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幾年前，匹茲堡大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究所主任蒂姆·格林納米爾（Tim Greenamyre）博士開始注意到自己身體中出現(xiàn)了一些令人擔(dān)憂的癥狀——他聞不到任何氣味,，并伴有便秘狀況,；此外，他開始在睡夢(mèng)中大喊大叫并踢腿,，走路時(shí)左臂無法擺動(dòng),。蒂姆同時(shí)也是一位神經(jīng)科學(xué)家和內(nèi)科醫(yī)生，這些癥狀對(duì)他來說并不陌生——難道自己患上了帕金森病（PD）,？ 2021年7月,，蒂姆求助于一位神經(jīng)病學(xué)同事，以確認(rèn)這一疑慮?，F(xiàn)實(shí)很無情——他確實(shí)患上了帕金森病,。
在過去的30余年，他一直致力于研究治療,、乃至治愈帕金森病（PD）的方法,。在他漫長而碩果累累的職業(yè)生涯中，這位67歲的老人不僅贏得了他的患者和臨床同事的尊敬,，而且還開發(fā)了一個(gè)廣泛使用的PD動(dòng)物模型,，并且對(duì)于確定PD的環(huán)境誘因做出了關(guān)鍵貢獻(xiàn)。然而,，這項(xiàng)研究工作使他接觸到了能夠在嚙齒動(dòng)物中誘發(fā)PD的化學(xué)物質(zhì),，這很可能是導(dǎo)致他自身患病的一個(gè)因素。
對(duì)此,，蒂姆無奈地說：“這非常諷刺,。”在不熟悉的人看來,，他幾乎沒有顯示出任何疾病的跡象,。就目前看來，蒂姆表示藥物治療有一定的幫助,。更為諷刺的是,，在專攻PD的研究人員認(rèn)為該領(lǐng)域充滿新希望之際，蒂姆卻被診斷為PD。不過,，研究人員認(rèn)為他們可能終于能夠找到減緩或阻斷這種僅次于阿爾茨海默病的第二大常見神經(jīng)退行性疾病的方法,。在美國，大約有100萬人受到PD的困擾,，每年新增近9萬個(gè)PD病例,。在全球范圍內(nèi)，有超過850萬人患有PD,，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示它是世界上增長最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,。PD典型癥狀由英國外科醫(yī)生詹姆斯·帕金森于1817年首次進(jìn)行描述記錄，故而被命名為“帕金森病”,。PD是因腦黑質(zhì)中產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的細(xì)胞退化造成的,，由于黑質(zhì)是一個(gè)參與運(yùn)動(dòng)控制的中腦區(qū)域，其病變會(huì)導(dǎo)致各種運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀,，包括最常見的震顫,、肌肉僵硬，以及平衡和協(xié)調(diào)方面的問題,。隨著疾病的發(fā)展,，人們可能會(huì)出現(xiàn)說話和自主運(yùn)動(dòng)方面的障礙。之后,，許多人會(huì)患上癡呆癥,。PD本身并不致命，但其并發(fā)癥——特別是由于吞咽困難而導(dǎo)致的吸入性肺炎,，往往會(huì)造成死亡,。多巴胺通常以左旋多巴（L-Dopa）和卡比多巴的口服藥物組合形式給藥，自20世紀(jì)70年代在美國被獲批以來,，它一直是治療PD的一線療法,。基于多巴胺的藥物可以改善PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀,，但隨著時(shí)間的推移,，它的藥效開始迅速消失，而且有時(shí)會(huì)出現(xiàn)難以忍受的副作用,，包括運(yùn)動(dòng)障礙——即不自主,、抽搐性運(yùn)動(dòng)。