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據(jù)調(diào)查顯示,，我國(guó)83%的結(jié)直腸癌患者確診時(shí)已為中、晚期,，44%的患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1],。肝轉(zhuǎn)移是其中最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,，也是結(jié)直腸癌患者最常見(jiàn)的死亡原因[2]。因此,，針對(duì)這類人群的治療成為結(jié)直腸癌診療的重中之重,。我國(guó)多個(gè)學(xué)會(huì)專門(mén)針對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移制定了《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》[2]，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外結(jié)直腸癌領(lǐng)域的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)和最新成果不斷對(duì)其進(jìn)行修訂和更新,，以提升我國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和綜合治療水平,。
這5年中，結(jié)直腸癌領(lǐng)域藥物治療取得了重大進(jìn)展,，也推動(dòng)了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療格局和指南的變遷,。2018年，我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的新型治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的靶向藥物——呋喹替尼獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)并正式上市,，為mCRC患者提供了新的治療手段,。醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道值此五年之際策劃了一場(chǎng)“這五年，2018—2023年晚期結(jié)直腸癌治療五年變革之路系列訪談”,，特別邀請(qǐng)中山大學(xué)腫瘤防治中心陳功教授就結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移主題,，分享個(gè)人學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是一把“雙刃劍” “一方面,，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者最常見(jiàn)的死亡原因,；另一方面，在絕大多數(shù)惡性腫瘤中,，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后相對(duì)最佳,。”肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的靶器官，15%-25%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)即合并肝轉(zhuǎn)移,，而另有15%-25%的患者將在結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[2],。陳功教授解釋了結(jié)直腸癌容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的原因：從解剖學(xué)的角度來(lái)看，結(jié)直腸的血液主要通過(guò)門(mén)靜脈直接匯入肝臟,，意味著結(jié)直腸癌細(xì)胞的第一站就是肝臟,，因此肝臟是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移器官。目前,，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌最主要的致死原因,，為此需開(kāi)展針對(duì)性研究。陳功教授表示：在所有惡性腫瘤中,，肝,、肺、骨和淋巴結(jié)是常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位,，以肝轉(zhuǎn)移為例,，所有惡性腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后，包括肝癌本身也會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,，相較其他惡性腫瘤,，結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的預(yù)后較好。因此,，需要向大眾傳遞這一信息,，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移應(yīng)該積極治療，甚至少部分肝轉(zhuǎn)移患者還可獲得治愈機(jī)會(huì),。目前,，以全身治療和肝臟切除為代表的局部治療的應(yīng)用，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移帶來(lái)了翻天覆地的變化,，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移人群應(yīng)當(dāng)積極給予規(guī)范化的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）討論和治療,。指南與共識(shí)指導(dǎo)下建立結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移規(guī)范化診療 “通過(guò)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移指南的普及和推廣，推動(dòng)結(jié)直腸癌規(guī)范化治療,。”談到結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的規(guī)范化治療,，我國(guó)自2008年起針對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的診斷和治療頒布了《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》，并在數(shù)十年間聯(lián)合多個(gè)學(xué)會(huì)對(duì)其進(jìn)行了多次修訂,。陳功教授指出：全國(guó)范圍內(nèi)部分學(xué)會(huì)和組織專門(mén)針對(duì)肝轉(zhuǎn)移來(lái)出版專著與指南,，廣為人知的是復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院許劍民、秦新裕教授團(tuán)隊(duì)出版的《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》,，另一部是中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華院長(zhǎng),、萬(wàn)德森教授和潘志忠主任牽頭下出版的《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移MDT臨床實(shí)踐共識(shí)》[3]。上述指南是針對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移專門(mén)制定的指南和共識(shí),，對(duì)于結(jié)直腸癌規(guī)范化診療具有良好的指導(dǎo)意義,。