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本文作者：云也 8 月 8 日,，諾和諾德公布了其核心產(chǎn)品,，「減肥針」司美格魯肽注射液（每周 1 次，2.4 mg）SELECT 心血管結(jié)局試驗的主要結(jié)果,。 此項 Ⅲ 期臨床試驗評估了該藥在超重或肥胖合并心血管疾病,，且不伴糖尿病的患者中，預防主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風險的效果,。 結(jié)果顯示,，接受每周 2.4mg 司美格魯肽的患者，相比使用安慰劑，5 年期 MACE 風險降低達 20% [1],。 
圖源：參考資料 1 每周 1 針連打 5 年,，主要不良心血管事件降低 20% 司美格魯肽（Semaglutide）屬 GLP-1 受體激動劑（GLP-1RA）類降糖藥。GLP-1 是一種腸促胰素,，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌,，抑制胰高糖素分泌、降低血糖,，同時能延緩胃排空從而抑制食欲,。 司美格魯肽注射液目前有兩款產(chǎn)品，一款每周 1 次,，每次 0.25mg,，0.5mg 或 1mg，最初作為糖尿病治療藥物,，2017 年底在美國上市,，2021 年 4 月 27 日中國上市，半年后即進入國家醫(yī)保談判目錄,。 2021 年 4 月,，另一款司美格魯肽注射液（每周 1 次，2.4mg）終于繼利拉魯肽之后,，以「超重或肥胖」為適應癥獲美國 FDA 批準上市,，并在同年再獲歐盟批準 [2]。 美國 FDA 批準司美格魯肽用于減肥的適應癥 圖源：參考資料 2本次諾和諾德公開結(jié)果的 SELECT 試驗是一項隨機,、雙盲,、平行組、安慰劑對照 Ⅲ 期試驗,。研究采用司美格魯肽 2.4mg 與安慰劑對照,，在長達 5 年的時間里，作為標準治療的輔助用藥,，用于預防心血管疾病,、超重或肥胖、無糖尿病史患者 MACE 發(fā)生風險,。試驗招募了 17604 名年齡 45 歲及以上,，患有超重或肥胖，合并心血管疾病,，而無糖尿病史的成年人,，主要終點為首次發(fā)生 MACE，包括心血管死亡,、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。隨訪 5 年，共 1270 例患者發(fā)生了 MACE,。試驗達到主要目標,，證明與安慰劑相比，連續(xù) 5 年每周 1 次皮下注射 2.4mg 司美格魯肽,，可減少 20% MACE 發(fā)生風險,。針對此次在無糖尿病的肥胖患者中試驗所得結(jié)果,，諾和諾德開發(fā)執(zhí)行副總裁 Martin Holst Lange 博士表示十分振奮人心：「肥胖增加心血管病風險,，但已上市的體重管理藥物中，還未見減重同時能降低心臟病發(fā)作,、卒中或心血管死亡風險者,。」市場反饋也從另一個側(cè)面體現(xiàn)了該結(jié)果的價值——消息發(fā)布后,，諾和諾德美股開盤后股價大漲 16%,，市值首次突破 4000 億美元。而同在代謝減重領域領跑,，禮來也在昨日發(fā)布了二季度財報,，獲批減重的 GLP-1R/GIPR 雙靶點激動劑 Tirzepatide 上半年銷售額 15.48 億美元（預計全年將超過 40 億美元），二季度整體營收大漲 28% [3],。同公司 Retatrutide 6 月剛剛創(chuàng)下快速減重紀錄——用藥 48 周,，8mg 和 12mg 組分別達到 22.8% 和 24.2%，NEJM 在推文中評價其可與減重手術媲美 [4],。而短短月余,，Tirzepatide 以 84 周最高減重 26.6% 的 Ⅲ 期臨床結(jié)果，達到了同樣驚人的減重效果 [5],。隨著財報的驚艷表現(xiàn)而來的,，同樣是今日市值的突破：禮來美股開盤后股價大漲 17%，市值達到 5040 億美元,，一舉成為全球首家市值超過 5000 億美元的藥企,。2021 年獲批減重前后,，陸續(xù)有研究證明在已上市的藥物中,，司美格魯肽減重效果較為理想。根據(jù) Ⅲb 期臨床試驗結(jié)果,，司美格魯肽注射液 2.4mg 劑量治療,，68 周減重率為 15.8% [6]。2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗的系統(tǒng)評價和網(wǎng)絡薈萃分析顯示,，司美格魯肽注射液 9 大類 21 種降糖藥中,，表現(xiàn)出最優(yōu)的減重效果[7],。另有研究證實，司美格魯肽較同公司的利拉魯肽也有優(yōu)勢[6],。