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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考 PDE4B優(yōu)先抑制劑在抗肺纖維化治療中顯現(xiàn)出了良好的療效及安全性，有望成為肺纖維化新的治療策略,。
間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是一類復(fù)雜的,、以肺慢性炎癥和纖維化為特征的異質(zhì)性肺部疾病，可導(dǎo)致呼吸衰竭,，甚至死亡,。ILD患者可發(fā)展為進(jìn)展性肺纖維化（PPF），這一過(guò)程是不可逆的,。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種最常見(jiàn)的,、慢性、進(jìn)展性ILD,，具體病因不明,，其治療目前多使用尼達(dá)尼布等抗纖維化藥物[1]。然而,，目前治療方法可以減緩肺功能的下降,，但不能逆轉(zhuǎn)或阻止ILD疾病的進(jìn)展，而且隨之產(chǎn)生的副作用可能導(dǎo)致治療的延遲或中斷,，總體而言,，ILD患者的死亡率仍然很高,，唯一的潛在治愈方法仍然是肺移植[2],。因此，開(kāi)發(fā)對(duì)肺纖維化更安全有效,、耐受性更好的治療靶點(diǎn)迫在眉睫,！環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）是細(xì)胞內(nèi)第二信使，可調(diào)節(jié)許多生理過(guò)程的功能,，包括炎癥反應(yīng),、細(xì)胞增殖和分化[2]。磷酸二酯酶（PDE）可通過(guò)水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶鍵,，終止細(xì)胞內(nèi)的下游信號(hào)傳導(dǎo)[3],。PDE是一大家族酶，包含11個(gè)基因家族,，編碼PDE1-11,，其中大多數(shù)亞家族又包含多種亞型（例如PDE1A、PDE1B和PDE1C）和多種變體（例如PDE1A1,、PDE1A2等）[2],。不同的PDE亞家族結(jié)構(gòu)相關(guān)，但功能不同,，例如PDE4,、PDE7和PDE8是特異性降解cAMP的PDE[4]。其中,，PDE4在大多數(shù)細(xì)胞中大量表達(dá)[3],，是主要的cAMP選擇性PDE,，因此，PDE4是特異性調(diào)節(jié)cAMP信號(hào)傳導(dǎo)的重要的藥理學(xué)靶點(diǎn)[5],。PDE4B作為肺纖維化的藥理學(xué)靶點(diǎn) PDE4亞家族包含四種亞型（PDE4A,、B、C和D）,，在大腦,、心血管組織、平滑肌和角質(zhì)形成細(xì)胞中高度表達(dá)[2],。PDE4的不同亞型存在著明顯的組織分布差異[2]（圖1）：- PDE4A普遍存在,，在脂肪組織、大腦,、心臟和睪丸中表達(dá)相對(duì)較高,；
- PDE4B也廣泛分布，特別是在肺,、免疫細(xì)胞,、大腦、心臟和骨骼肌中具有高水平表達(dá),；
- PDE4C主要表達(dá)于睪丸和其他組織,，在肺中表達(dá)低，在血液和免疫細(xì)胞中沒(méi)有表達(dá),；
- PDE4D主要表達(dá)于腦,、免疫細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞。
由此可見(jiàn),，PDE4B亞型相比其他亞型在肺部表達(dá)程度更高,。
肺纖維化中靶向PDE4B的體外研究證明了抑制PDE4B在抗炎和抗纖維化中具有重要作用[2]。抑制PDE4B可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高,，繼而活化蛋白激酶A（PKA）和cAMP直接激活交換蛋白（EPAC）,，減少促炎細(xì)胞因子的合成和釋放，增加抗炎細(xì)胞因子的合成,。PDE4B抑制的抗纖維化作用機(jī)制尚不完全清楚,，然而，據(jù)推測(cè),，它可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖,、向肌成纖維細(xì)胞分化、和合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白[2]（圖2）,，因此PDE4B是治療肺纖維化的潛在靶點(diǎn),。圖2 抑制PDE4B在治療肺纖維化中的可能作用機(jī)制注：ECM：細(xì)胞外基質(zhì)；EPAC1/2: cAMP 1/2直接激活交換蛋白,；GPCR：G蛋白偶聯(lián)受體,；PKA：蛋白激酶A,。PDE4抑制劑作為治療人類疾病的藥物已被廣泛研究，可靶向治療各種炎癥疾病,，包括哮喘,、慢性阻塞性肺病、銀屑病,、特應(yīng)性皮炎,、炎癥性腸病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,、狼瘡和神經(jīng)炎癥,。到目前為止,，三種PDE4抑制劑——羅氟司特,、阿普斯特和克立硼羅——已被批準(zhǔn)用于各種適應(yīng)癥[2]。雖然有臨床前證據(jù)表明PDE4抑制劑與抗炎和抗纖維化作用相關(guān),，有可能減少肺部疾病中的炎癥和纖維化重塑[2],，但許多PDE4抑制劑的臨床試驗(yàn)因胃腸道副作用而被終止。