原發(fā)性肝癌簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌,是指由肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤,是我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一,其死亡率在惡性腫瘤中居第二位,。 全世界 每年平均約有25萬(wàn)人死于肝癌,而我國(guó)約占其中的45%,。本病多見(jiàn)于中年男性，男女之比為5:1,。

  病因和發(fā)病機(jī)制

    病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,根據(jù)高發(fā)區(qū)流行病學(xué)調(diào)查,可能與下列因素有關(guān),。

  (一)病毒性肝炎

      在我國(guó),肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染的背景。HBV感染-→慢性肝炎→肝硬化- -肝癌是最主要的發(fā)病機(jī)制,西方國(guó)家以HCV感染常見(jiàn),，也多循上述機(jī)制進(jìn)展至肝癌,部分患者在慢性肝炎階段就可發(fā)展為肝癌,。

  (二)食物及飲水

     長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致酒精性肝病,在此基礎(chǔ)上的肝纖維化及肝硬化過(guò)程都可能引發(fā)肝癌。此外,HBV及HCV感染者經(jīng)常飲酒,將加速肝硬化的形成和發(fā)展,，促進(jìn)肝癌的發(fā)生,。長(zhǎng)期進(jìn)食霉變食物(糧食受黃曲霉毒素污染)或含亞硝胺食物、食物缺乏微量元素及飲用藻類(lèi)毒素污染的水等都與肝癌發(fā)生有密切關(guān)系,。

  (三)毒物與寄生蟲(chóng)

     亞硝胺類(lèi),，偶氮芥類(lèi)，有機(jī)氯農(nóng)藥等化學(xué)物質(zhì)是可疑的致肝癌物質(zhì),。血吸蟲(chóng)及華支睪吸蟲(chóng)感染均易導(dǎo)致肝癌,。

  (四)遺傳因素

     肝癌的家族聚集現(xiàn)象既與遺傳易感性有關(guān),也與家族飲食習(xí)慣及生活環(huán)境有關(guān)。不同種族人群肝癌發(fā)病率不同,。 

病理

  (一)大體病理形態(tài)分型

  1.塊狀型  多見(jiàn),呈單個(gè),、多個(gè)或融合成塊，直徑5 ~ 10cm,>10cm者稱(chēng)巨塊型,。多呈圓形,，也有不規(guī)則樣,質(zhì)硬,呈膨脹性生長(zhǎng).可見(jiàn)包膜。此型腫瘤中心易壞死,、液化及出血;位于肝包膜附近者,腫瘤易破裂,，導(dǎo)致腹腔內(nèi)出血及直接播散。

  2.結(jié)節(jié)型  呈大小和數(shù)目不等的癌結(jié)節(jié), <5cm,與周?chē)谓M織的分界不如塊狀形清楚,常伴有肝硬化,。單個(gè)癌結(jié)節(jié)<3cm或相鄰兩個(gè)癌結(jié)節(jié)直徑之和小于3cm者稱(chēng)為小肝癌,。

  3.彌漫型  少見(jiàn),呈米粒至黃豆大的癌結(jié)節(jié)彌漫地分布于整個(gè)肝臟,不易與肝硬化區(qū)分,患者常因肝功能衰竭而死亡。

  (二)組織病理

     根據(jù)組織學(xué)類(lèi)型可將肝癌分為肝細(xì)胞肝癌(HCC),、膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌,。

  1.肝細(xì)胞肝癌  最為多見(jiàn)，約占原發(fā)性肝癌的90%,。癌細(xì)胞來(lái)自肝細(xì)胞,異型性明顯,，胞質(zhì)豐富,呈多邊形,排列成巢狀或索狀,血竇豐富,有包膜者生長(zhǎng)較緩慢,。正常肝臟的肝動(dòng)脈供血約占30%,與之顯著不同的是,肝細(xì)胞肝癌的肝動(dòng)脈供血超過(guò)90%,這是目前肝癌影像診斷及介入治療的重要組織學(xué)基礎(chǔ)。

