專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

20年前，NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法就被認(rèn)為是晚期白血病患者的一種安全有效的治療方法,。近年來(lái),，以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的癌癥治療領(lǐng)域呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng),，目前已成為免疫治療創(chuàng)新的主要領(lǐng)域。日期,，我國(guó)著名的免疫學(xué)家田志剛院士在分享關(guān)于NK細(xì)胞免疫治療前沿技術(shù)的相關(guān)情況時(shí)表示,，NK細(xì)胞是腫瘤的天生殺手,，是最先到達(dá)戰(zhàn)場(chǎng)的免疫細(xì)胞。

除此之外,，NK免疫細(xì)胞在抗衰老領(lǐng)域也潛力巨大,，并不斷被《自然》等國(guó)際期刊關(guān)注。近日,，根據(jù)【自然】雜志上的研究,，衰老細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷堆積，對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響,，清除這些“僵尸細(xì)胞”可以延遲腫瘤的形成,，保持組織和器官功能。在這項(xiàng)研究中,，NK細(xì)胞清除動(dòng)物體內(nèi)的衰老細(xì)胞,，可使得壽命延長(zhǎng)20%-30%。相對(duì)比沒有清除衰老細(xì)胞的動(dòng)物,，那些被清除了衰老細(xì)胞的小鼠年輕了6個(gè)月，相當(dāng)于人類年輕數(shù)十年,。

關(guān)于NK細(xì)胞與抗衰老,，【博雅生命】公眾號(hào)推送了這一領(lǐng)域的諸多研究進(jìn)展，感興趣的可以點(diǎn)擊下方鏈接：

最近,，小編發(fā)現(xiàn)《自然》子刊Nature Reviews Immunology發(fā)表了一篇NK細(xì)胞與抗腫瘤相關(guān)的文章[1],。本文就來(lái)跟大家說(shuō)說(shuō)NK細(xì)胞在抗腫瘤免疫中的應(yīng)用,。

NK細(xì)胞是產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子和趨化因子的先天性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞。它們通過(guò)識(shí)別癌細(xì)胞上應(yīng)激誘導(dǎo)的受體,，溶解轉(zhuǎn)化癌細(xì)胞,，從而限制腫瘤生長(zhǎng)（圖1）。目前許多研究通過(guò)使用治療劑動(dòng)員內(nèi)源性NK細(xì)胞或提供離體擴(kuò)增的NK細(xì)胞治療癌癥,。

圖1 NK細(xì)胞功能受細(xì)胞表面受體和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)[1]

動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn),，NK細(xì)胞可有效消除以低劑量注射到同系小鼠中的各種腫瘤細(xì)胞系，如黑色素瘤,，乳腺癌,，神經(jīng)膠質(zhì)瘤和肺腺癌。在癌癥的自發(fā)或腫瘤轉(zhuǎn)移模型中,，NK細(xì)胞的腫瘤消除作用通常取決于穿孔素的表達(dá),。最近的研究表明，NK細(xì)胞作為哨兵可以檢測(cè)新生腫瘤并通過(guò)腫瘤微環(huán)境募集樹突狀細(xì)胞來(lái)動(dòng)員更有效的免疫反應(yīng)（圖2b）,。

病毒感染下的NK細(xì)胞反應(yīng)通常需要通過(guò)細(xì)胞因子,、樹突狀細(xì)胞和其他介質(zhì)激活細(xì)胞（圖2a-c）。最近的證據(jù)表明,，先天信號(hào)通路的激活（比如cGAS-STING通路）促使NK細(xì)胞自發(fā)排斥植入的同系腫瘤細(xì)胞系（圖2d）,。

圖2 腫瘤微環(huán)境對(duì)NK細(xì)胞活化、抑制和失活的影響[1]

腫瘤細(xì)胞從NK細(xì)胞監(jiān)視中逃逸的主要機(jī)制是抑制性受體的參與,，包括免疫檢查點(diǎn)受體TIGIT,，CD96，PD1和SIRPα,。腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)這些受體的配體,，從而抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用（圖2f）。

