病人數(shù)居高不下，嚴(yán)重威脅全球公共健康安全,。為了提高人們對瘧疾等蚊媒傳染病的意識,，每年8月20日被定為“世界蚊子日”（World Mosquito Day）。就在今天,，讓我們來看看一下蚊子是如何成為人類的“一生之?dāng)场钡摹?/span>

瘧疾：最古老的蚊媒疾病

瘧疾無疑是蚊媒傳染疾病中對人類最具殺傷力的一種,。在許多瘧疾疫情嚴(yán)重的國家，它是導(dǎo)致人們患病和死亡的首要原因,。其典型的癥狀為反復(fù)發(fā)作的寒戰(zhàn),、乏力,、嘔吐和頭痛。如果未能及時治療,，病狀可能進(jìn)一步發(fā)展為黃疸,、脾腫大、貧血,、癲癇甚至死亡,。全球瘧疾的死亡率為0.3%-2.2%，而嚴(yán)重瘧疾死亡率能達(dá)到30%,。瘧疾的影響之廣和之深已經(jīng)成為全球健康問題,。估計(jì)每年有2億的瘧疾病例,，其中有數(shù)十萬人死亡^[1],。更令人震驚的是，歷史學(xué)家推測,，自人類出現(xiàn)以來,，瘧疾可能已經(jīng)導(dǎo)致了約60億人的死亡^[2]。

瘧疾是人類歷史上最古老的疾病之一,。古老的文獻(xiàn)記載,，從中國到美索不達(dá)米亞，從埃及到印度,，瘧疾席卷過各大文明,。早在古希臘時期，人們就注意到生活在沼澤地區(qū)的人們經(jīng)常發(fā)燒和脾臟腫大,。當(dāng)時人們普遍認(rèn)為這是由于呼吸了沼澤中產(chǎn)生的“瘴氣”所致,，瘧疾“malaria”一詞即來源于“mala”（壞）+“aria”（空氣）。

直到19世紀(jì)末,，科學(xué)家們才開始對這種疾病有了更深入的了解,。1880年，阿方斯·拉韋朗（Charles Louis Alphonse Laveran）醫(yī)生在瘧疾患者的血液中發(fā)現(xiàn)了一個非常特殊的生物體——瘧原蟲（圖1）,。他觀察到這種生物不僅能夠移動,，還會在宿主體內(nèi)繁殖，最終導(dǎo)致瘧疾的發(fā)病,。自此,，人類開始了與瘧疾的科學(xué)斗爭。

圖1. 阿方斯·拉韋朗繪制的瘧原蟲^[3],。圖片來源：參考文獻(xiàn)[3]

瘧原蟲的傳播機(jī)制一度令科學(xué)家們困惑,。盡管人們已知蚊子能傳播絲蟲病這種寄生蟲，但瘧原蟲的具體傳播者仍是個謎,。羅納德·羅斯（Ronald Ross）,，一個駐印度的軍醫(yī),，在瘧疾高發(fā)地區(qū)對數(shù)千只蚊子進(jìn)行了檢查，但未能發(fā)現(xiàn)瘧原蟲的蹤跡,。然而,，當(dāng)他嘗試將瘧疾患者的血液喂給不同種類的蚊子時，他在某種按蚊體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了瘧原蟲的孢子（sporozoites）,。1899年,，羅斯成功利用感染了間日瘧原蟲的按蚊，感染了他的醫(yī)學(xué)生兒子及一名志愿者,，從而確證按蚊是瘧疾的傳播媒介^[4],。后來，他把自己發(fā)現(xiàn)瘧原蟲孢子的那天——1897年8月20日——稱為“蚊子日”?，F(xiàn)在這一天被作為“世界蚊子日”,，人們將永遠(yuǎn)銘記羅斯的貢獻(xiàn)。

人們也發(fā)現(xiàn)瘧疾只能由蚊子傳播,，而直到1957年,，瘧原蟲在人體內(nèi)的生命周期才被完全理解。當(dāng)感染瘧原蟲的按蚊叮咬人類后,，其唾液腺內(nèi)的瘧原蟲子孢子會隨著唾液一起進(jìn)入人體,。隨后子孢子通過血液循環(huán)迅速轉(zhuǎn)移到肝臟中，感染肝細(xì)胞,，并在那里成熟,、繁殖。此階段視為潛伏期,，且無任何臨床癥狀,。一旦瘧原蟲完成增殖復(fù)制，大量裂殖子（merozoites）從感染的肝細(xì)胞中釋放并入侵紅細(xì)胞,，此時感染者會開始產(chǎn)生臨床癥狀,，甚至導(dǎo)致死亡^[5]。

