近日,，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)ADRX-0706用于治療部分晚期實體瘤患者的新藥臨床試驗申請 (IND)。ADRX-0706是一種靶向Nectin-4的ADC,。Nectin-4是一個非常具有潛力的靶點,，因為它在多種實體腫瘤中高表達，在正常組織中表達有限,，并且在腫瘤進展中也起著至關(guān)重要的作用,。

ADRX-0706獲批臨床 未來可期

在先前的臨床模型中,，ADRX-0706已顯示出良好的藥代動力學(xué)和安全性，并且在各種腫瘤適應(yīng)癥中也顯示出顯著的療效,。在IND獲得批準(zhǔn)后，ADRX-0706將在一項首次人體,、開放標(biāo)簽,、多中心、非隨機的1a/1b期臨床試驗中進行評估,。該研究將包括劑量遞增和劑量擴大部分,，并計劃招募選擇性晚期實體瘤患者。研究中評估的主要終點將表征ADRX-0706的安全性和耐受性,，并確定ADC在不同患者群體中的最佳劑量,。

第一位患者預(yù)計將于2023年下半年入組研究。此外,，初步數(shù)據(jù)讀數(shù)預(yù)計將在2024年年中公布,。

生物導(dǎo)彈——ADC

抗體偶聯(lián)藥物（ADC），顧名思義是由抗體與細胞毒藥物偶聯(lián)制成的藥物,。因此ADC包括三個重要組成部分：抗體（Antibody）,、連接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通過偶聯(lián)技術(shù)將三者進行組合,。

?抗體

抗體是子彈的制導(dǎo)系統(tǒng),，抗體的選擇是一款A(yù)DC設(shè)計的起點。腫瘤靶點是ADC識別腫瘤細胞的媒介,，目前ADC靶點的選擇主要集中在已被驗證的腫瘤靶點,，包括HER2、EGFR,、CD-19等,。而ADC的抗體一般需滿足以下幾個條件：與靶點具有較高親和力；較長的半衰期,；最小化的免疫原性,。抗體與腫瘤細胞的結(jié)合一方面可以為毒素的釋放精確制導(dǎo),，另一方面抗體的結(jié)合本身可以抑制抗原受體下游信號傳導(dǎo),，達到抗體本身擁有的抑癌作用。

?連接子

連接子是抗體與毒素連接的橋梁,，既需要保證ADC找到腫瘤前毒素的穩(wěn)定連接以防止傷害正常細胞,，又要保證找到腫瘤后迅速釋放毒素殺傷腫瘤細胞。目前連接子主要分為兩大類,，可裂解型連接子和非裂解型連接子,。前者利用腫瘤微環(huán)境特異性自動裂解釋放透膜的毒素以殺傷周圍腫瘤細胞,，即旁觀者效應(yīng)（bystander effect）；后者通過抗體與腫瘤細胞的特異性結(jié)合,，讓毒素在腫瘤細胞中被釋放,。兩者各有優(yōu)勢，分別在ADC中有著不同的應(yīng)用,。

?毒素

毒素是子彈主要發(fā)揮殺傷力的部分,。目前使用的毒素主要是已上市的化療藥物，根據(jù)殺傷機制可分為微管抑制劑和DNA損傷劑,。此外,，一些新型的小分子藥物也被用于ADC的研發(fā)，如RNAII型聚合酶抑制劑,、Toll樣受體激動劑,、BCL-xL抑制劑等。最終目的以殺傷靶細胞導(dǎo)致腫瘤細胞死亡,。

因此ADC通過抗體的靶向作用結(jié)合毒素的殺傷作用,，ADC不僅能夠提高靶向藥物的治療窗口與療效，還能夠降低細胞毒藥物的非靶向毒副作用,，同時具備了特異性與高效性,，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

Nectin4——新興潛力靶點

Nectin是屬于免疫球蛋白 (Immunoglobulin,Ig) 超家族的細胞粘附分子,，目前已發(fā)現(xiàn)該家族有5個成員,，分別命名為：Nectin-1、Nectin-2,、Nectin-3,、Nectin-4和脊髓灰質(zhì)炎病毒受體（PVR），相較于其他Nectin,，Nectin-4廣泛存在于實體瘤中,，在尿路上皮癌，乳腺癌,，肺癌,，頭頸癌，卵巢癌等腫瘤中均具有極高的表達,。Nectin-4可通過激活PI3K/AKT途徑促進腫瘤細胞增殖分化,、血管生成、淋巴管生成及淋巴轉(zhuǎn)移,，在癌癥的的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,。Nectin-4也是一些癌癥類型中總體生存率較差的獨立生物標(biāo)記物，由于在腫瘤中特異性的高表達,，針對Nectin-4這一靶點的藥物研究也應(yīng)運而生,。

Nectin4靶點研發(fā)現(xiàn)狀

Nectin-4是一種粘附分子,，在包括尿路上皮癌（UC）在內(nèi)的多種實體腫瘤中高度表達。目前全球針對該靶點的在研新藥非常少,，并且也僅有Enfortumab vedotin開發(fā)到了后期階段,。由安斯泰來制藥（Astellas Pharma）和Seagen共同開發(fā)。Enfortumab vedotin是采用Seattle Genetics專有的連接子技術(shù)將靶向Nectin-4 的單克隆抗體enfortumab與微管阻斷劑類細胞毒素MMAE連接而成的ADC藥物,。