  2.膽管細(xì)胞癌   較少見(jiàn),癌細(xì)胞由膽管上皮細(xì)胞發(fā)展而來(lái),呈立方或柱狀,排列成腺樣,，纖維組織較多,、血竇較少。

  3.混合型肝癌  最少見(jiàn),，具有肝細(xì)胞肝癌和膽管細(xì)胞癌兩種結(jié)構(gòu),或呈過(guò)渡形態(tài),既不完全像肝細(xì)胞肝癌,又不完全像膽管細(xì)胞癌,。

  (三)轉(zhuǎn)移途徑

  1.肝內(nèi)轉(zhuǎn)移  易侵犯門(mén)靜脈及分支并形成癌栓,脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶。

  2.肝外轉(zhuǎn)移

①血行轉(zhuǎn)移:最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移至肺,其他部位有胸,、腎上腺腎及骨骼等,甚至可見(jiàn)肝靜脈中癌栓延至下腔靜脈及右心房;

②淋巴轉(zhuǎn)移:常見(jiàn)肝門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,也可轉(zhuǎn)移至胰,、脾、主動(dòng)脈旁及鎖骨上淋巴結(jié);

③種植轉(zhuǎn)移:少見(jiàn),從肝表面脫落的癌細(xì)胞可種植在腹膜,、橫膈.盆腔等處，引起血性腹水,、胸水,。女性可有卵巢轉(zhuǎn)移。

  臨床表現(xiàn)

      起病隱匿,早期缺乏典型癥狀,。臨床癥狀明顯者,病情大多已進(jìn)入中晚期,。本病常在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生,或者以轉(zhuǎn)移病灶癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，此時(shí)臨床容易漏診或誤診,應(yīng)予注意,。中晚期臨床表現(xiàn)如下,。

  (一)肝區(qū)疼痛

    是肝癌最常見(jiàn)的癥狀,半數(shù)以上患者有肝區(qū)疼痛,多呈持續(xù)性脹痛或鈍痛,是因癌腫生長(zhǎng)過(guò)快肝包膜被牽拉所致。如病變侵犯膈,疼痛可牽涉右肩或右背部;如癌腫生長(zhǎng)緩慢,則可完全無(wú)痛或僅有輕微鈍痛,。當(dāng)肝表面的癌結(jié)節(jié)破裂,可突然引起劇烈腹痛,從肝區(qū)開(kāi)始迅速延至全腹,產(chǎn)生急腹癥的表現(xiàn),如出血量大時(shí)可導(dǎo)致休克,。

  (二)肝大

    肝臟呈進(jìn)行性增大,質(zhì)地堅(jiān)硬,表面凸凹不平,常有大小不等的結(jié)節(jié),邊緣飩而不整齊，常有不同程度的壓痛,。肝癌突出于右肋弓下或劍突下時(shí),，上腹可呈現(xiàn)局部隆起或飽滿(mǎn);如癌腫位于膈面,則主要表現(xiàn)為膈肌抬高而肝下緣不下移。

  (三)黃疸

     一般出現(xiàn)在肝癌晚期,，多為阻塞性黃疸,少數(shù)為肝細(xì)胞性黃疸,。前者常因癌腫壓迫或侵犯膽管或肝門(mén)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大而壓迫膽管造成阻塞所致;后者可由于癌組織肝內(nèi)廣泛浸潤(rùn)或合并肝硬化慢性肝炎引起。

  (四)肝硬化征象

    在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)病者有基礎(chǔ)疾病的臨床表現(xiàn),。原有腹水者可表現(xiàn)為腹水迅速增加且具難治性,腹水一般為漏出液,。血性腹水多因肝癌侵犯肝包膜或向腹腔內(nèi)破潰引起,少數(shù)因腹膜轉(zhuǎn)移癌所致。