從多巴胺藥物問世至今,，五十年來科學(xué)家們?nèi)晕茨苷业揭环N能夠阻止疾病進(jìn)展而不僅僅是針對(duì)其癥狀的療法,，這讓患者和他們的家人感到痛苦和沮喪。“現(xiàn)在是被診斷為帕金森病的最好時(shí)機(jī)”現(xiàn)在,，科學(xué)家們認(rèn)為“我們正處于一個(gè)拐點(diǎn)”,，這種樂觀態(tài)度源于幾十年來的研究積累,。從1997年開始,，與PD有關(guān)的基因突變被逐一發(fā)現(xiàn),，為科學(xué)家們打開了探索PD分子機(jī)制的大門，并為醫(yī)藥公司能夠開發(fā)PD藥物和其他實(shí)驗(yàn)性療法提供了理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)在,，這些療法正以驚人的速度進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。研究人員表示：“PD領(lǐng)域已經(jīng)有了轉(zhuǎn)變,，因?yàn)槲覀兏玫亓私饬诉@種疾病和靶點(diǎn),。”目前有50多項(xiàng)針對(duì)PD根源的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中,，而15年前,，該領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)寥寥無幾，這是一個(gè)非凡的進(jìn)步,。盡管有了這些充滿希望的跡象,，但預(yù)期的突破對(duì)于像蒂姆這樣的PD患者來說可能來得太晚了。當(dāng)人們察覺到雙手顫抖或是行動(dòng)不便時(shí),，PD可能已經(jīng)在數(shù)十年間悄然進(jìn)展,，從而導(dǎo)致諸如便秘和嗅覺喪失等較輕微的癥狀，并在腦黑質(zhì)中摧毀了大量產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元,。雖然PD的魔爪已經(jīng)伸向了自己,，但蒂姆仍決心戰(zhàn)勝它。他在去年秋天獲得?？怂够饡?huì)頒發(fā)的研究領(lǐng)導(dǎo)獎(jiǎng)時(shí)說道：“被確診患有帕金森病從來不是好消息,，但如果非要選一個(gè)時(shí)代，現(xiàn)在恰好是確診帕金森病的歷史最佳時(shí)機(jī),。”常用農(nóng)藥竟是非遺傳性帕金森病背后的“元兇”蒂姆早年在密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)院求學(xué)時(shí),，首次接觸了PD研究。彼時(shí),，一位年輕的助理教授講述了自己博士期間的工作——闡明了番木鱉堿（strychnine）是如何在脊髓中的神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸受體上發(fā)揮其作用,，這項(xiàng)工作讓蒂姆開始著迷于神經(jīng)領(lǐng)域的研究。他回憶說：“我覺得這太酷了,，可以探索具有臨床意義的基礎(chǔ)藥理學(xué)和生理學(xué)機(jī)制,。”為此,，蒂姆加入了這位教授的實(shí)驗(yàn)室,，并開發(fā)了一種將大腦中神經(jīng)遞質(zhì)受體可視化的技術(shù)，用于研究阿爾茨海默病和亨廷頓病的機(jī)制,。以此為起點(diǎn),，蒂姆獲得了博士學(xué)位、成立了自己的實(shí)驗(yàn)室、并入職羅切斯特大學(xué)的一個(gè)頂級(jí)運(yùn)動(dòng)障礙診所開始救治患者,，開啟了自己和帕金森病斗爭(zhēng)的職業(yè)生涯,。和踏入PD研究領(lǐng)域的許多學(xué)者一樣，蒂姆受到了1983年一篇《科學(xué)》論文的啟發(fā),，該論文描述了在北加利福尼亞州醫(yī)院出現(xiàn)的一群突發(fā)PD的年輕患者,，他們都服用了一種名為MPTP的藥物，它的毒性代謝物MPP+破壞了黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元,。