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療中，肝轉(zhuǎn)移能完全切除[或可以達(dá)到“無(wú)疾病證據(jù)（NED）”狀態(tài)]患者的中位生存期和5年生存率能顯著延長(zhǎng),。因此,，MDT對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者需要進(jìn)行全面評(píng)估和個(gè)體化診療。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療的相關(guān)基因檢測(cè)中,，推薦進(jìn)行RAS,、BRAF、錯(cuò)配修復(fù)基因（MMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）及HER2等基因檢測(cè),。在綜合治療方案的決策上,，根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化診療方案制定[2]：- 針對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶初始即可R0切除，外科可聯(lián)合腫瘤內(nèi)科圍繞手術(shù)治療進(jìn)行相應(yīng)的新輔助和（或）輔助治療,，降低手術(shù)難度及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。
- 肝轉(zhuǎn)移灶可以R0切除，但手術(shù)切除難度較大時(shí)也應(yīng)積極聯(lián)合放射介入科,，如射頻消融和（或）立體定向放療等,，以達(dá)到NED狀態(tài)。
- 對(duì)于肝轉(zhuǎn)移無(wú)法切除的患者經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療也有望轉(zhuǎn)為可以NED狀態(tài)。
- 針對(duì)結(jié)直腸癌確診時(shí)合并無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者,，采用5-FU/LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑和（或）伊立替康的化療方案作為一線化療,，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動(dòng)脈灌注化療,。
- 上述所有情況,，如果是MSI-H/dMMR患者，全身治療中均優(yōu)先考慮免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,。
陳功教授表示：強(qiáng)化療±靶向的治療為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者創(chuàng)造了轉(zhuǎn)化機(jī)會(huì),，帶來(lái)了手術(shù)治療可能，達(dá)到NED狀態(tài)后可以極大延長(zhǎng)患者的生存獲益,，但最終仍會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展,。同時(shí)包括直腸癌根治術(shù)后發(fā)生的無(wú)法達(dá)到NED的肝轉(zhuǎn)移患者，后續(xù)仍會(huì)進(jìn)入到三線治療，呋喹替尼在《CSCO結(jié)直腸癌診療指南（2023）》[4]和《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2023）》[2]均獲得三線推薦。FRESCO研究[5]結(jié)果顯示：- 呋喹替尼組中位總生存期（OS）長(zhǎng)達(dá)9.3個(gè)月,，相比安慰劑組顯著延長(zhǎng)2.7個(gè)月（HR=0.65,，P＜0.001），顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)35%。
- 中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到了3.7個(gè)月，相比安慰劑組顯著延長(zhǎng)1.9個(gè)月（HR=0.26，P＜0.001）顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)74%,。
“小分子TKI是多靶點(diǎn)抗血管生成藥物的作用機(jī)制，但是不同小分子TKI的作用機(jī)制不一,，從FRESCO肝轉(zhuǎn)移亞組分析可以觀察到呋喹替尼可帶來(lái)生存獲益顯著,。”陳功教授表示：在FRESCO肝轉(zhuǎn)移亞組[6]分析中，與安慰劑組相比,，呋喹替尼組結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位OS顯著延長(zhǎng)（8.61個(gè)月vs 5.98個(gè)月,；HR=0.59），中位PFS顯著高于安慰劑組（3.71個(gè)月vs 1.84個(gè)月,；HR=0.22）,。提示結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可從呋喹替尼的治療中獲益，而目前其他三線治療相關(guān)研究缺乏伴肝轉(zhuǎn)移這部分人群的亞組分析,。日本REGONIVO研究[7]開(kāi)啟了靶免聯(lián)合治療用于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）型難治性結(jié)直腸癌之路,，首次證實(shí)了靶免聯(lián)合在MSS型結(jié)直腸癌療效可觀，但亞組分析顯示,，肝轉(zhuǎn)移患者不能從這種治療模式獲益,，有效患者均是肺/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等非肝轉(zhuǎn)移患者。在北美REGONIVO研究[8]的肝轉(zhuǎn)移亞組中,，也發(fā)現(xiàn)合并肝轉(zhuǎn)移這部分患者客觀緩解率（ORR）為0%,，提示了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在瑞戈非尼治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療不能額外獲益。上述信息提示，現(xiàn)有的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)表明REGONIVO模式難以讓MSS型mCRC肝轉(zhuǎn)移患者從免疫治療中額外獲益,，需要針對(duì)該群體進(jìn)行其他探索,。李進(jìn)教授牽頭的Ⅰb/Ⅱ期劑量遞增和劑量擴(kuò)展研究[9]，匯總了44例接受呋喹替尼聯(lián)合信迪利單抗（“幸?！苯M合）的療效數(shù)據(jù),，ORR達(dá)到20%,，疾病控制率（DCR）達(dá)到100%,，中位PFS達(dá)到6.9個(gè)月，中位OS達(dá)到20.0個(gè)月,。陳功教授認(rèn)為：基于FRESCO肝轉(zhuǎn)移亞組分析以及最近“幸福”組合的數(shù)據(jù),，在小分子TKI存在異質(zhì)性的基礎(chǔ)上，后續(xù)值得進(jìn)一步探索呋喹替尼聯(lián)合免疫治療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移人群中是否能進(jìn)一步提升療效,，帶來(lái)額外生存獲益,。MDT是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的重要法寶 陳功教授談到MDT在腫瘤治療中意義非凡：從治療趨勢(shì)看，單藥療效有限,，聯(lián)合治療療效優(yōu)于單藥治療,；各個(gè)科室治療同一癌癥有多種手段，外科以手術(shù)為主,，內(nèi)科以藥物為主,，放射科以放療為主，不同學(xué)科與不同人之間對(duì)于疾病的認(rèn)知和理解也并不相同,；從癌癥起因看,，癌癥起因并不單一，其發(fā)生發(fā)展受到多種因素影響,。