因?yàn)閲I吐的主要副作用是由PDE4抑制劑的選擇性差異引起的,，因此需要設(shè)計(jì)新的選擇性PDE4抑制劑[3],。一種小鼠嘔吐模型發(fā)現(xiàn)，抑制PDE4D而非PDE4B可能是PDE4抑制后引發(fā)嘔吐的原因,。減少與PDE4抑制劑相關(guān)的不良事件的一種潛在策略是優(yōu)先靶向PDE4B亞型[2],。BI 1015550是一種新的PDE4抑制劑，與泛PDE4抑制劑羅氟司特相比,，對(duì)于PDE4B的選擇性約為PDE4D的10倍。臨床前研究表明,，BI 1015550相比羅氟司特的耐受性有所提高,，在臭鼩嘔吐模型中，每只動(dòng)物平均嘔吐事件分別為0.3和0.7[2],。因此,，與泛PDE4抑制劑相比，使用在肺部高度表達(dá)的PDE4B亞型優(yōu)先抑制劑治療保留了許多有益的抗炎和抗纖維化作用,，并減少了不良事件[2],。在健康男性志愿者（n=42）和IPF患者（n=15）中進(jìn)行的BI 1015550 的I期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)不良事件為輕度或中度,。胃腸道不良事件最常見(jiàn),，接受BI 1015550治療的患者比安慰劑組更常見(jiàn)（分別為80%和40%）[6]。在IPF患者（n=147）中進(jìn)行的隨機(jī),、雙盲,、多中心II期試驗(yàn)結(jié)果于2022年5月發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上,，BI 1015550在治療12周后穩(wěn)定了肺功能，而安慰劑組的肺功能有下降,。在沒(méi)有接受背景抗纖維化藥物的患者中,，BI 1015550治療組的用力肺活量（FVC）中位數(shù)變化為+5.7 mL（95%CI?39.1至50.5），而安慰劑組為?81.7 mL（95%CI ?133.5至?44.8）,。而在已接受背景抗纖維化藥物治療的患者中,，BI 1015550治療組FVC的中位數(shù)變化為+2.7mL，而安慰劑組FVC的中位數(shù)變化為-59.2mL（圖3）[7],。
圖3 使用貝葉斯分析評(píng)估的FVC較基線的變化安全性方面,，最常見(jiàn)的不良事件是輕度腹瀉，不屬于嚴(yán)重事件,，且未發(fā)現(xiàn)新的安全事件,。本研究表明無(wú)論是否聯(lián)合背景抗纖維化藥物治療,，口服BI 1015550均可防止IPF患者肺功能下降，且安全性良好[7],。BI 1015550已于2022年2月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予突破性療法認(rèn)定。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn),，以進(jìn)一步研究BI 1015550在IPF患者（clinicaltrials.gov NCT05321069）和PPF患者（NCT05321082）中的療效,、安全性和耐受性，預(yù)計(jì)將在2026年為患者帶來(lái)新的治療選擇,。綜上所述,，臨床前和早期臨床證據(jù)支持靶向PDE4B治療肺纖維化的基本原理。與泛PDE4抑制相比,，PDE4B的優(yōu)先抑制可產(chǎn)生抗炎和抗纖維化作用,，且有望改善安全性。PDE4B優(yōu)先抑制劑單用或與現(xiàn)有抗纖維化藥物聯(lián)用有可能改善IPF患者和PPF患者的臨床結(jié)局,有必要在更大的患者群體和更長(zhǎng)的治療期內(nèi)進(jìn)一步研究PDE4B優(yōu)先抑制劑的作用,。 
- 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科
- 主任醫(yī)師,、教授、博士/博士后導(dǎo)師
- 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員
- 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì) 呼吸病學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)
- 中國(guó)間質(zhì)性肺病多學(xué)科診治專家委員會(huì)主任委員
- 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)第7-10屆間質(zhì)病學(xué)組副組長(zhǎng)
- 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸分會(huì)間質(zhì)病工作委員會(huì)副主任委員
- 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合呼吸專業(yè)委員會(huì)常委
- 科技部間質(zhì)性肺病“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”專項(xiàng)首席專家
- 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)呼吸專業(yè)委員會(huì)常委兼秘書(shū)長(zhǎng)