循著這條線索,，科學(xué)家們很快發(fā)現(xiàn)MPP+會(huì)抑制復(fù)合物I（complex I）——這是代謝過程中的一種關(guān)鍵酶，參與了線粒體的能量轉(zhuǎn)化,。這一發(fā)現(xiàn)表明線粒體損傷可能在PD病理過程中起作用,。MPP+并不是復(fù)合物I的唯一抑制劑，還有很多化學(xué)物質(zhì)可能有此功效,。但引起科學(xué)家們注意的是,，這種重要的線粒體酶的經(jīng)典抑制劑是人們?cè)诨▓@或蔬菜種植中常用的一種名為魚藤酮的殺蟲劑。魚藤酮被認(rèn)為是一種“綠色有機(jī)”殺蟲劑,，因?yàn)樗菑哪承┲参锏母刻崛〉奶烊粴⑾x劑,。人們還會(huì)用它來殺死寵物身上的跳蚤和蜱蟲，野生動(dòng)物局則用它來控制入侵魚類的數(shù)量,。對(duì)于蒂姆來說,，它是探究PD之謎的法門。到1990年,，他使用帶有放射性標(biāo)記的魚藤酮來確定大腦中復(fù)合物I的定位,，由于其嗜脂性，這種分子很容易穿過生物膜（包括血腦屏障）,。大約在同一時(shí)間,，一些實(shí)驗(yàn)室在大腦尸檢樣本以及PD患者的血小板中發(fā)現(xiàn)了證據(jù)，表明PD患者的線粒體中的復(fù)合體I活性有缺陷,。這讓蒂姆意識(shí)到,，他可以通過讓大鼠接觸魚藤酮來模擬PD。他預(yù)計(jì)魚藤酮會(huì)使每個(gè)器官的線粒體增加——事實(shí)的確如此,，但它只對(duì)一種細(xì)胞類型產(chǎn)生了巨大的毒性作用,，那便是腦黑質(zhì)中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。2000年,，蒂姆和他的團(tuán)隊(duì)在《自然-神經(jīng)科學(xué)》上發(fā)表了一篇開創(chuàng)性的論文,。他們報(bào)告說，給大鼠長期靜脈注射魚藤酮可以選擇性地破壞黑質(zhì)中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元,，這些神經(jīng)元在PD患者中也會(huì)退化,。此外,，幸存的神經(jīng)元中含有纖維，或由α突觸核蛋白聚集而成的團(tuán)塊,。這些聚集物與路易小體的結(jié)構(gòu)非常相似,，而路易小體正是人類大腦中PD的標(biāo)志之一。更重要的是,，這些大鼠在注射魚藤酮后出現(xiàn)了PD癥狀,，如動(dòng)作不穩(wěn)和駝背,、爪子抖動(dòng)和嚴(yán)重強(qiáng)直,。這項(xiàng)工作為研究人員提供了第一個(gè)既能模擬PD的經(jīng)典運(yùn)動(dòng)癥狀又能表現(xiàn)出標(biāo)志性病理特征的動(dòng)物模型。這也加重了人們對(duì)魚藤酮和其他殺蟲劑可能引發(fā)PD的懷疑,。現(xiàn)在,，蒂姆想知道他幾十年來對(duì)魚藤酮和類似化合物的研究是否導(dǎo)致了他如今罹患PD的狀況。他解釋說,，魚藤酮必須溶解在二甲基亞砜（DMSO）這樣的溶劑中,，才能制成可輸注的溶液。這種溶液會(huì)不時(shí)地灑在他的手套上,，而DMSO使得它可以直接穿過手套進(jìn)入皮膚,。當(dāng)時(shí)蒂姆和他的同事們并不覺得這有什么危險(xiǎn)，而2011年發(fā)表的一項(xiàng)高質(zhì)量的流行病學(xué)研究表明,，魚藤酮會(huì)使農(nóng)民及其配偶患上PD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍,。紅頭發(fā)有錯(cuò)？探尋帕金森病的遺傳基礎(chǔ)如果魚藤酮的確在導(dǎo)致蒂姆患病方面起了作用,，那么它很可能增加了潛在的遺傳易感性,。蒂姆是90%的“特發(fā)性PD”患者中的一員——雖然這類患者沒有明確的遺傳原因，但可以肯定的是他們的疾病是由一些不明確的遺傳易感性和環(huán)境誘因共同造成的,。