《十億美元分子》是一本描述生物制藥公司福泰制藥（Vertex）創(chuàng)業(yè)初期科學(xué)研究和商業(yè)融資故事的傳記讀物,。十余個(gè)躍躍欲試的科學(xué)家,，拿到了1000萬(wàn)美元風(fēng)投資金成立公司，但每周要燒掉近10萬(wàn)美元,。盡管創(chuàng)業(yè)期間挫折不斷,，福泰還是在1991年成功上市，打造出多個(gè)年銷售額超過(guò)10億美元的分子,。

近期,，百濟(jì)神州公布2023年度第一季度營(yíng)收業(yè)績(jī)，總收入4.478億美元,，產(chǎn)品收入4.103億美元,，同比增長(zhǎng)57%。其中,，澤布替尼全球銷售額和美國(guó)銷售額雙雙翻倍,，分別為2.114億美元和1.388億美元。按此趨勢(shì)推算,，特別是一線CLL和/或SLL的適應(yīng)癥在歐盟,、英國(guó)、美國(guó),、澳大利亞和中國(guó)等多個(gè)國(guó)家獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn),，澤布替尼在2023年度有望成為首個(gè)國(guó)內(nèi)本土研發(fā)、全球認(rèn)可（歐美上市）的十億美元新分子創(chuàng)新藥,，成為中國(guó)創(chuàng)新藥的新里程碑,。

談起國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥，似乎是卷字當(dāng)頭,，賽道卷,、靶點(diǎn)卷、分子卷,、專利卷…….好像沒(méi)有不能卷的,。BTK賽道，國(guó)內(nèi)也有30余家產(chǎn)品處于上市,、臨床研究或申報(bào)臨床階段,，為什么澤布替尼卻能夠成為十億美元分子？

Fast vs Best：速度與質(zhì)量的較量

天下武功,，唯快不破,。時(shí)至今日，似乎速度夠快仍是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥勝利的不二法寶,。然而,，在“快”的同時(shí)，如何保障產(chǎn)品的質(zhì)量,，每一家給出的答案卻各不相同,。

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，一款優(yōu)秀的產(chǎn)品總是“有心為之”,，即便是寄希望于偶然發(fā)現(xiàn)也要有基本的“框架“來(lái)限定篩選范圍,，而不應(yīng)該僅僅是為了達(dá)到突破專利的目的。在立項(xiàng)之初,，便確定產(chǎn)品的最終模樣,，是百濟(jì)神州給出的答案。

首先,，伊布替尼具備的多激酶抑制活性被認(rèn)為是其卓越臨床療效的原因,。當(dāng)然，這也曾是多靶點(diǎn)藥物的理論基礎(chǔ),。但是,，對(duì)于BTK而言，是否當(dāng)真如此就要看各家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究水平,。百濟(jì)神州通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn),，發(fā)現(xiàn)藥物療效取決于抑制BTK，而與其它靶點(diǎn)沒(méi)有關(guān)系,。同時(shí),，伊布替尼已經(jīng)開(kāi)始表現(xiàn)出血、皮疹和腹瀉等不良事件,，而靶向野生型EGFR會(huì)引起皮膚毒性和胃腸道不良反應(yīng),、抑制TEC激酶會(huì)干擾血小板聚集可能導(dǎo)致觀察到的出血事件。

其次，伊布替尼首過(guò)代謝效應(yīng)明顯,，34%-73%的伊布替尼在胃腸道被吸收后,，只有11%-25% 到達(dá)體循環(huán)。在健康受試者禁食條件下的絕對(duì)生物利用度僅2.9%（90% CI：2.1,，3.9）[1],，且受試者間變異性高。

因此,，百濟(jì)神州高級(jí)副總裁,、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來(lái)博士就曾在接受采訪時(shí)指出：伊布替尼對(duì)靶點(diǎn)的抑制并不完全，存在很多問(wèn)題,，也就有了很大的優(yōu)化空間,。選擇性與吸收性便是兩個(gè)可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)化，提高產(chǎn)品質(zhì)量的策略,。選擇性越高,，潛在副作用就越小,；吸收性越好,，達(dá)到同樣靶點(diǎn)抑制率所需的劑量就越低，能進(jìn)一步減少毒性,，從而增大治療窗口,。

