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診/療/規(guī)/范 風濕性疾病的發(fā)病機制,、分類標準,、靶向治療、妊娠管理等方面進展日新月異，亟待將診療規(guī)范更新和統(tǒng)一,。由中華醫(yī)學會風濕病學分會編寫的《風濕病診療規(guī)范》正式出版,。 混合性結(jié)締組織病 診療規(guī)范 一、概述  混合性結(jié)締組織?。∕ixed Connective Tissue Disease,，MCTD）通常指患者出現(xiàn)手腫脹、滑膜炎,、肌炎,、雷諾現(xiàn)象、肢端硬化等一種或多種臨床表現(xiàn),，伴血清高滴度斑點型ANA和高滴度抗U1-RNP陽性,，而抗Sm陰性。MCTD可出現(xiàn)SLE,、RA,、SSc和炎性肌病的重疊表現(xiàn)。各種重疊表現(xiàn)很少同時發(fā)生,，而是在數(shù)月或數(shù)年間序貫出現(xiàn),。MCTD的概念于1972年由Sharp等首先提出。由于部分患者在疾病發(fā)展過程中常轉(zhuǎn)變?yōu)槟撤N特定的CTD,，如SSc,、SLE、RA,、多發(fā)性肌炎（Polymyositis,，PM）、皮肌炎（Dermatomyositis,，DM）,，所以MCTD是一個獨立的疾病還是SSc或SLE的一個亞型一直存在爭議。直至2014年,，MCTD作為獨立疾病的概念得到確立,。有研究顯示，抗U1-RNP具有重要的致病作用,，特別是在雷諾現(xiàn)象,、食管運動障礙以及肺動脈高壓方面。 該病病因及發(fā)病機制尚不明確,，目前認為免疫學及遺傳學等相關(guān)因素可能參與發(fā)病,。免疫學機制包括異常活化的B細胞產(chǎn)生高滴度的抗U1-RNP及抗U1-70k,，U1-70k是早期主要的免疫原,。外周血中抗U1-70k反應性T細胞的存在及T細胞的異?；罨琔1-70k抗原的凋亡修飾和針對修飾抗原的自身免疫均參與MCTD的發(fā)病,?？筓1-RNP可與內(nèi)皮細胞結(jié)合，并引起內(nèi)皮細胞活化和破壞,，從而導致雷諾現(xiàn)象等血管性疾?。凰€可以形成免疫復合物,，激活補體并誘發(fā)肌炎,、關(guān)節(jié)炎等。遺傳學機制包括MCTD患者的疾病與HLA-DR4和HLA-DR154-61顯著相關(guān),，未發(fā)現(xiàn)與SLE（HLA-DR3）或SSc（HLA-DR5）相關(guān)的MHC單倍型,。目前尚無我國MCTD確切流行病學資料，但MCTD并非少見,。 二,、臨床表現(xiàn) 患者可表現(xiàn)出組成本疾病的各種CTDs（SLE、SSc,、PM/DM或RA）的臨床癥狀,，這些癥狀可同時也可相繼出現(xiàn)，不同的患者臨床表現(xiàn)亦不盡相同,。該病常見的早期癥狀包括雙手腫脹,、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象,、肌痛和發(fā)熱等,。急性起病的MCTD較少見，表現(xiàn)包括PM,、急性關(guān)節(jié)炎,、無菌性腦膜炎、指/趾壞疽,、高熱,、急性腹痛和三叉神經(jīng)病。若患者出現(xiàn)手或手指腫脹,、高滴度斑點型ANA時，應仔細隨診,。UCTD患者若出現(xiàn)高滴度抗U1-RNP預示以后可能進展為MCTD,。 （一）發(fā)熱 不明原因發(fā)熱可能是MCTD最顯著的臨床表現(xiàn)和首發(fā)癥狀。 （二）關(guān)節(jié) 關(guān)節(jié)疼痛和僵硬幾乎是所有患者的早期癥狀之一,。60%患者最終發(fā)展成典型的關(guān)節(jié)炎,。常伴有與RA相似的關(guān)節(jié)畸形，如尺側(cè)偏斜、天鵝頸和紐扣花畸形,。放射學檢查缺乏嚴重的骨侵蝕性病變,，呈Jaccoud關(guān)節(jié)表現(xiàn)，但有些患者也可見關(guān)節(jié)邊緣侵蝕和關(guān)節(jié)破壞,。50%~70%患者的類風濕因子陽性,。 （三）皮膚黏膜 大多數(shù)患者在病程中出現(xiàn)皮膚黏膜病變。雷諾現(xiàn)象是MCTD最常見和最早期的表現(xiàn)之一,，常伴手指腫脹或全手腫脹,。有些患者表現(xiàn)為狼瘡樣皮疹，尤其是面頰紅斑和盤狀紅斑,。黏膜損害包括頰黏膜潰瘍,、復合性口生殖器潰瘍、青斑血管炎,、皮下結(jié)節(jié)和鼻中隔穿孔,。 （四）肌肉病變 肌痛是MCTD常見的癥狀，但大多數(shù)患者沒有明確的肌無力,、肌電圖異?；蚣∶傅母淖儭CTD相關(guān)的炎性肌病在組織學方面與特發(fā)性炎性肌病相似,，兼有累及血管的DM和細胞介導的PM病變特點,。大多數(shù)MCTD患者的肌炎往往在全身疾病活動的背景下急性發(fā)作，這些患者對短療程大劑量糖皮質(zhì)激素治療反應良好,。而輕癥炎性肌病者常隱匿起病,，對糖皮質(zhì)激素治療的反應較差。一些伴PM的MCTD患者可出現(xiàn)高熱,。 （五）心臟 心臟全層均可受累,。20%的患者出現(xiàn)心電圖異常，最常見的改變是右心室肥厚,、右心房擴大和心室傳導阻滯,。