例如,，蒂姆曾經(jīng)有一頭紅發(fā)，流行病學(xué)研究將其與PD的風(fēng)險(xiǎn)升高聯(lián)系起來,，不過這一關(guān)聯(lián)背后的原因還不清楚,。年輕時(shí)的蒂姆有一頭紅發(fā)（圖片來源：參考資料[1]）大約10%的PD病例是由于特定基因的突變?cè)斐傻摹Ｔ?997年,，《科學(xué)》雜志發(fā)表的一篇文章確定了PD的第一個(gè)致病基因——即編碼突觸核蛋白的基因,。此后，許多科學(xué)家將注意力集中在PD的基因研究,。很快,，他們發(fā)現(xiàn)了更多的PD相關(guān)基因突變，包括Parkin蛋白的編碼基因,、LRRK2酶的編碼基因,、以及葡萄糖腦苷脂酶的編碼基因,。科學(xué)家們開始深入研究這些基因突變?nèi)绾卧斐缮窠?jīng)損傷,。當(dāng)類似的遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)大量涌現(xiàn)時(shí),，蒂姆正面臨著家庭生活變動(dòng)和實(shí)驗(yàn)室資金不足的雙重困難。盡管處境艱難,，蒂姆一直在努力尋找PD發(fā)病過程中破壞神經(jīng)元的關(guān)鍵機(jī)制,，而不是跟風(fēng)去追逐新的致病基因。他一直專注于基因和環(huán)境之間的相互作用上,，特別是那些與PD相關(guān)基因相互作用的殺蟲劑和溶劑,。近年來，蒂姆重點(diǎn)關(guān)注LRRK2基因,，它所編碼的酶是一個(gè)主要的“運(yùn)輸控制器”,，調(diào)節(jié)了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和囊泡的運(yùn)動(dòng)。該基因的突變使得這種酶的活性異常升高,，最終損害了溶酶體的功能——溶酶體是細(xì)胞用于降解不需要蛋白質(zhì)的“垃圾站”,，溶酶體受損被認(rèn)為是PD的病因之一。LRRK2突變約占所有PD病例的3%至4%,。在2021年,，蒂姆的課題組發(fā)現(xiàn)毒素可以模擬LRRK2突變的不良效應(yīng)。他們證明溶劑三氯乙烯（一種用于干洗和金屬去油的線粒體毒素）提高了LRRK2酶的活性,，并在老年大鼠的大腦中誘發(fā)了類似PD的病理學(xué)變化,。這項(xiàng)工作為那些數(shù)十年前在北卡羅來納州Lejeune營的海軍陸戰(zhàn)隊(duì)基地飲用過污染水源的團(tuán)體提供了初步集體訴訟的素材。他們聲稱,，水中的三氯乙烯導(dǎo)致他們患上了PD,。帕金森病領(lǐng)域的代表性研究進(jìn)展在美國環(huán)境保護(hù)署（EPA）于2021年重新批準(zhǔn)廣泛使用百草枯后，?？怂够饡?huì)和其他機(jī)構(gòu)對(duì)EPA提起了訴訟,，蒂姆幾十年來在環(huán)境毒素方面的工作也為其提供了依據(jù)。與魚藤酮一樣,，百草枯會(huì)使嚙齒動(dòng)物出現(xiàn)PD癥狀和病理變化,，其他研究人員也用它來制作PD動(dòng)物模型。EPA認(rèn)為,，在安全措施到位的情況下,，百草枯在農(nóng)業(yè)方面的好處超過了它對(duì)人類健康的風(fēng)險(xiǎn)，并堅(jiān)稱“沒有足夠的流行病學(xué)證據(jù)”表明它與PD有因果聯(lián)系,。蒂姆在此案中提交了一份為非當(dāng)事人意見陳述（amicus brief）,，指責(zé)EPA不考慮流行病學(xué)和動(dòng)物研究結(jié)果，強(qiáng)行推廣百草枯（至少有50個(gè)國家已經(jīng)禁止使用百草枯）,。蒂姆的研究也促使EPA再次審查魚藤酮的安全性,。2007年,，EPA限制魚藤酮用于控制入侵的魚種，同時(shí)制造商自愿從市場(chǎng)上撤回家用型魚藤酮產(chǎn)品,。