另一種逃逸機(jī)制是腫瘤內(nèi)的NK細(xì)胞通常是脫敏的低反應(yīng)狀態(tài),。當(dāng)NK細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)暴露于活化的配體時(shí),，也會(huì)發(fā)生NK細(xì)胞脫敏（圖2g）。NKG2D的配體通常被腫瘤細(xì)胞上調(diào)并刺激NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞,。然而,，在小鼠和人類中，許多不同的NKG2D配體可以被腫瘤細(xì)胞脫落,，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,。因此，阻斷一些NKG2D配體的腫瘤脫落可以改善抗腫瘤反應(yīng),。

當(dāng)前,，NK細(xì)胞介導(dǎo)的癌癥免疫療法有兩種：一，激活和動(dòng)員內(nèi)源性NK細(xì)胞,；二,，體外擴(kuò)增和工程化NK細(xì)胞作為細(xì)胞療法輸注,。

細(xì)胞因子和超因子動(dòng)員內(nèi)源性NK細(xì)胞：研究者對(duì)IL-2進(jìn)行了修飾改造以優(yōu)化其刺激NK細(xì)胞活化和增殖的功能。例如,，一種稱為super-2在刺激NK細(xì)胞方面非常有效,，有可能逆轉(zhuǎn)或延緩腫瘤中發(fā)生的NK細(xì)胞脫敏。IL-12和IL-18可有效增強(qiáng)NK細(xì)胞的功能活性,。IL-21對(duì)所有類別的淋巴細(xì)胞都具有強(qiáng)大的作用,，它促進(jìn)體外NK細(xì)胞群的擴(kuò)增，以及新NK細(xì)胞與骨髓祖細(xì)胞的分化,。作為一種單一的治療劑,，IL-21在小鼠黑色素瘤模型中顯示出比IL-2更好的抗腫瘤作用。

圖3 通過(guò)NK細(xì)胞動(dòng)員抗腫瘤反應(yīng)的免疫治療方法[1]

刺激先天免疫的藥物：NK細(xì)胞活性可以被先天免疫的激活劑（例如病原體相關(guān)的分子模式）強(qiáng)烈放大,。從小鼠中分離的NK細(xì)胞的活性通常相當(dāng)?shù)?，但可以將小鼠提前暴露于Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑進(jìn)行NK細(xì)胞的擴(kuò)增。有研究表明,，STING激動(dòng)劑,，如環(huán)二核苷酸，是有效的NK細(xì)胞激活劑,。此外,，STING激動(dòng)劑具有全身抗腫瘤作用，可抑制遠(yuǎn)離注射部位的腫瘤的生長(zhǎng),。

阻斷抑制受體：NK細(xì)胞在某些癌癥中也會(huì)上調(diào)抑制受體PD1,，并且PD1的參與在某些情況下可以抑制NK細(xì)胞（圖3e）。PD1阻斷對(duì)復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤非常有效,，該適應(yīng)癥中MHC I下調(diào)的發(fā)生率非常高,，增加了NK細(xì)胞有助于治療腫瘤的可能性。

NK細(xì)胞銜接器：“NK細(xì)胞銜接器”可增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)抗腫瘤的功能,，該結(jié)合物一頭橋接NK細(xì)胞激活受體,，另一個(gè)臂連接腫瘤細(xì)胞特異性分子,，為雙特異性或三特異性抗體（圖3 i,，j）。據(jù)報(bào)道,，抗CD20 NK細(xì)胞銜接器在實(shí)體和侵襲性癌癥的小鼠模型中誘導(dǎo)NK細(xì)胞在腫瘤中積聚,，促進(jìn)癌細(xì)胞更好的清除。NK細(xì)胞銜接器增強(qiáng)了NK細(xì)胞的存活,、增殖和效應(yīng)器功能,，并在人類骨髓增生異常綜合征的小鼠異種移植物模型中起到了強(qiáng)大的抗腫瘤作用。

參考文獻(xiàn)：

1. Wolf, N. K., Kissiov, D. U. & Raulet, D. H. Roles of natural killer cells in immunity to cancer, and applications to immunotherapy. Nat Rev Immunol 23, 90–105 (2023).