目前使用的兩種關(guān)鍵抗瘧藥物來源于兩種重要的植物：青蒿屬植物的青蒿素和金雞納屬植物的奎寧,，奎寧與青蒿素是當(dāng)今最有效的抗瘧藥物,。至此，人類探索瘧原蟲的故事終于基本完整,。在諾貝爾獎設(shè)立的120多年時間里,，瘧疾的相關(guān)研究曾先后四次獲獎：1902年授予羅納德·羅斯，因其證實(shí)按蚊是瘧疾的傳播媒介,，并闡明瘧原蟲的發(fā)育史,；1907年授予阿方斯·拉韋朗，因其發(fā)現(xiàn)血細(xì)胞中的瘧原蟲；1965年授予羅伯特·伯恩斯·伍德沃德,，因其首次人工合成了奎寧,；以及2015年授予屠呦呦，因其分離出新型抗瘧藥——青蒿素,。在人類與瘧疾的漫漫斗爭歷程里,，他們在醫(yī)學(xué)史上起到了里程碑式的重大作用。

黃熱?。鹤钤绲奈妹讲《炯膊?/strong>

除了寄生蟲,，病毒也是引發(fā)蚊媒傳播疾病的關(guān)鍵因素。黃熱病病毒是第一個確認(rèn)由蚊子傳播的病毒,。歷史資料顯示,，早在1648年墨西哥便有關(guān)于黃熱病暴發(fā)的記錄。隨后的200年里,，黃熱病是最致命和最令人恐懼的傳染病之一,，在非洲和美洲造成了大規(guī)模傷亡^[6]。

黃熱病病毒感染會出現(xiàn)不同的臨床特征,，比如表現(xiàn)為自限性疾病,，如發(fā)燒,、肌肉疼痛,、頭痛、惡心嘔吐等類似輕度流感的癥狀,；在大多數(shù)情況下,，癥狀在3到4天后消失。然而,，一小部分患者會在24小時內(nèi)進(jìn)入第二個毒性更強(qiáng)的階段,，在這一階段，患者可能會出現(xiàn)高燒復(fù)發(fā),、出血,、黃疸、尿液變黑,、肝腎功能衰竭等,，半數(shù)復(fù)發(fā)的患者在7-10天內(nèi)死亡^[7]（圖2）。

圖2.19世紀(jì)繪出的黃熱病的四個臨床階段,。圖片來源：Etienne Pariset and André Mazet. 1820. Four illustrations showing the progression of yellow fever.

在19世紀(jì)以前,，人們一直不清楚黃熱病的病因和傳播方式，直到1881年古巴醫(yī)生卡洛斯·芬萊（Carlos Juan Finlay）根據(jù)流行病學(xué)提出了關(guān)于蚊子可能傳播黃熱病的“蚊子假說”,，才為黃熱病后續(xù)的科學(xué)研究奠定了基礎(chǔ),。1901年瓦爾特·里德（Walter Reed）采用蚊子叮咬人類志愿者方式進(jìn)行研究，證實(shí)了伊蚊是黃熱病的主要傳播媒介。后續(xù)人們在古巴施行的蚊媒干預(yù)措施也的確控制了黃熱病的發(fā)病率,。另外,，里德還觀察到黃熱病是由患者血液中可以通過極小濾孔的物質(zhì)引起的，表明黃熱病的病原體遠(yuǎn)比細(xì)菌要小,。但一直到了1927年,，黃熱病病毒才被分離出來，成為了歷史上第一個被分離出來的人類病毒^[8],。后來馬克斯·泰勒爾（Max Theiler）發(fā)現(xiàn),，將黃熱病病毒在動物上進(jìn)行多次傳代后，病毒毒性會逐漸衰減,。經(jīng)過了多年的實(shí)驗(yàn),，泰勒爾終于分離出一種稱為17D的減毒株。17D毒力很低,，但能夠引起保護(hù)性免疫反應(yīng),，由此泰勒爾研發(fā)出黃熱病疫苗，并在接種疫苗后有持續(xù)長達(dá)30-35年的免疫力,，被認(rèn)為有史以來最有效的疫苗之一^[9],。馬克斯·泰勒爾也因此獲得了1951年的諾貝爾獎。

