【原】一種治療膽道癌的PD-1和CTLA-4雙特異性抗體

找藥寶典 2023-07-18 發(fā)布于上海

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近期一項(xiàng)單臂II期臨床試驗(yàn)開始招募患者，旨在評(píng)估XmAb20717在晚期膽道癌患者中的療效,，這些患者已經(jīng)進(jìn)展或基于吉西他濱的化療方案不耐受,。

盡管免疫檢查點(diǎn)阻斷在癌癥治療中取得了顯著的成功，但大多數(shù)患者目前并未受益于傳統(tǒng)單靶點(diǎn)阻斷的抗體療法,。例如,，盡管PD-1和CTLA-4通路已轉(zhuǎn)化為幾種癌癥適應(yīng)癥的臨床應(yīng)用，但大多數(shù)患者對(duì)單一PD-1或CTLA-4阻斷沒(méi)有反應(yīng),。因此,，靶向一種以上抗原的抗體聯(lián)合療法被認(rèn)為是癌癥治療的潛在有效策略。

XmAb20717是一種雙特異性抗體,，可同時(shí)靶向免疫檢查點(diǎn)受體PD-1和CTLA-4,，旨在促進(jìn)腫瘤選擇性T細(xì)胞活化。Xencor的XmAb雙特異性Fc結(jié)構(gòu)域可作為這兩個(gè)抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域的支架,，并賦予較長(zhǎng)的循環(huán)半衰期,、穩(wěn)定性和易于制造。XmAb雙特異性Fc結(jié)構(gòu)域已被設(shè)計(jì)用于消除Fcγ受體（FcγR）結(jié)合,，目的是防止T細(xì)胞通過(guò)表達(dá)FcγR的細(xì)胞的參與而活化或耗竭,。

在一項(xiàng)名為DUET-2臨床試驗(yàn)1期研究中,，XmAb20717單藥治療通常耐受性良好，并且在多種實(shí)體瘤類型患者中具有完全和部分緩解相關(guān),。在這項(xiàng)多中心1期靜脈注射XmAb20717的劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究中,。XmAb20717每2周10mg/kg（Q2W）被選為擴(kuò)展劑量，其依據(jù)是外周血T細(xì)胞持續(xù)增殖,，表明PD-1/CTLA-4雙重檢查點(diǎn)阻斷,，以及對(duì)治療的反應(yīng)（RECIST1.1）。

劑量遞增隊(duì)列包括黑色素瘤,、腎細(xì)胞癌,、非小細(xì)胞肺癌患者和去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CPRC）患者，以及一組沒(méi)有FDA批準(zhǔn)的檢查點(diǎn)抑制劑（CI）的腫瘤類型,。將接受劑量遞增10mg/kg治療的患者與擴(kuò)展隊(duì)列合并,，以分析臨床活性和安全性。

110名患者接受了治療,，年齡從39歲到89歲不等,，其中66.4%為男性?；颊咧敖邮苓^(guò)系統(tǒng)治療方案的中位數(shù)為4,，其中ICI治療占64.5%?？陀^緩解率為13.0%（10/77名患者可評(píng)估療效）,，包括1種完全緩解（黑色素瘤）和9種部分緩解（已確認(rèn)：1種黑色素瘤、2種腎細(xì)胞癌,、2種CRPC,、1種卵巢癌癥；未確認(rèn)：1例黑色素瘤,，2種非小細(xì)胞肺癌）,。CRPC應(yīng)答者（2/7患有RECIST可測(cè)量疾病）證實(shí)PSA較基線下降≥50%（降至0.02和0.3ng/mL）,；兩人的骨骼掃描都沒(méi)有進(jìn)展,。除CRPC患者外，所有應(yīng)答者均有ICI暴露史,。

CD4和CD8T細(xì)胞被強(qiáng)烈激活,。骨髓募集基因（包括IL-8）的低基線腫瘤表達(dá)與臨床益處相關(guān)?！?名患者的3級(jí)免疫治療相關(guān)不良事件包括皮疹（16.4%）,、轉(zhuǎn)氨酶升高（9.1%）、高血糖（4.5%）、急性腎損傷（3.6%）,、淀粉酶和脂肪酶升高（2.7%）,，結(jié)論初步數(shù)據(jù)表明，10mg/kg XmAb20717 Q2W與多種腫瘤類型的完全和部分反應(yīng)相關(guān),，在這些嚴(yán)重預(yù)處理的晚期癌癥患者中普遍具有良好的耐受性,。注意到與雙重PD-1/CTLA-4阻斷一致的劑量依賴性藥效學(xué)活性，即CD8和CD4T細(xì)胞的增殖爆發(fā)以及IFN誘導(dǎo)的趨化因子的誘導(dǎo),。