N-甲基-D-天冬氨酸離子型谷氨酸受體（NMDARs）在突觸發(fā)生,、突觸成熟、長期可塑性,、神經(jīng)元網(wǎng)絡活動和認知中起著關鍵作用,。NMDAR介導的信號傳導異常與許多神經(jīng)精神疾病有關。因此,，確定NMDAR生理和病理作用的分子機制一直是研究的一個主要領域,。在過去的幾十年里,，大量文獻揭示了離子型谷氨酸受體的生理學不能局限于流動離子，并涉及控制健康和疾病中突觸傳遞的其他方面,。
近日,，法國波爾多大學Julien P. Dupuis等人在Neuron發(fā)表重要綜述，總結了神經(jīng)可塑性和認知相關的突觸后NMDAR信號的新維度,，如NMDAR復合物的納米級組織,、其活性依賴性再分配和非離子性信號能力。同時,，還討論了這些過程的失調如何直接導致NMDAR功能障礙相關的腦疾病,。
1、NMDAR的組裝和轉運
從它們在內質網(wǎng)中的合成到它們在突觸中的插入,，NMDAR通過一系列細胞器和隔室進行運輸,，遵循已被充分描述和最近綜述過的途徑[Fig.1]。了解NMDARs是如何在突觸內組織的一直是一個深入的研究領域,。超分辨率成像的出現(xiàn)揭示了受體組織的緊密性,，首次觀察到表面和細胞內GluN2A-和GluN2B-NMDAR的納米級分布。突觸GluN2A-和GluN2B-NMDARs的納米級組織在海馬神經(jīng)元中是不同的,。只有一小部分（30%）GluN2A-和GluN2B-NMDARs納米結構域在海馬突觸內重疊,。
Figure 1 神經(jīng)元內NMDAR結構與轉運
NMDAR和許多其他神經(jīng)遞質受體是在海馬突觸的納米結構域內組織的，這一事實強化了突觸后復合體是一個高度分區(qū)化的結構,，納米聚集似乎是突觸后蛋白質組織的主要特征,。隨著GluN2A-和GluN2B-NMDARs的納米級組織的分化，當動作電位序列觸發(fā)細胞內鈣的大量局部增加時,，這些受體可能不同傾向地產(chǎn)生鈣依賴性失活,。
使用整體（例如，光漂白后的熒光恢復）或單分子（例如,，單納米顆粒跟蹤）成像方法進行的體外和離體研究表明,，在特定的觀察時間點，只有20%至50%的突觸NMDAR是可移動的[Fig.2],。NMDARs在神經(jīng)元表面沒有表現(xiàn)出不受限制的布朗運動這一事實反映了多種生物物理約束的存在（例如,，蛋白質-蛋白質相互作用、異質性脂質組成和粘度）,。
Figure 2 NMDAR在海馬神經(jīng)元質膜上的組織與擴散
總之，NMDAR表面的擴散和分布似乎受到多種因素的嚴格控制,。表面NMDAR不斷感知其直接環(huán)境,，并在給定時間將局部影響的總和轉化為表面擴散和位置的調整。從進化的角度來看,，這種高度的調控可能是祖先分子可塑性的裝置,。許多調節(jié)機制仍有待確定,，NMDAR表面組織和表面擴散的活性依賴性或疾病相關調節(jié)的生理意義是有待探索的全新領域。
2,、NMDAR在長期突觸可塑性中的非經(jīng)典作用
2.1 突觸NMDAR數(shù)量的活性依賴性變化：NMDAR-LTP和-LTD
NMDAR作為AMPARs數(shù)量長期上調或下調的觸發(fā)因素之關鍵作用外,，越來越多的證據(jù)表明，NMDAR本身也有助于突觸信息傳遞,，并經(jīng)歷活動依賴性重塑和長期可塑性,。它與AMPAR介導的突觸傳遞可塑性同時或獨立地表達。通常,，NMDAR-LTP和-LTD的誘導都需要NMDARs的激活以及胞漿Ca2+濃度的升高,，可塑性的方向可能取決于引發(fā)的內部Ca2+瞬變的幅度。
2.2 突觸NMDAR特性和組成的活性依賴性變化
NMDAR的可塑性也可以來自受體特性的改變,，而不是數(shù)量,。還可能包括突觸NMDAR組成的重塑。事實上,，神經(jīng)元成熟,、視覺或嗅覺體驗、穩(wěn)態(tài)或活動引發(fā)的長期可塑性和記憶形成都伴隨著GluN2B-NMDAR貢獻的減少和GluN2A-NMDAR貢獻的增加[Fig.3A],。通常,，增加GluN2B-NMDAR的作用將有利于LTP的誘導，而增加GluN2A-NMDAR的作用將進一步提高LTP的閾值,。