登革熱：熱帶地區(qū)的潛在殺手

登革熱是一種由登革病毒引起的急性熱帶病毒性疾病,，該病毒有四種血清型,。它主要通過埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬進(jìn)行傳播，該疾病在熱帶和亞熱帶地區(qū)廣泛傳播,，我國的廣東,、福建、云南以及臺灣等地都有過登革熱的疫情,。大部分人感染登革病毒都是無癥狀感染,，而有癥狀的感染則經(jīng)常呈現(xiàn)為流感癥狀，如高燒,、頭痛,、肌肉及關(guān)節(jié)疼痛、皮疹等,。嚴(yán)重情況下,，可能導(dǎo)致出血并伴有休克，甚至死亡^[10],。

2019年,，世界衛(wèi)生組織（WHO）將登革熱列為十大潛在威脅疾病之一，在全球范圍內(nèi),，約35億人面臨被登革病毒感染的風(fēng)險,。據(jù)估計(jì),，1999年至2019年間，登革熱病例增加了600%^[11],。由于人口的全球流動,、氣候變化以及城市化的持續(xù)擴(kuò)張，登革疾病的流行范圍還會繼續(xù)擴(kuò)大,。2023年7月,，WHO警告稱，由于全球變暖利于蚊子生長和蚊媒疾病傳播,，今年全球登革熱感染人數(shù)可能會創(chuàng)歷史新高,。

日本乙型腦炎：亞洲的隱形威脅

與登革病毒不同的是，日本乙型腦炎病毒（JEV）通常由庫蚊傳播,，且該病毒的自然循環(huán)涉及多種脊椎動物宿主,。豬和水鳥被認(rèn)為是兩種最重要的JEV擴(kuò)增宿主，雖然它們在感染后通常無臨床癥狀,，卻會產(chǎn)生高病毒血癥,，足以將病毒傳播給蚊子。人類和馬被視為JEV的偶然宿主,，不是蚊子感染JEV的重要來源,。在感染JEV后，人類只會出現(xiàn)低水平和短暫的病毒血癥,，但仍有不到1%的感染者會展現(xiàn)出致命性腦炎的癥狀^[12],。JEV主要流行于亞洲，包括中國,、韓國,、日本和泰國,，是這些國家病毒性腦炎的主要病因,。JEV能引發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。急性腦炎階段出現(xiàn)的癥狀可能包括頸部強(qiáng)直,、偏癱,、抽搐和高熱，這是一種非常嚴(yán)重的疾病,，腦炎患者的病死率可能高達(dá)30%,。幸存患者中的30%至50%可能會出現(xiàn)永久性的智力、行為或神經(jīng)功能障礙,，例如耳聾,、癱瘓、無法說話等^[13],。

寨卡病毒?。盒碌墓残l(wèi)生威脅

寨卡病毒最初是在1947年于烏干達(dá)的寨卡森林中，從一只哨兵獼猴中分離出來的。在2007年之前,，寨卡病毒已經(jīng)在非洲和亞洲的許多地區(qū)悄然流行,，但并沒有引發(fā)嚴(yán)重疾病或大規(guī)模暴發(fā)。大部分寨卡感染者的癥狀相對溫和,，可能包括發(fā)熱,、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹和結(jié)膜炎,。然而,，在2015-2016年間，寨卡病毒引起了全球的廣泛關(guān)注,。僅在2015年,，巴西就報道了數(shù)百萬例寨卡感染病例。雖然感染寨卡病毒很少直接致命,，但它可能導(dǎo)致罕見的免疫性疾病——格林-巴利綜合征,。如果感染者是孕婦，這種病毒還可能引發(fā)胎兒的先天性小頭畸形以及流產(chǎn)^{[14, 15]},。

蚊媒病毒傳播機(jī)制研究

人們都知道蚊子是在吸血時將病原體傳播到動物體內(nèi),，那究竟病毒是如何在蚊子體內(nèi)運(yùn)作的？

在蚊媒疾病領(lǐng)域,，這一問題主要集中在蚊蟲的媒介效能（vector competence）研究上,，即蚊蟲獲取、維持和傳播蟲媒病毒的能力,。首先,，我們應(yīng)了解,，只有部分種類的雌蚊在卵孵化周期中需要吸取血液獲取營養(yǎng),，而大部分蚊子都以花蜜和植物汁液為食。

