作者：湖北省第三人民醫(yī)院 涂皓

什么是藥源性肝損傷,？

藥源性肝損傷是指由藥物或其代謝產(chǎn)物的毒性作用、或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)而引起的肝臟損害（DILI）,。若治療不及時(shí),，嚴(yán)重可致急性肝衰竭危及生命，所以也是最嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)之一,，因此臨床上應(yīng)加以重視,。

哪些藥物容易誘發(fā)肝損傷？

多愁善“肝”的藥物

據(jù)統(tǒng)計(jì)，誘發(fā)肝損傷的相關(guān)性藥物多見(jiàn)于非甾體抗炎藥,、心血管類(lèi)藥物,、抗結(jié)核藥、抗精神病藥,、抗生素類(lèi),、抗腫瘤藥物等。

非甾體抗炎藥

水楊酸類(lèi)：代表藥物阿司匹林,，肝毒性呈劑量相關(guān)性,，通常無(wú)癥狀，嚴(yán)重肝毒性多見(jiàn)于大劑量阿司匹林(2~3mg/d),， 部分患者可有乏力,、食欲減退肝區(qū)脹痛及上腹不適等消化道癥狀。

乙酸衍生物：代表藥物雙氯芬酸,，肝損傷發(fā)生率為22.4/10萬(wàn),，損傷多為肝細(xì)胞型，主要是特異性的,。

丙酸衍生物：代表藥物布洛芬,，在常用的非當(dāng)體類(lèi)消炎藥（NSAIDs)中布洛芬的肝毒性是最小的，肝損傷常見(jiàn)類(lèi)型是肝細(xì)胞型和膽汁淤積型,，急性肝功能衰竭(ALF)和致死病例罕見(jiàn),。

烯醇酸衍生物類(lèi)：代表藥物吡羅昔康，相關(guān)肝損傷發(fā)生率為9-14/10萬(wàn),，主要類(lèi)型為膽汁淤積型,。

心血管用藥

他汀類(lèi)：代表藥物有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀,、辛伐他汀,，肝損傷潛伏期在3d至7個(gè)月，最常見(jiàn)表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高,， 其中轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高(< 3ULN)發(fā)生率20%,，重度升高（＞3ULN)發(fā)生率1%~2%，大多表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷型,，且多發(fā)生在用藥的3個(gè)月內(nèi),。

TIPS：《2016中國(guó)成人血脂異常防治指南》建議他汀類(lèi)藥物治療開(kāi)始后4~8周復(fù)查肝功能，如無(wú)異常,， 調(diào)整為6~12個(gè)月復(fù)查一次,。

抗結(jié)核藥物

抗結(jié)核藥物大多會(huì)引起肝損害，如利福平,、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均具有潛在的肝毒性。異煙肼和利福平合用時(shí)可增加肝毒性的危險(xiǎn),，在療程中應(yīng)密切隨訪肝功能,。

抗精神病藥物

患者使用抗精神病藥物治療的周期長(zhǎng)、劑量大以及聯(lián)合用藥多見(jiàn),，因此易對(duì)肝臟產(chǎn)生不同程度的毒性作用,。常見(jiàn)代表藥物為氯丙嗪、氯氮平,、奧氮平,，肝功能損害一般出現(xiàn)在藥物治療的第1-2個(gè)月，表現(xiàn)為一過(guò)性的無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高,，少數(shù)患者會(huì)有輕度惡心,、厭食等癥狀。

TIPS：明確診斷后,，應(yīng)視患者情況減少或停止使用相關(guān)藥物,，或換用其他對(duì)肝功能影響較小的抗精神病藥。

抗癲癇藥

常見(jiàn)能引起肝損傷的抗癲癇藥物有丙戊酸,、苯妥英鈉和卡馬西平,，三者都能不同程度引起轉(zhuǎn)氨酶升高，治療開(kāi)始和治療過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)肝功能,。

咪唑類(lèi)抗真菌藥

三唑類(lèi)是目前治療深部真菌感染的一線藥物,，代表藥物氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑,，經(jīng)膽汁排出,，主要毒性為肝毒性。

氟康唑肝損傷多表現(xiàn)為輕度一過(guò)性血清氨基

轉(zhuǎn)移酶升高,， 偶可出現(xiàn)肝毒性癥狀,。

伊曲康唑：肝損傷臨床表現(xiàn)與氟康唑一致，但需要注意持續(xù)用藥超過(guò) 1 個(gè)月的患者以及治療過(guò)程中出現(xiàn)厭食,、 惡心,、 嘔吐、 疲勞腹痛或尿色加深的患者,， 建議檢查肝功能,。

伏立康唑的DILi 發(fā)生率約 12.35%【2】, 發(fā)生的平均用藥時(shí)間為 12d 左右， 肝損傷多以輕中度為主,，血漿谷濃度大千 5.Smg/l, 肝

毒性風(fēng)險(xiǎn)成倍增加．因此治療前和治療中均需監(jiān)測(cè)肝功能,。

抗菌藥物

此類(lèi)藥物如大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物、磺胺類(lèi)藥物,、氯霉素,、苯唑西林、四環(huán)素等均可引起明顯的肝損害。