  (五)全身性表現(xiàn)

     呈進(jìn)行性消瘦,、發(fā)熱,、食欲不振、乏力,、營(yíng)養(yǎng)不良和惡病質(zhì)等,。如轉(zhuǎn)移至肺,、骨、腦,、淋巴結(jié),、胸腔等處，可產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀,。

  (六)伴癌綜合征

     伴癌綜合征系指肝癌患者由于癌腫本身代謝異?；虬┙M織對(duì)機(jī)體影響而引起內(nèi)分泌或代謝異常的一組癥候群。主要表現(xiàn)為自發(fā)性低血糖癥,、紅細(xì)胞增多癥;其他罕見(jiàn)的有高鈣血癥,、高脂血癥、類(lèi)癌綜合征等,。

  并發(fā)癥

  (一) 肝性腦病

  通常是肝癌終末期的最嚴(yán)重并發(fā)癥,約1/3的患者因此死亡,。一旦出現(xiàn)肝性腦病均預(yù)后不良。

 (二)上消化道出血

    上消化道出血約占肝癌死亡原因的15%,出血與以下因素有關(guān):

①因肝硬化或門(mén)靜脈肝,，靜脈癌栓而發(fā)生門(mén)靜脈高壓,，導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血;

②晚期肝癌患者可因胃腸道黏膜糜爛合并凝血功能障礙而有廣泛出血。大量出血可加重肝功能損害,誘發(fā)肝性腦病,。

  (三)肝癌結(jié)節(jié)破裂出血

     約占10%的肝癌患者發(fā)生肝癌結(jié)節(jié)破裂出血,。癌結(jié)節(jié)破裂可局限于肝包膜下,產(chǎn)生局部疼痛;如包膜下出血快速增多則形成壓痛性血腫;也可破入腹腔引起急性腹痛、腹膜刺激征和血性腹水,大量出血可致休克,。

  (四)繼發(fā)感染

     患者因長(zhǎng)期消耗或手術(shù)等,抵抗力減弱,容易并發(fā)肺炎,、自發(fā)性腹膜炎、腸道感染和霉菌感染等,。

  實(shí)驗(yàn)室和其他輔助檢查

(一)肝癌標(biāo)記物檢測(cè)

  1.甲胎蛋白(AFP)  是診斷肝細(xì)胞癌特異性的標(biāo)志物,陽(yáng)性率約為70%?，F(xiàn)已廣泛用于肝癌的普查、診斷,、判斷治療效果及預(yù)測(cè)復(fù)發(fā),。在排除妊娠和生殖腺胚胎瘤的基礎(chǔ)上,AFP>400ng/ml為診斷肝癌的條件之一”。 對(duì)AFP逐漸升高不降或> 200μg/L,持續(xù)8周,應(yīng)結(jié)合影像學(xué)及肝功能變化作綜合分析或動(dòng)態(tài)觀察,。

  2.其他肝癌標(biāo)志物  血清巖藻糖苷酶( AFu),、γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶同工酶II (GGT2)、異常凝血酶原( APT),、α1抗胰蛋白酶( AAT),、堿性磷酸酶同工酶(ALP-I )等有助于AFP陰性肝癌的診斷和鑒別診斷。

  (二)影像學(xué)檢查

    1.超聲(US)是目前肝癌篩查的首選方法,具有方便易行.價(jià)格低廉及無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn),能檢出肝內(nèi)直徑>1cm的占位性病變,利用多普勒效應(yīng)或超聲造影劑,，了解病灶的血供狀態(tài),，判斷占位性病變的良惡性,并有助于引導(dǎo)肝穿刺活檢。