去年,，EPA對(duì)其在魚類致死中的使用施加了進(jìn)一步的安全限制，并重申由皮膚接觸魚藤酮引起的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)“令人擔(dān)憂”,。但EPA在2022年對(duì)研究文獻(xiàn)進(jìn)行了審查,，并得出結(jié)論：“沒有足夠的證據(jù)”表明魚藤酮和PD之間存在因果關(guān)系。其他科學(xué)家并不認(rèn)同這一結(jié)論,，他們認(rèn)為流行病學(xué)研究結(jié)果和蒂姆等學(xué)者的研究工作足以說明魚藤酮和其他殺蟲劑是特發(fā)性PD的重要觸發(fā)因素,。在實(shí)驗(yàn)室隔壁大樓的一家診所里,，蒂姆穿上了白大褂,，開始了臨床門診工作。和全球近100萬PD患者一樣,，蒂姆的患者都在等待除了多巴胺之外的新療法。正如其中一位患者所說：這仍然是一種沒有治愈之法的疾病,。我每次來看病都會(huì)問,，有沒有接近成功的療法？蒂姆團(tuán)隊(duì)的一篇新論文指出了一種可行的方法,。他們開發(fā)了一種可測(cè)定不同種類腦細(xì)胞中LRRK2酶活性的方法,，并據(jù)此進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該酶在黑質(zhì)中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元中過度活躍，甚至在LRRK2基因沒有突變的患者中也是如此,。此外他們還揭示了最終導(dǎo)致溶酶體功能癱瘓的潛在分子級(jí)聯(lián)信號(hào),。該研究認(rèn)為，這導(dǎo)致了異常的α突觸核蛋白的積累,。業(yè)內(nèi)對(duì)此工作給予高度評(píng)價(jià),，稱贊“這是首個(gè)在患者組織中證明特發(fā)性PD患者確實(shí)存在LRRK2激酶活性上調(diào)的數(shù)據(jù)?！?/span>這篇論文表明,，抑制LRRK2酶活性或許可以治療許多PD患者——不僅僅是那些LRRK2突變的患者。研究人員發(fā)現(xiàn),，在給大鼠注射魚藤酮時(shí),，LRRK2酶抑制劑遏制了魚藤酮引起的所有異常狀況。這一發(fā)現(xiàn)為醫(yī)藥公司在人體內(nèi)測(cè)試LRRK2抑制劑提供了新的動(dòng)力,。其中,，Denali Therapeutics的候選藥物DNL201的進(jìn)展最為迅速。該公司已與渤健（Biogen）合作,，目前正在招募PD患者（不論是否攜帶LRRK2突變）進(jìn)行臨床研究,，以觀察該酶的抑制劑是否會(huì)減緩PD進(jìn)展,。該療法的早期臨床結(jié)果顯示，無論是在單劑或多劑DNL201給藥時(shí),，都觀察到LRRK2激酶的抑制且沒有不良反應(yīng),，用藥后受試者體內(nèi)LRRK2相關(guān)通路受到了影響，該通路下游的溶酶體生物標(biāo)志物被改變,。此外,，該藥物還具有血腦屏障滲透特性。除了Denali公司之外,，多個(gè)研究小組和醫(yī)藥公司也正積極尋求其他PD療法,。有些藥物針對(duì)的是已證實(shí)的PD病因，例如提高葡萄糖腦苷脂酶的活性,。另一些藥物的策略是修復(fù)大腦,，如用于更好地修復(fù)和維護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。但這些嘗試并不盡如人意,，往往伴隨著失敗,。研究人員希望減少PD臨床試驗(yàn)的失敗。鑒于PD的基礎(chǔ)生物學(xué)在不同的患者群體中差異很大,，研究人員正在努力為臨床試驗(yàn)匹配合適的患者,，使得試驗(yàn)?zāi)軌蛟谀切┳钣锌赡軐?duì)療法產(chǎn)生反應(yīng)的患者身上開展。在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就識(shí)別出PD高危人群對(duì)于PD的臨床治療也會(huì)有所幫助,。