到目前為止,，醫(yī)學(xué)界還沒有找到可以完全治愈糖尿病的方法。現(xiàn)有的治療手段主要是通過藥物,、生活方式改變以及胰島素注射等方法來管理患者病情,，使血糖保持在正常范圍內(nèi)，防止或減少出現(xiàn)并發(fā)癥,。然而,，最近幾年的科研進(jìn)展帶來了一些對糖尿病治愈的希望，尤其是細(xì)胞療法,。

2023年6月28日,，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了Lantidra（“首個(gè)”由胰腺細(xì)胞制成的同種異體胰島細(xì)胞療法）用于治療反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖水平的成人1型糖尿病。這種治療方式是將死亡供體中產(chǎn)生胰島素的胰島細(xì)胞注入患者的肝門靜脈,，并使用免疫抑制藥物以維持胰島細(xì)胞的活力,。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)有21名1型糖尿病參與者1年或以上不需要使用胰島素，11名參與者1~5年不需要胰島素,，10名參與者5年以上不需要胰島素,，這意味著這種療法為糖尿病的治愈提供了全新的可能。

圖片來源：FDA

那么什么是糖尿病的細(xì)胞療法,？細(xì)胞療法又會帶我們進(jìn)入糖尿病治療領(lǐng)域的什么階段呢,？

糖尿病細(xì)胞療法概述 

細(xì)胞治療是一個(gè)新興的醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，主要針對一些傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)難以解決的疾病,，其主要思路是通過改變,、篩選或替換疾病相關(guān)的細(xì)胞，從而恢復(fù)細(xì)胞功能,，改善甚至治愈疾病,。在糖尿病的治療中，細(xì)胞治療通常重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)生胰島素的胰島β細(xì)胞,。所以以恢復(fù)β細(xì)胞數(shù)量和功能為目的的治療方式稱為“糖尿病細(xì)胞治療”,。

糖尿病細(xì)胞療法的分類主要包括以下幾類，其中以前2種最常見：

• 胰島移植直接補(bǔ)充β細(xì)胞,。

• 干細(xì)胞定向分化為β細(xì)胞,。

• 近緣體細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為β細(xì)胞。

胰島移植

胰島移植指的是直接從同種胰腺或異種胰腺中,，分離純化胰島細(xì)胞后移植,，上述提到的Lantidra就是屬于胰島移植的范疇,。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰島移植在明顯改善患者血糖控制的同時(shí),，能夠減少患者外源性胰島素用量,，提高C肽水平。但胰島移植目前仍存在以下幾個(gè)問題有待解決,，限制了其發(fā)展與臨床應(yīng)用：

• 捐贈(zèng)胰島β細(xì)胞來源有限,。

• 胰島移植后存活率不足。

• 血管新生不良,。

• 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建不良,。

• 免疫排斥反應(yīng)。

干細(xì)胞移植

干細(xì)胞是可以無限擴(kuò)增,、自我復(fù)制更新等特性的原始細(xì)胞群體,，存在于人體的各個(gè)部位，鑒于其卓越的再生能力正被開發(fā)用于各種疾病的治療,。近年來,，科學(xué)家們已經(jīng)對干細(xì)胞在治療糖尿病和相關(guān)并發(fā)癥方面的治療潛力進(jìn)行了廣泛研究。其與胰島移植的主要區(qū)別在于：干細(xì)胞移植只要在臨床前階段解決技術(shù)問題,，則可大批量工業(yè)生產(chǎn),，有望解決供體短缺的問題。

在2023美國糖尿病年會（ADA）公布的最新數(shù)據(jù)中,，VX-880干細(xì)胞（一種來源于同種異體干細(xì)胞的全分化胰島細(xì)胞療法）衍生的完全分化胰島細(xì)胞能夠恢復(fù)1型糖尿病患者內(nèi)源性胰島素分泌,，并體現(xiàn)出改善血糖控制的能力。

圖片來源：ADA

但干細(xì)胞移植治療糖尿病仍存在以下機(jī)遇與挑戰(zhàn)：

• 干細(xì)胞細(xì)胞治療中存在的免疫問題,。

• 如何保證穩(wěn)定的細(xì)胞來源和足夠的移植細(xì)胞量,。

• 如何獲得維持β細(xì)胞活性的細(xì)胞保存技術(shù)。

• 如何保證干細(xì)胞移植治療的安全性（有致瘤風(fēng)險(xiǎn)）,。

• 如何有效提高干細(xì)胞治療的治療效果（存在失效問題）,。

近緣體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞

除了胰島和干細(xì)胞移植治療，研究發(fā)現(xiàn)利用近緣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化可以得到胰島β樣細(xì)胞,，可見于以下幾種類型：

• 腺泡細(xì)胞（通過腺病毒重組PDX1,，MAFA，NGN3和PAX4）,。

• α細(xì)胞（通過PAX4,、MAFA、PDX1的過度表達(dá)和ARX的抑制作用）,。

• 表達(dá)CD133,、CD49fhi、DCLK1和ALDHhi的祖細(xì)胞,。肝臟和相關(guān)肝外組織與鄰近胰腺具有相似的發(fā)育程序,，因此激活一些關(guān)鍵的胰腺標(biāo)志物如PDX1,、TGIF2或Wnt信號將肝或膽囊組織轉(zhuǎn)化為β樣細(xì)胞。

• 與胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞高度相似的腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,。

這種近緣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為β細(xì)胞的療法能夠大大減少細(xì)胞治療帶來的免疫原性和供體短缺等問題,，但相對于前兩種，目前的研究證據(jù)較少,，尚需進(jìn)一步證實(shí)其的有效性,。

近緣細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化（圖片來源：參考文獻(xiàn)[4]）

總結(jié)

細(xì)胞療法為糖尿病的治療帶來了新的可能性，但要注意,，所有這些治療都還處于早期的研究階段,，離臨床使用還有很長的路要走,。高度的個(gè)體差異性和療法的復(fù)雜性也使得病人需要經(jīng)歷個(gè)體化的治療方案設(shè)計(jì),。在實(shí)現(xiàn)細(xì)胞治療法對糖尿病的治療前，我們還需要進(jìn)行大量相關(guān)的研究工作,，包括理解這些療法的長期影響和潛在風(fēng)險(xiǎn),，優(yōu)化生產(chǎn)過程，以及開展有效且公正的臨床試驗(yàn),。

然而,，我們不能忽視的是，細(xì)胞療法為我們提供了一個(gè)全新的視角,，也帶來了關(guān)于糖尿病治愈的新希望,。雖然糖尿病的治愈之路還很長，但細(xì)胞治療無疑是我們通向這個(gè)目標(biāo)的重要一步,。

參考資料

[1]Harris E. FDA Greenlights First Cell Therapy for Adults With Type 1Diabetes. JAMA. 2023;10.1001/jama.2023.12542; 

[2]Hering BJ, Clarke WR, Bridges ND, et al. Phase 3 Trial of Transplantation of Human Islets in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia. Diabetes Care. 2016;39(7):1230-1240. doi:10.2337/dc15-1988;

[3]TREVOR W. REICHMAN,et al. 836-P—2023 ADA Glucose-Dependent Insulin Production and Insulin-Independence in Type 1 Diabetes from Stem Cell;

[4]Nair GG, Tzanakakis ES, Hebrok M. Emerging routes to the generation of functional β-cells for diabetes mellitus cell therapy. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(9):506-518. doi:10.1038/s41574-020-0375-3

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發(fā)布于：上海