因此,，腫瘤的治療需要MDT的協(xié)作，MDT也是腫瘤未來(lái)治療的發(fā)展方向,。尤其在精準(zhǔn)腫瘤治療發(fā)展的當(dāng)下,，從二代測(cè)序（NGS）檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)化為個(gè)體化精準(zhǔn)診療方案，分子腫瘤專家委員會(huì)（MTB）在臨床實(shí)踐中的引入滿足了日益增長(zhǎng)的臨床治療需求,。■ 一切以患者為中心,，MDT助力達(dá)到NED最佳生存獲益MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡,、器官功能,、合并癥和腫瘤的分子病理特征等進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)不同的治療目標(biāo),，給予患者最合理的檢查和最恰當(dāng)?shù)木C合治療方案,。陳功教授指出：針對(duì)是否可以進(jìn)行R0切除、如何達(dá)到NED狀態(tài)，各個(gè)科室在其中各顯神通,，助力達(dá)到NED狀態(tài),。同時(shí)，MDT團(tuán)隊(duì)各個(gè)科室需要水平一致,，避免出現(xiàn)“木桶短板”,，以為患者爭(zhēng)取最優(yōu)的生存獲益。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在結(jié)直腸癌總?cè)巳褐姓急容^大,，針對(duì)這類人群的規(guī)范化治療和優(yōu)化管理的是目前我國(guó)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的重點(diǎn)工作,。在上述指南和共識(shí)的推薦中，均強(qiáng)調(diào)了MDT在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的重要作用,。隨著MDT模式在臨床的進(jìn)一步推廣,、規(guī)范化診療水平的提升、個(gè)體化診療方案的實(shí)施,，以及更有效臨床藥物診療方案的進(jìn)一步探索,，相信能為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)更優(yōu)的生存獲益。 
（照片已獲專家知情同意） 主任醫(yī)師,，博士研究生導(dǎo)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 結(jié)直腸科 副主任 學(xué)術(shù)兼職： 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副秘書(shū)長(zhǎng) 常務(wù)理事亞洲臨床腫瘤學(xué)聯(lián)盟（FACO）副秘書(shū)長(zhǎng) 2015-2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）學(xué)術(shù)委員會(huì)委員 廣東省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專委會(huì)主任委員 2019年第三屆“國(guó)之名醫(yī).優(yōu)秀風(fēng)范”獲得者 CSCO結(jié)直腸癌專委會(huì)副主任委員,、秘書(shū)長(zhǎng) CSCO結(jié)直腸癌指南專家組秘書(shū)、執(zhí)筆人 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸外科醫(yī)師分會(huì)常務(wù)委員 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專業(yè)委員會(huì)委員 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專委會(huì)肝轉(zhuǎn)移分會(huì)副主任委員 歐洲腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)員
[1]Xu R,Wang W,Zhu B,et al.Disease characteristics and treatment patterns of Chinese patients with metastatic colorectal cancer:a retrospective study using medical records from China.BMC Cancer.2020 Feb 18;20(1):131.[2]中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2023）[J/OL].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué):1-33[2023-02-16].[3]《中國(guó)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移MDT臨床實(shí)踐共識(shí)》.[4]《CSCO結(jié)直腸癌診療指南（2023）》.[5]Li J,et al.Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer:The FRESCO Randomized Clinical Trial.JAMA.2018;319(24):2486-2496.[6]Qin S,Xu RH,Shen L,et al.Subgroup Analysis by Liver Metastasis in the FRESCO Trial Comparing Fruquintinib versus Placebo Plus Best Supportive Care in Chinese Patients with Metastatic Colorectal Cancer.Onco Targets Ther.2021 Aug 11;14:4439-4450.[7]Shota F,Hiroki H,Naoki T,et al.Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric(GC)or colorectal cancer(CRC):An open-label,dose-finding,and dose-expansion phase 1b trial(REGONIVO,EPOC1603)[R].ASCO 2019,abstract 2522.[8]Fukuoka S,Hara H,Takahashi N,et al.Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer:An Open-Label,Dose-Escalation,and Dose-Expansion Phase Ib Trial(REGONIVO,EPOC1603).J Clin Oncol.2020.38(18):2053-2061.[9]Ye Guo,Weijie Zhang,Jieer Ying,et al.Phase 1b/2 trial of fruquintinib plus sintilimab in treating advanced solid tumours:the dose-escalation and metastatic colorectal cancer cohort in the dose-expansion phases,European Journal of Cancer,https:///10.1016/j.ejca.2022.12.004.
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