脆性X綜合征（fragile X syndrome）是導(dǎo)致自閉癥譜系障礙的一個(gè)主要原因,。這種疾病的特征為FMR1基因的DNA序列中某些核苷酸的遺傳性重復(fù)。在一項(xiàng)新的研究中,，來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種治療脆性X綜合征的潛在方法,。相關(guān)研究結(jié)果于2023年5月19日在線(xiàn)發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Site-specific R-loops induce CGG repeat contraction and fragile X gene reactivation”,。

脆性X綜合征是由FMR1基因內(nèi)的三核苷酸重復(fù)序列CGG擴(kuò)張引起的,。FMR1制造一種稱(chēng)為FMRP的蛋白，這是大腦發(fā)育所需要的,，但FXS患者的CGG擴(kuò)展導(dǎo)致這種蛋白的表達(dá)減少,，導(dǎo)致發(fā)育遲緩、學(xué)習(xí)障礙以及社會(huì)和行為問(wèn)題,。在男孩中,，這種疾病的發(fā)生率為1/3000，而在女孩中,，這一數(shù)字為1/6000,。

論文通訊作者、麻省總醫(yī)院分子生物學(xué)家Jeannie T. Lee博士解釋說(shuō),，“我們想知道是否可以通過(guò)減少FMR1中的三核苷酸重復(fù)序列并恢復(fù)FMRP表達(dá)來(lái)治療脆性X綜合征,。當(dāng)業(yè)界正試圖通過(guò)基因療法和基因編輯來(lái)恢復(fù)FMRP的表達(dá)時(shí)，我們的方法是減少CGG重復(fù),，通過(guò)刺激人體自身的DNA修復(fù)機(jī)制來(lái)恢復(fù)這種蛋白的表達(dá),。”

通過(guò)構(gòu)建脆性X綜合征患者細(xì)胞衍生性的模型,，并將這些模型暴露在不同的實(shí)驗(yàn)室條件下,，Lee和論文第一作者、麻省總醫(yī)院博士后學(xué)者Hun-Goo Lee博士發(fā)現(xiàn)了誘發(fā)強(qiáng)烈的三核苷酸重復(fù)序列減少和完全的FMR1重新激活的條件,。這種條件需要有稱(chēng)為MEK和BRAF的兩種激酶的抑制劑存在,。

圖片來(lái)自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.035,。

抑制兩種激酶會(huì)導(dǎo)致DNA和RNA之間形成的稱(chēng)為“R環(huán)（R-loop）”的特殊核酸結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生，細(xì)胞將這種結(jié)構(gòu)視為DNA損傷,，并因此觸發(fā)修復(fù)機(jī)制來(lái)進(jìn)行修復(fù),。細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制隨后切除擴(kuò)張的CGG重復(fù)序列，以達(dá)到正常的CGG水平,，使細(xì)胞能夠重新表達(dá)關(guān)鍵的FMR1基因,。

Lee說(shuō)，“因?yàn)檫@種疾病是由擴(kuò)張的CGG重復(fù)序列引起的,，通過(guò)R環(huán)的形成來(lái)減少這種重復(fù)序列可能是一種一勞永逸的治療方法,。我們?nèi)缃裾趯⒃摷夹g(shù)擴(kuò)展到患者的神經(jīng)元和動(dòng)物模型的大腦中?！保?a >生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Hun-Goo Lee et al. Site-specific R-loops induce CGG repeat contraction and fragile X gene reactivation. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.035.