不難看出，澤布替尼在立項(xiàng)之初就決定了在選擇性和吸收（生物利用度）上要優(yōu)于伊布替尼,。戰(zhàn)略確定之后,，在戰(zhàn)術(shù)上的快也就有“據(jù)”可循。百濟(jì)神州在BTK項(xiàng)目開(kāi)展分子設(shè)計(jì)時(shí)[2],，充分利用分子內(nèi)氫鍵模擬嘧啶酮環(huán)設(shè)計(jì)了系列1（Series I）骨架,，這類分子不僅在結(jié)合模式上與伊布替尼具有一致性，還在鉸鏈殘基Met477處形成了一個(gè)額外的氫鍵,，增強(qiáng)結(jié)合力,。事實(shí)證明，這類分子確實(shí)對(duì)BTK表現(xiàn)了高活性,。不過(guò),，通過(guò)環(huán)合方法形成的新系列 （Series II），在具有BTK高抑制活性的同時(shí),，還能夠有助于實(shí)現(xiàn)對(duì)其他激酶的選擇性,，成為百濟(jì)神州重要的探索方向。

然而,，實(shí)際操作中卻面臨著諸多挑戰(zhàn),，分子選擇性不夠,、PK特征較差、靶標(biāo)占據(jù)不足……,，甚至化合物的合成也面臨挑戰(zhàn),。百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、化學(xué)研究負(fù)責(zé)人王志偉博士就曾提及：“有一次做完試驗(yàn)后,，一位同事發(fā)現(xiàn)一種化合物非常不穩(wěn)定,，很難分離，大家花了很長(zhǎng)時(shí)間解決問(wèn)題,；即便一個(gè)雙鍵還是不穩(wěn)定，大家又把這個(gè)雙鍵還原,，產(chǎn)物才單一了,。”似乎,，這里描述的就是3a骨架向3b轉(zhuǎn)化的故事,，而背后是要解決候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 問(wèn)題。

從王志偉博士的描述中我們似乎可以想象,，百濟(jì)神州BTK項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在3b分子的合成中度過(guò)了一段艱難的時(shí)刻,。然而，在Fast Follow模式下的創(chuàng)新藥研發(fā),，一切以“快”為法則,，有多少企業(yè)能夠容忍在化合物的合成上耗費(fèi)太多時(shí)間、有多少人愿意直面挑戰(zhàn)不斷嘗試,？在Fast Follow模式下的創(chuàng)新藥研發(fā),，我們的研發(fā)不斷前移，都已經(jīng)等不起“對(duì)標(biāo)藥物”的臨床結(jié)果,，甚至連“對(duì)標(biāo)藥物”的真實(shí)模樣（分子結(jié)構(gòu)）都不甚了解便開(kāi)啟追逐,。如果一味求快，當(dāng)我們面對(duì)一個(gè)分子的ADMET特性自己都不甚滿意時(shí),，依舊決定要推向臨床,，那結(jié)果也就不言而諭。

妙手造丹青,，精雕始成玉,。盡管可以基于候選藥物的特性，針對(duì)性地開(kāi)展臨床設(shè)計(jì)和干預(yù),，甚至通過(guò)挖掘新適應(yīng)癥實(shí)現(xiàn)“化腐朽為神奇”,，但終究不如一款經(jīng)過(guò)精雕細(xì)琢、耐心打磨的分子在臨床中走得更順,。

Dream and Data：創(chuàng)新與價(jià)值的考驗(yàn)

創(chuàng)新藥的歷史不是靠故事去演繹,，而是用數(shù)據(jù)來(lái)創(chuàng)造。

臨床研究的目的也是為了證明候選藥物的成藥性和臨床優(yōu)勢(shì)。在一定程度上,，臨床研究也可以理解為一場(chǎng)針對(duì)候選藥物開(kāi)展的“證真辨?zhèn)巍钡尿?yàn)證過(guò)程,。候選藥物的立項(xiàng)決策和藥物設(shè)計(jì)理念是否真正契合臨床需求、科學(xué)假設(shè)是否合理都需要數(shù)據(jù)來(lái)證明,。因此,，在保障受試者安全和符合倫理要求的前提下，無(wú)論成敗都應(yīng)快速推進(jìn),，即便失敗還能及時(shí)止損,，并非毫無(wú)裨益。