時至今日,，除了司美格魯肽以外，已上市 GLP-1 類藥物仍以每天 1 針為主,。每周 1 針的便捷,，加上減重數(shù)據(jù)上的優(yōu)勢，司美格魯肽用于減重,，甫一上市便迅速火爆,，漸成現(xiàn)象級藥物，甚至發(fā)生全球性短缺,，持續(xù)時間逾 1 年（缺藥詳情：降糖藥變「減肥針」爆火，有糖尿病人買不到藥了）,。諾和諾德 2022 年財報寫道,，糖尿病和肥胖癥治療領域銷售增長 29%，至 1564 億丹麥克朗（約人民幣 1648 億元）,；肥胖癥治療領域增長更高達 101% [8],。這一增長主要由 GLP-1RA 類藥物所驅(qū)動，僅司美格魯肽,，全球銷售額已達 109 億美元,，成為首個年銷售額破百億的 GLP-1RA 藥物。在全球斷貨,、尚未獲批減重適應癥,，且為保障糖尿病人使用限制處方的束縛之下，中國銷售額仍超 20 億美元 [8],。此前,，作為糖尿病藥物的司美格魯肽，SUSTAIN-6 臨床 Ⅲ 期試驗顯示,，與安慰劑相比,，2 年內(nèi)連續(xù)使用司美格魯肽 MACE 相對風險降低 26% [9]。
2020 年 1 月 16 日,，F(xiàn)DA 基于 SUSTAIN 6 結(jié)果,，正式批準司美格魯肽的心血管適應癥，即批準司美格魯肽用于 2 型糖尿病合并已確診心血管疾病患者,，以降低主要心血管不良事件風險,。隨著本次心血管長期影響結(jié)果的公布，諾和諾德公告預計將于 2023 年在美國和歐盟申請擴展司美格魯肽注射液（每周 1 次,，2.4 mg）的新適應癥的監(jiān)管批準 [1],。減重給司美格魯肽帶來了最大的市場,，成就了其現(xiàn)象級爆款的傳奇，但目前在包括美國在內(nèi)的許多國家,，用于減重的司美格魯肽,，是完全自費的產(chǎn)品，每年的花費可能超過 16000 美元,。如果這款「減肥針」獲批心血管病相關適應癥，不僅將是用藥范圍的擴大,，還很可能極大影響其在美國,、歐洲的醫(yī)保報銷。這是否會成為司美格魯肽延續(xù)傳奇的助力,，還需拭目以待,。致謝：本文經(jīng) 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主治醫(yī)師 李匯 專業(yè)審核監(jiān)制 | gyouza、carollero[1] https://www./content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166301#:~:text=Novo%20Nordisk%20A%2FS%3A%20Semaglutide%202.4%20mg%20reduces%20the,headline%20results%20from%20the%20SELECT%20cardiovascular%20outcomes%20trial.[2] https://www./news-events/press-announcements/fda-approves-new-drug-treatment-chronic-weight-management-first-2014[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2301972. doi:10.1056/NEJMoa2301972[5] https://investor./news-releases/news-release-details/tirzepatide-demonstrated-significant-and-superior-weight-loss[6] Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA,，January 11, 2022.[7] Tsapas A,，Karagiannis T，Kakotrichi P,，et al.Comparative efficacy of glucose-lowering medications on body weight and blood pressure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis[J]. Diabetes,， obesity & metabolism. 2021 May 28.[8] https://www./investors/financial-results.html[9] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141
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