   2.增強(qiáng)CT/MRI  可以更客觀及更敏感地顯示肝癌,Icm左右肝癌的檢出率可>80%,是診斷及確定治療策略的重要手段。MRI為非放射性檢查,可以在短期重復(fù)進(jìn)行,。CT平掃多為低密度占位,，部分有暈圈征,大肝癌常有中央壞死;增強(qiáng)時(shí)動(dòng)脈期病灶的密度高于周?chē)谓M織,但隨即快速下降,低于周?chē)８谓M織,并持續(xù)數(shù)分鐘,呈“快進(jìn)快出”表現(xiàn)。

  3.選擇性肝動(dòng)脈造影   當(dāng)增 強(qiáng)CT/MRI對(duì)疑為肝癌的小病灶難以確診時(shí),選擇性肝動(dòng)脈造影是肝癌診斷的重要補(bǔ)充手段,。對(duì)直徑1 ~ 2cm的小肝癌,肝動(dòng)脈造影可以更精確地作出診斷,，正確率>90%。

  (三)肝穿刺活體組織檢查

    US或CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺行組織學(xué)檢查是確診肝癌的最可靠方法,但屬創(chuàng)傷性檢查,且偶有出血或針道轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),，上述非侵入性檢查未能確診者可視情況考慮應(yīng)用,。

  診斷

     滿(mǎn)足下列三項(xiàng)中的任一項(xiàng),即可診斷肝癌,這是國(guó)際上廣泛使用的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.具有兩種典型影像學(xué)( uS,、增強(qiáng)CT,、MRI或選擇性肝動(dòng)脈造影)表現(xiàn),病灶>2cm;

2.一項(xiàng)典型的影像學(xué)表現(xiàn),病灶>2cm , AFP>400ng/ml;

3.肝臟活檢陽(yáng)性。

     有典型臨床癥狀的患者,往往已屆晚期,，為爭(zhēng)取對(duì)肝癌的早診早治,應(yīng)對(duì)高危人群(各種原因所致的慢性肝炎,、肝硬化以及>35歲的HBV或HCV感染者)每6~12個(gè)月行US和AFP檢測(cè)，如有陽(yáng)性改變,應(yīng)進(jìn)一步檢查,。由于我國(guó)是肝癌大國(guó),加強(qiáng)肝癌的早期診斷水平,對(duì)于提高人群的健康水平,降低醫(yī)療費(fèi)用具有十分重要的意義,。

  鑒別診斷

  肝癌常需與繼發(fā)性肝癌、肝硬化,，肝膿腫等疾病進(jìn)行鑒別。

  (一) 繼發(fā)性肝癌

     原發(fā)于呼吸道,、胃腸道,、泌尿生殖道、乳房等處的癌灶常轉(zhuǎn)移至肝,，呈多發(fā)性結(jié)節(jié),臨床以原發(fā)癌表現(xiàn)為主,，血清AFP檢測(cè)一般為陰性。

  (二)肝硬化結(jié)節(jié)

    增強(qiáng)CT/MRI見(jiàn)病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化,，呈“快進(jìn)快出”,診斷肝癌;若無(wú)強(qiáng)化,，則考慮為肝硬化結(jié)節(jié)。AFP>400ng/ml有助于肝癌診斷,。

  (三)活動(dòng)性病毒性肝炎

     病毒性肝炎活動(dòng)時(shí)血清AFP往往呈短期低濃度升高,應(yīng)定期多次隨訪測(cè)定血清AFP和ALT,或聯(lián)合檢測(cè)其他肝癌標(biāo)志物并進(jìn)行分析,，如:

①AFP和ALT動(dòng)態(tài)曲線平行或同步升高,或ALT持續(xù)增高至正常的數(shù)倍，則肝炎的可能性大;

②兩者曲線分離,AFP持續(xù)升高,往往超過(guò)400ng/ml ,而ALT不升高,呈曲線分離現(xiàn)象,則多考慮肝癌,。

  (四)肝膿腫

     臨床表現(xiàn)為發(fā)熱,，肝區(qū)疼痛、壓痛明顯,，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞升高,。US檢查可發(fā)現(xiàn)膿腫的液性暗區(qū)。必要時(shí)在超聲引導(dǎo)下做診斷性穿刺或藥物試驗(yàn)性治療以明確診斷。