研究發(fā)現(xiàn),，蚊子在吸食包含病毒的血液后,，病毒進(jìn)入中腸,，并在蚊子的中腸上皮細(xì)胞中建立穩(wěn)定的復(fù)制；然后病毒會被釋放進(jìn)入蚊子的血淋巴中,，進(jìn)而擴(kuò)散至蚊子的全身組織,，如脂肪體、血淋巴細(xì)胞,、肌肉,、唾液腺和神經(jīng)組織等；隨后病毒在唾液腺中富集,，在下一次吸血過程中,，病原體會隨著唾液中的抗凝血物質(zhì)和致敏物質(zhì)一起進(jìn)入下一宿主（圖3）,。蚊子唾液已經(jīng)被確認(rèn)為可以促進(jìn)蚊媒病毒向宿主傳播，并與相關(guān)疾病的發(fā)展有關(guān),。

圖3. 蚊子感染并傳播病毒的過程,。圖片來源：Snodgrass, Robert Evans. 1959. "The anatomical life of the mosquito." Smithsonian Miscellaneous Collections, 139, (8), 1–87.

顯然，蚊子只有在吸食感染者才會獲取病毒并繼續(xù)傳播,，那么為什么蚊子可以輕易找到感染者,？人體氣味是調(diào)控蚊蟲行為的關(guān)鍵因素，登革病毒和寨卡病毒可以通過調(diào)控感染者的皮膚微生物,，重塑感染者的氣味,，進(jìn)而影響蚊子的嗅覺感知，使蚊子高效定位感染者并吸食帶有病毒的血液^[16],。

最近的研究發(fā)現(xiàn),，宿主血液中的成分（如鐵離子^[17]和分泌的病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NS1^[18]）可以調(diào)控蚊蟲獲取病毒。除了宿主血液成分外,，蚊子的腸道共生菌在病毒的獲取中也起著重要作用,。蚊子腸道中存在種類豐富、數(shù)目眾多的腸道微生物菌群,。研究發(fā)現(xiàn)伊蚊腸道中存在一種粘質(zhì)沙雷氏菌能輔助病毒感染蚊子的腸道,，顯著增強(qiáng)伊蚊對蚊媒病毒的易感性^[19]。在近期的研究中,，研究人員發(fā)現(xiàn)一種唾液蛋白可以顯著增強(qiáng)寨卡病毒與登革病毒感染哺乳動物免疫細(xì)胞,，證明其是一種輔助蚊媒病毒傳播的關(guān)鍵因子^[20]。這些研究不僅揭示了宿主,、媒介蚊蟲和病毒之間的互作關(guān)系,，也為重要蚊媒病毒防控提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)及思路。

近年來,，在蚊媒病毒感染和傳播領(lǐng)域取得的進(jìn)展令人振奮,，大量的研究揭示了宿主、媒介蚊蟲和病毒之間錯綜復(fù)雜的相互關(guān)系,。雖然研究人員們對蚊子,、病毒和宿主之間相互作用的認(rèn)知迅速拓展，但仍然有許多令人疑惑的謎團(tuán)需要深入研究,，例如蚊子如何耐受病毒的復(fù)制而不產(chǎn)生嚴(yán)重的病理反應(yīng)；不同病毒為何偏好不同的蚊種進(jìn)行傳播,；遺傳背景和環(huán)境差異如何影響蚊子的媒介效能等,。經(jīng)過數(shù)億年的演化，蚊子始終伴隨著人類的進(jìn)化歷程,，可以預(yù)見的是,，它們將繼續(xù)影響我們的生存,。因此，如何有效減少蚊蟲對人類的威脅,，以及如何與蚊蟲和平共處,，將是我們未來持續(xù)探索的重要課題。我們需要進(jìn)一步探究蚊蟲與病原體之間的相互作用機(jī)制,，從而開發(fā)更有效的控制和預(yù)防策略,。此外，加強(qiáng)公眾健康教育,，提高人們對蚊媒病毒傳播的認(rèn)識,，也是預(yù)防的關(guān)鍵。在面對這些挑戰(zhàn)時,，科學(xué)家,、醫(yī)生和社會各界都扮演著重要的角色。合作和創(chuàng)新將是解決這些問題的關(guān)鍵,。通過共同努力,，我們有望在保障人類健康的同時，與蚊蟲建立一種更加和諧的共存關(guān)系,。

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