抗腫瘤藥物

目前抗腫瘤藥物引起的肝損傷已占藥源性肝損傷的1/5~1/4,，成為繼中藥后的第二誘因,。常見(jiàn)引起肝臟損傷的抗腫瘤藥物有烷化劑、抗代謝類(lèi)藥物,、蒽環(huán)類(lèi)及類(lèi)蒽環(huán)類(lèi),、作用于微血管類(lèi)藥物等。

預(yù)防得當(dāng)化“肝”戈為玉帛

慎重選擇藥物

在用藥時(shí)要慎重選擇藥物,，尤其是老人,、兒童和已有肝功能損害者，對(duì)某些疾病藥物治療雖然可能會(huì)導(dǎo)致肝損傷,、或曾經(jīng)引起過(guò)肝損傷,、但是又不得不用的藥物，例如化療藥物,、抗結(jié)核藥物等,。在治療早期要同時(shí)加用保肝護(hù)肝的藥物，并在治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能,，一旦出現(xiàn)肝損傷,，及時(shí)停用或改用其他藥物。

用藥種類(lèi)盡量單一

在抗腫瘤,、抗結(jié)核與非甾體抗炎藥物的使用上尤其需要注意,，避免聯(lián)合應(yīng)用有可能導(dǎo)致肝損害的藥物。

慎用中藥

中藥需經(jīng)具備相應(yīng)資質(zhì)的中醫(yī)師嚴(yán)格辯證,，把握用量與療程,，不可擅自亂服。

長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為中藥重在調(diào)理,，毒性小但吃無(wú)妨,，但隨著研究者對(duì)中醫(yī)藥研究的深入，發(fā)現(xiàn)有些中藥同樣有一定的毒性,，也能引起藥物性肝病,。

選擇用藥時(shí)機(jī)

盡量避開(kāi)空腹或饑餓狀態(tài)服藥，避免在長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)下服藥,，避免在飲酒后服藥,，以減少造成肝損害的機(jī)會(huì)。

治療得當(dāng)“肝”之如飴

藥物性肝損傷按受損靶細(xì)胞可分為肝細(xì)胞損傷型,、膽汁淤積型,、混合型和肝血管損傷型。

基本治療原則

①停用可疑肝損傷藥物是最為重要的治療措施,。盡量避免再次使用可疑或同類(lèi)藥物,；

②充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn),；

③根據(jù)DILI的臨床類(lèi)型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?/span>

④急性肝衰竭或亞急性肝衰竭等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

藥物治療

目前無(wú)證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效,，因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用,。也不推薦預(yù)防性用藥來(lái)減少DILI的發(fā)生。

輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型藥源性肝損傷

① 炎癥較輕者可選用水飛薊素140 mg/次,，3 次/天；飯前用適量溫水吞服,。

② 炎癥較重者

A.甘草酸制劑,，通過(guò)抑制磷脂酶A2的活性發(fā)揮抗肝臟炎癥的作用，如甘草酸二銨,，150mg/次,、3 次/天，

B.甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液

適應(yīng)癥：具有抗肝中毒,，降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶,、恢復(fù)肝細(xì)胞功能的作用，100～250ml/天靜脈應(yīng)用,。

③ 異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI,。成人一般劑量0.1～0.2 g/次，一日一次,。

膽汁淤積型藥源性肝損傷

膽汁淤積型藥物性肝損傷可選用熊去氧膽酸,，但其減輕肝損傷嚴(yán)重程度的有效性尚未得到證實(shí)。有報(bào)道腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效,。

① 熊去氧膽酸

按時(shí)用少量水送服
按體重每日劑量為10mg/kg,，

60kg，早晚各1粒,；

80kg,，早中晚各1粒；

100kg,，早上,、中午各1粒，晚上2粒

② 腺苷蛋氨酸

初始治療：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸,，每天500～1000mg,，肌內(nèi)或靜脈注射，共兩周,。靜脈注射必須非常緩慢,。避免同一部位多次肌內(nèi)注射。

維持治療：使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片,，每天1000～2000mg,，口服,。

早期急性肝衰竭

目前國(guó)內(nèi)推薦在綜合治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸治療早期急性肝衰竭。

N-乙酰半胱氨酸可清除多種自由基,，臨床越早應(yīng)用效果越好,。N-乙酰半胱氨酸是被批準(zhǔn)用來(lái)治療對(duì)乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。

成人一般用法：50～150 mg/kg/天,，總療程不少于3天,。

TIPS：不建議N-乙酰半胱氨酸用于兒童非對(duì)乙酰氨基酚所致藥物性急性肝衰竭的治療，尤其是 0～2歲的患兒,。

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的使用

糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究,，應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯或繼續(xù)惡化的患者,。

總結(jié)苦盡“肝”來(lái)

目前,，我們對(duì)藥物性肝損害還無(wú)法進(jìn)行預(yù)判，盡管有肝損的風(fēng)險(xiǎn),，對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō),，也是無(wú)奈的選擇，如抗結(jié)核病治療,，此時(shí)可以同時(shí)服用護(hù)肝藥,。

在使用這些有肝損害的藥物時(shí)必須嚴(yán)格按照醫(yī)生的醫(yī)囑用藥，并且定期做好肝臟的檢測(cè),，這樣才能將風(fēng)險(xiǎn)降到最低,。

審稿專(zhuān)家：湖北省第三人民醫(yī)院副主任藥師 夏飛

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