  (五)肝包蟲(chóng)病

  患者的相關(guān)生活史非常重要,。

  (六)其他肝臟腫瘤或病變

  當(dāng)影像學(xué)與肝臟其他良性腫瘤(血管瘤肝腺瘤等)鑒別有困難時(shí),，可隨訪US、增強(qiáng)CT/MRI,必要時(shí)在US引導(dǎo)下行肝活檢,。

  治療

     肝癌對(duì)化療和放療不敏感,常用的治療方法有手術(shù)切除,，肝移植、血管介入,、射頻消融術(shù)等,。肝癌治療性切除術(shù)是目前治療肝癌最有效的方法之一 ,雖然目前的手術(shù)技術(shù)可以切除一些大肝癌,但術(shù)后殘留肝的功能儲(chǔ)備是否可維持患者的生命需求,則是決定手術(shù)成敗的關(guān)鍵。 

     我國(guó)肝癌患者大多合并肝硬化,而肝硬化時(shí)其肝臟儲(chǔ)備功能下降,。吲哚氰綠15分鐘滯留率(ICC-15)是反映肝臟儲(chǔ)備功能的靈敏和準(zhǔn)確指標(biāo),對(duì)界定合適的肝切除量具有重要意義,。慢性肝炎時(shí)ICG-R15多在15% ~ 20%之間,慢性活動(dòng)性肝炎則更高,肝硬化失代償期平均為35%左右。肝癌患者術(shù)前ICG-R15>20% ,手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增大,。由于手術(shù)切除仍有很高的肝癌復(fù)發(fā)率,，因此，術(shù)后宜加強(qiáng)綜合治療與隨訪,。

  (二)局部治療

  1. 經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無(wú)水乙醇(PEI)    在US或CT引導(dǎo)下,將無(wú)水乙醇直接注入肝癌組織內(nèi),，使癌細(xì)胞脫水、變性.凝固性壞死,。PEI 適用于腫瘤<3cm者,可達(dá)到治療性切除的目的,。

  2.射頻消融術(shù)(RF)  在US或開(kāi)腹條件下,將電極插入肝癌組織內(nèi)，應(yīng)用電流熱效應(yīng)等多種物理方法毀損病變組織,。與PEI一樣,也可達(dá)到治療性切除的目的,。

  3.肝動(dòng)脈栓塞(TAE)  由于肝癌起病隱匿,80%~90%的肝癌患者確診時(shí)已失去治療性切除的機(jī)會(huì)。TAE是將栓塞材料注入滋養(yǎng)腫瘤的肝動(dòng)脈內(nèi),阻斷腫瘤的供血,使其發(fā)生缺血壞死,。由于具有靶向性好,、創(chuàng)傷小、可重復(fù),、患者容易接受的特點(diǎn),，是目前非手術(shù)治療中晚期肝癌的常用方法。

  (三)肝移植

      對(duì)于肝癌合并肝硬化患者,肝移植可將整個(gè)病肝切除,，是治療肝癌和肝硬化的有效手段,。但若肝癌已有血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(常見(jiàn)肺.骨) ,則不宜行肝移植術(shù)。 

  (四)藥物治療

     HBV感染患者在手術(shù),、局部治療或肝移植后,均需堅(jiān)持口服抗病毒藥物,。肝移植患者需要終生使用免疫抑制劑。

  (五)患者教育

預(yù)后

  下述情況預(yù)后較好:

①肝癌小于5cm,能早期手術(shù);

②癌腫包膜完整,分化程度高,，尚無(wú)癌栓形成

③機(jī)體免疫狀態(tài)良好,。

      如合并肝硬化或有肝外轉(zhuǎn)移、發(fā)生肝癌破裂、消化道出血,、ALT顯著升高的患者預(yù)后差,。