10%~30%的患者出現(xiàn)心包炎，是心臟受累最常見的臨床表現(xiàn),，心包填塞少見,。心肌受累日益受到重視，一些患者的心肌受累是繼發(fā)于肺動脈高壓,，而肺動脈高壓在早期階段常無癥狀,。對存在勞累性呼吸困難的患者，應注意篩查肺動脈高壓,。多普勒超聲估測右室收縮壓能檢測到亞臨床的肺動脈高壓,，確定診斷需要通過右心導管顯示靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓>25mmHg,。肺動脈高壓的發(fā)生與SSc樣甲襞毛細血管改變、抗內(nèi)皮細胞抗體,、抗心磷脂抗體和抗U1-RNP相關(guān),。 （六）肺 75%的患者有肺部受累，早期大多數(shù)患者沒有癥狀,。30%~50%的患者可發(fā)生以干咳,、活動后呼吸困難、胸痛為早期表現(xiàn)的間質(zhì)性肺病,。高分辨率CT（HRCT）是診斷間質(zhì)性肺病最敏感的檢查方法,。HRCT 的最常見早期征象是小葉間隔增厚、周邊和下肺葉為主的磨玻璃樣改變,。未經(jīng)治療的間質(zhì)性肺病患者25%在4年后可發(fā)展為嚴重的肺間質(zhì)纖維化,。肺動脈高壓是MCTD最嚴重的肺部并發(fā)癥。SSc患者的肺動脈高壓常繼發(fā)于肺間質(zhì)纖維化,，而MCTD患者的肺動脈高壓通常是由于肺動脈內(nèi)膜增生和中膜肥厚所致,。 （七）腎 25%的患者有腎臟損害。高滴度的抗U1-RNP對彌漫性腎小球腎炎的進展有相對保護作用,。彌漫性增殖性腎小球腎炎或腎實質(zhì),、間質(zhì)病變在MCTD罕見，通常為膜性腎病,，雖個別可引起腎病綜合征,，但大多數(shù)患者沒有癥狀。目前已逐漸認識到,，MCTD患者可發(fā)生類似于SSc腎危象的腎臟損害,。 （八）消化系統(tǒng) 胃腸道受累約見于60%～80%的患者。表現(xiàn)為上消化道運動異常,，食管上段和下段括約肌壓力降低,，食管遠端2/3蠕動減弱，進食后發(fā)噎和吞咽困難,，并可有腹腔出血,、膽道出血、十二指腸出血,、巨結(jié)腸,、胰腺炎、腹腔積液,、蛋白丟失性腸病,、原發(fā)性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎,、吸收不良綜合征等,。MCTD的腹痛可能是由于腸蠕動減退、漿膜炎,、腸系膜血管炎,、結(jié)腸穿孔或胰腺炎等所致。 （九）神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變并不是MCTD顯著的臨床特征,。最常見的是三叉神經(jīng)病變,。頭痛是常見癥狀，多為血管源性,，與典型的偏頭痛類似,。部分患者出現(xiàn)腦膜刺激征，腦脊液檢查顯示無菌性腦膜炎,。MCTD的無菌性腦膜炎也可能是一種對非甾體抗炎藥（NSAIDs）的超敏反應,，尤其是舒林酸和布洛芬。感音性耳聾據(jù)報道見于近50%的MCTD患者,。其他神經(jīng)系統(tǒng)受累包括多發(fā)性周圍神經(jīng)病變,、腦栓塞、腦出血,、橫貫性脊髓炎,、馬尾綜合征、視神經(jīng)受累,、進行性多灶性腦白質(zhì)病等偶有報道,。相比SLE而言，MCTD患者極少出現(xiàn)明顯的精神病和抽搐表現(xiàn),。 （十）血管 雷諾現(xiàn)象幾乎是所有患者的一個早期臨床特征,。中小血管內(nèi)膜輕度增生和中層肥厚是MCTD特征性的血管病變，也是本病肺動脈高壓和腎危象的特征性病理改變,。血管造影顯示MCTD患者中等大小血管閉塞的發(fā)生率高,，且大多數(shù)患者的甲襞毛細血管顯微鏡檢查異常，表現(xiàn)為毛細血管擴張和缺失,，與SSc相似,。抗內(nèi)皮細胞和抗心磷脂抗體被認為與MCTD內(nèi)皮功能障礙及動脈粥樣硬化發(fā)生有關(guān),。 （十一）血液系統(tǒng) 75%的患者有貧血,。60%的患者Coombs試驗陽性，但溶血性貧血并不常見,。75%的患者可有以淋巴細胞系為主的白細胞減少,，并與疾病活動有關(guān)。血小板減少,、血栓性血小板減少性紫癜,、紅細胞發(fā)育不全相對少見,。低補體血癥可見于部分病例。50%的患者類風濕因子陽性,，特別是同時伴抗hnRNP A2/RA33者,，常與嚴重的關(guān)節(jié)炎相關(guān)?？剐牧字贵w或狼瘡抗凝物陽性均有報道,，但與SLE不同，它們不依賴于β2-糖蛋白,，且傾向于與血小板減少相關(guān),，與血栓性事件無關(guān)。 編寫組： 莫穎倩 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 嚴 青 福建省立醫(yī)院 葉 霜 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院 戴 冽 中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 趙 巖 北京協(xié)和醫(yī)院 編輯組： 耿研,、王立,、張文、張卓莉,、趙巖 中華醫(yī)學會風濕病學分會 |
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