- 北京醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)間質(zhì)性肺病學(xué)組副組長(zhǎng)
- 主持了包括國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”專項(xiàng),、國(guó)家自然基金,、北京市自然基金、北京市科委基金,、北京市首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科技基金和教育部博士點(diǎn)基金等科研項(xiàng)目十一項(xiàng)
- 目前為《中華結(jié)核和呼吸雜志》、《Chinese Medical Journal》、《中華全科醫(yī)學(xué)》,、《國(guó)際呼吸雜志》等7本雜志編委
- 北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸與危重癥學(xué)科
- 主要從事間質(zhì)性肺炎,、肺間質(zhì)纖維化,、肺部疑難罕見(jiàn)病,、肺部特殊感染的診療及臨床研究,。
- 北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)博士,美國(guó)加州大學(xué)（UCSF）呼吸內(nèi)科間質(zhì)性肺疾病中心國(guó)家公派訪問(wèn)學(xué)者,，美國(guó)Cleveland醫(yī)學(xué)中心國(guó)際醫(yī)學(xué)教育項(xiàng)目進(jìn)修學(xué)習(xí),。
- 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)青年委員
- 北京中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)委員
- 主持北京自然科學(xué)基金項(xiàng)目一項(xiàng)，參加國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃多項(xiàng),，參加多項(xiàng)肺纖維化新藥臨床研究,，在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表間質(zhì)性肺疾病相關(guān)和呼吸系統(tǒng)疑難罕見(jiàn)病相關(guān)論文多篇
[1]Raghu G, Remy-Jardin M, Richeldi L, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022;205(9):e18-e47.[2]Kolb M, Crestani B, Maher TM. Phosphodiesterase 4B inhibition: a potential novel strategy for treating pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2023;32(167):220206.[3]Li G, He D, Cai X, et al. Advances in the development of phosphodiesterase-4 inhibitors. Eur J Med Chem. 2023;250:115195.[4]Yang X, Xu Z, Hu S, Shen J. Perspectives of PDE inhibitor on treating idiopathic pulmonary fibrosis. Front Pharmacol. 2023;14:1111393.[5]Paes D, Schepers M, Rombaut B, van den Hove D, Vanmierlo T, Prickaerts J. The Molecular Biology of Phosphodiesterase 4 Enzymes as Pharmacological Targets: An Interplay of Isoforms, Conformational States, and Inhibitors. Pharmacol Rev. 2021;73(3):1016-1049.[6]Maher TM, Schlecker C, Luedtke D, Bossert S, Zoz DF, Schultz A. Phase I studies of BI 1015550, a preferential phosphodiesterase 4B inhibitor, in healthy males and patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ERJ Open Res. 2022;8(4):00240-2022.[7]Richeldi L, Azuma A, Cottin V, et al. Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2022;386(23):2178-2187.
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