比如說,，在患者發(fā)生廣泛的神經(jīng)元損失之前及早給予針對(duì)α突觸核蛋白的抗體治療，或許可以阻止病情進(jìn)展,。但這一設(shè)想離不開可靠的生物標(biāo)志物,，為此福克斯基金會(huì)正在進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模的長期研究,，尋找可以幫助在PD的疾病早期階段鑒別出患者的影像學(xué),、生物學(xué)和遺傳學(xué)生物標(biāo)志。這項(xiàng)研究最近取得了里程碑式的成果,，并在《柳葉刀-神經(jīng)病學(xué)》上進(jìn)行了詳細(xì)報(bào)告,。研究者們發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)脊髓液中錯(cuò)誤折疊的α突觸核蛋白進(jìn)行脊髓穿刺測(cè)試,，88%的情況下可以準(zhǔn)確診斷出PD,，甚至在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)之前就鑒別出PD患者。盡管該測(cè)試的侵入性使其無法被常規(guī)使用,，但科學(xué)家們表示它仍是一個(gè)非常有價(jià)值的工具,，可以為臨床試驗(yàn)篩選患者并探究該疾病的生物學(xué)機(jī)制。而且，如果早期結(jié)果積極,，類似的血液檢測(cè)可能會(huì)在治療早期PD的療法成熟之時(shí)也一并問世,。在為自己嗅覺喪失和其他癥狀擔(dān)心了幾個(gè)月之后，蒂姆終于求助于一位值得信賴的同事Edward Burton博士,，他也是一位研究PD的神經(jīng)科學(xué)家,。蒂姆的病癥早在2019年的戈登研究會(huì)議（Gordon Research Conference）就有端倪，彼時(shí)蒂姆擔(dān)任該會(huì)議的主持人,，當(dāng)有人提問時(shí),，Burton博士觀察到蒂姆在將頭轉(zhuǎn)向提問者時(shí)的速度太慢了。蒂姆幾年來一直有睡眠障礙——快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（RBD）,，這不是一個(gè)好兆頭,，RBD是PD的早期癥狀，但它也可能是更為罕見,、進(jìn)展更迅速的神經(jīng)退行性疾病的預(yù)兆,。在仔細(xì)聆聽了蒂姆的癥狀描述后，Burton博士為他做了運(yùn)動(dòng)測(cè)試,。當(dāng)?shù)倌吩噲D快速打開和閉合他的食指和拇指時(shí),，他的左手隱約有些滯后。此外,，他的步態(tài)是不對(duì)稱的——他沒有像擺動(dòng)右臂那樣擺動(dòng)左臂,。根據(jù)癥狀表現(xiàn)和其病情緩慢發(fā)展的特點(diǎn)，Burton博士判斷蒂姆患上了PD,，而不是更嚴(yán)重的疾病。當(dāng)接受多巴胺治療后,，蒂姆的癥狀被迅速改善——這進(jìn)一步確定了診斷結(jié)果,。蒂姆坦言，他對(duì)接下來可能發(fā)生的事情有些擔(dān)心,?！爱?dāng)我有一些奇怪的感覺的時(shí)候——每個(gè)人可能都會(huì)有這些感覺，現(xiàn)在我會(huì)疑心那是否是疾病的一部分……”盡管如此,，他仍然保持樂觀,，就如患者問他是否有更好的療法即將到來時(shí)那樣。談到PD療法的未來前景,，蒂姆表示,，我認(rèn)為我們正在接近問題的核心。但它仍舊需要一些時(shí)間才能投入大規(guī)模應(yīng)用,。希望就在眼前,。https://www./content/article/twist-fate-what-happens-when-top-parkinson-s-researcher-gets-disease
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