2014年,，澤布替尼在澳大利亞啟動(dòng)首個(gè)人體臨床試驗(yàn),，而這項(xiàng)決策就是為了一個(gè)字：“快”！一年之后,，2015年的美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì),，就迎來(lái)了澤布替尼的首個(gè)“高光時(shí)刻”。澤布替尼的臨床數(shù)據(jù)證明了它的耐受性和臨床潛力,，在循環(huán)或淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞中完全而持久的BTK抑制效果令其產(chǎn)生了極佳的響應(yīng)率,。

這是澤布替尼首次全球亮相，也標(biāo)志著百濟(jì)神州BTK抑制劑正式進(jìn)入了世界舞臺(tái),。此時(shí)的澤布替尼正如剛剛問(wèn)世的“倚天屠龍”,，靶點(diǎn)百分之百的抑制潛質(zhì)令其“號(hào)令天下”（臨床研究）自然從容了許多，也讓百濟(jì)神州有了一個(gè)沖擊best-in-class(最佳同類藥)的機(jī)會(huì),。

毋庸置疑,，每一位醫(yī)藥人都?jí)粝胫约旱漠a(chǎn)品就是Me-Better/Best-in-class，但需要用臨床數(shù)據(jù)來(lái)證明,。正如汪來(lái)博士曾經(jīng)描述過(guò)的那樣：“本來(lái)你不做'頭對(duì)頭’,，還可以忽悠別人說(shuō)我可能跟它療效差不多，或許比它好,。但要是'頭對(duì)頭’輸了,，那就是一敗涂地?！?/p>

可是,，如果連一戰(zhàn)的勇氣都沒(méi)有，還有什么資格稱Me-Better/Best-in-class,？頭對(duì)頭試驗(yàn)的主要挑戰(zhàn)在于成本和難度,，僅購(gòu)買伊布替尼對(duì)照藥就讓百濟(jì)神州支付了超過(guò)1億美元，更不用說(shuō)在全球開(kāi)展多中心臨床研究的其他費(fèi)用,，這也在一定程度上解釋了百濟(jì)神州研發(fā)費(fèi)用高居不下的原因,。同時(shí),，相對(duì)于僅在國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床研究，甚至以附條件批準(zhǔn)為目的的腫瘤單臂臨床研究而言,，全球多中心的臨床研究難度更不能同日而語(yǔ),。

盡管如此，百濟(jì)神州仍然啟動(dòng)了分別針對(duì)WM（華氏巨球蛋白血癥）和復(fù)發(fā)/難治型CLL（慢性淋巴細(xì)胞白血病）/SLL（小淋巴細(xì)胞淋巴瘤）等疾病領(lǐng)域中澤布替尼與伊布替尼的頭對(duì)頭Ⅲ期臨床研究,。特別是隨著ALPINE研究的最終分析結(jié)果的正式公布,，澤布替尼相較于伊布替尼達(dá)到了PFS的優(yōu)效性（HR 0.65，95% CI 0.49~0.86,，P=0.002）,，24個(gè)月的PFS率為78.4%（vs. 伊布替尼65.9%）。安全性方面,，澤布替尼組患者任意級(jí)別的房顫,、房撲發(fā)生率以及導(dǎo)致的治療中斷或死亡率都要低于伊布替尼，ALPINE研究652例患者中6例因心臟事件死亡,，全部集中在伊布替尼治療組[3]。

結(jié)語(yǔ)

可以說(shuō),，澤布替尼用頭對(duì)頭的Ⅲ期臨床研究證明了Best-in-class實(shí)力,。當(dāng)然，并不是所有的藥物都必須通過(guò)頭對(duì)頭的臨床研究來(lái)證明價(jià)值,，畢竟臨床中還有太多的疾病本身就缺少有效的治療手段,。

但是，從澤布替尼的開(kāi)發(fā)和商業(yè)發(fā)展路徑我們不難看到,，在當(dāng)前的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)模式,、競(jìng)爭(zhēng)趨勢(shì)和醫(yī)保政策環(huán)境下，一味求快并不是創(chuàng)新藥的致勝王道,。即便求“快”,，也要有戰(zhàn)略性的選擇和“快”與“精”的合理協(xié)調(diào)。Fast Follow模式下創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā),，差異化潛質(zhì)不是只有首發(fā)適應(yīng)癥的不同,。而EQRx的例子也在說(shuō)明低價(jià)并不能保證出海的成功，創(chuàng)新藥沒(méi)有了創(chuàng)新價(jià)值就只能陷于低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)中,，最終受影響的還是行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展與患者利益,。