最近的研究揭示了GluN2A和GluN2B-NMDARs不是隨機分布在突觸上,，而是組織在不同且基本上不重疊的納米結構域中，并且與CaMKIIa的相互作用是組織GluN2B-NMDAR的關鍵,。
突觸處的NMDARs信號傳導可能來自GluN2A-和GluN2B-NMDAR復合物的納米級鑲嵌,，其中（1）穩(wěn)定的GluN2A-NMDAR納米結構域充當離子性鈣提供方以觸發(fā)激酶活化，而（2）不穩(wěn)定的Glu2B-NMDAR穿梭并為細胞內信號伴侶提供結構支架[Fig.3B],。
Figure 3 海馬谷氨酸能突觸中NMDAR依賴性長期突觸可塑性
3,、NMDAR在神經(jīng)和精神疾病中的非典型功能障礙
抗NMDAR功能障礙的治療嘗試一直失敗。這種失敗的一種可能解釋是,，大多數(shù)策略都只針對NMDAR通道特性,，相比之下，很少有人嘗試作用于NMDAR傳遞的其他維度（例如,，表面擴散,、突觸/突觸外平衡），這可能是創(chuàng)新治療干預的一個很有前途的領域,。
Figure 4 腦病理中NMDAR功能的改變：一個多層次模型
3.1 抗NMDAR腦炎
NMDARs的非典型改變在腦部疾病中具有直接病因作用的第一個證據(jù)來自自身免疫性疾病,，即抗NMDAR腦炎。在海馬神經(jīng)元中進行的單個納米顆粒跟蹤實驗表明,，NMDAR-Abs在暴露后不久,，深刻地改變了NMDARs的表面擴散和組織,，同時誘導突觸NMDAR快速擴散和突觸外受體的重組。而NMDAR-Abs不會急性改變NMDAR通道特性[Fig.4B],。
3.2 GRIN疾病
全外顯子組測序最近發(fā)現(xiàn)了GRIN基因的大量遺傳變異,。這些致病性變異導致廣泛的神經(jīng)發(fā)育障礙，歸類為GRIN障礙,，其特征是類似的智力殘疾和其他障礙綜合征（癲癇,、自閉癥、運動障礙,、精神分裂癥或行為障礙）,。這些變體聚集在NMDAR亞基的特定區(qū)域（NTD、ABD,、TMD和羧基末端結構域[CTD]）,，并可導致獨特的功能損傷[Fig.4C]。
3.3 阿爾茨海默病
β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集在阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)展中起著重要作用,，特別是通過影響興奮性神經(jīng)傳遞。Aβ以多種方式干擾NMDARs突觸功能,，并損害其表面表達和功能,，對GluN2B-NMDAR具有明顯的傾向，從而阻斷突觸可塑性,，導致樹突棘丟失和記憶缺陷,。因此，異常的非離子性NMDAR信號傳導作為AD突觸功能障礙的一個新特征出現(xiàn),，并增加了NMDAR跨膜和胞質支架（即EphB2R,、PSD-95）的表達，可能代表了緩解與該疾病相關的突觸和認知缺陷的新治療策略[Fig.4D],。
總結與展望
本文中強調了NMDAR信號傳導的幾個新發(fā)現(xiàn)的維度,，還強調了配體結合和蛋白質-蛋白質相互作用如何改變納米尺度的組織，非常規(guī)NMDAR亞型在整個大腦中表達以支持特定功能的位置和比例,，或者通過非離子性NMDAR信號傳導可以引發(fā)樹突棘的結構可塑性,。這些過程的異常失調可能直接參與NMDAR功能障礙相關腦疾病的病因，推進該領域的探索有助于確定新的靶點和確定治療干預的創(chuàng)新策略,。
最后,，弄清楚非常規(guī)三異聚體或GluN3A-NMDAR的功能障礙會如何影響大腦狀態(tài)將是主要的興趣所在。GluN1/3A興奮性甘氨酸受體獨特的生物物理和門控特性,、細胞類型選擇性和區(qū)域限制性表達可能使其成為有利的藥物靶點,，而這些靶點可能不易受到針對普遍表達的經(jīng)典NMDAR的化合物的不良影響。
原文鏈接：
https:///10.1016/j.neuron.2023.05.002
參考文獻
Dupuis, Julien P et al. “NMDA receptor functions in health and disease: Old actor, new dimensions.” Neuron, S0896-6273(23)00344-6. 17 May. 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.05.002
